欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 ギリアド、JAK1阻害剤のリウマチ試験成功　 抗Nectin-4抗体薬物複合体を承認申請へ　 アバニア、アルツハイマー性激高の治療試験成功　 セルジーン、多発性硬化症用薬を承認申請　 JNJ、ダラザレックスをASCT付随療法に適応拡大申請　 CHMPがベータサラセミアの遺伝子療法の承認などを支持　 メルクセローノの多発性硬化症薬、申請から10年を経て承認　 FDA、初めての非レントゲン性体軸性脊椎関節炎治療薬を承認　 経口テストステロンが承認　 FDA、ノバルティスの二次進行型多発性硬化症用薬を承認　 フォシーガ、日本と前後してEUでも一型糖尿病に承認　 【新薬開発】 ギリアド、JAK1阻害剤のリウマチ試験成功 （2019年3月28日発表） ギリアド・サイエンシズ（Nasdaq：GILD）は、JAK1阻害剤filgotinibの第三相中重度関節リウマチ試験二本が成功したと発表した。100mgまたは200mgを一日一回投与する効果を検討したもので、一本はmethotrexate（MTX）に十分反応しなかった患者に追加投与したところ、ACR20が各69.8％と76.6％となり、偽薬追加群の49.9％を有意に上回った。HAQ-DIやmTSS（構造的損傷の指標）でも有意な差があった。 Humira（adalimumab）群のACR20は70.8％。filgotinibとHumiraの間の統計的検定はACR20ではなく疾患活動性低下（DAS26≦3.2）成功率で行われた様子で、200mg群は非劣性、100mgは非劣性ではなかった。 もう一本の試験は、MTX未経験患者にMTXと100mgまたは200mgを併用または200mgを単剤投与する効果をMTX・偽薬併用群と比較したところ、ACR20が各80.2％、81.0％、78.1％、71.4％となり、併用二群は偽薬併用を有意に上回った。モノセラピーは有意差がなかったが、ACR50など他の指標では有意差が出ているので、他の試験のデータなどと総合的に考える必要がありそうだ。 併用二群はHAQ-DIでも有意差があったが、mTSSはフェール。モノセラピーはHAQ-DIでも有意差がなかったがmTSSでは有意差ありと、こちらの試験のデータはあまり明確ではな...

【ニュース・ヘッドライン】 アミロイド仮説の墓標がまた一つ　 GSK、抗PD-1抗体で腫瘍学に再参入へ　 FDA、ベネトクラクスの多発骨髄腫試験を部分停止　 ノボ、経口GLP-1作用剤を承認申請　 Aimmune、1か月遅れでFDAが承認申請を受理　 LexiconのSGLT阻害剤はFDAに承認されず　 Jazz、眠気治療薬が承認　 FDA、産後鬱治療薬を初めて承認　 テセントリクの小細胞性肺癌適応が承認　 プラルエントの心血管予防効果がEUで承認 【今週の話題】 アミロイド仮説の墓標がまた一つ （2019年3月21日発表） バイオジェンとエーザイは、抗アミロイドベータ抗体BIIB037（aducanumab）の第三相早期アルツハイマー病試験二本を打ち切ると発表した。独立データ監視委員会が中間解析で無益性を認定したため。 アミロイド仮説に基づく抗体やセクレターゼ阻害剤はこれまでに数多くが第三相に進み、軒並み討ち死にした。バイオジェンとエーザイはBACE阻害剤の第三相も実施中で、新たに、アミロイドベータの凝集過程における中間体を標的とする抗体の第三相も開始した。失敗から学ぶことの難しさを示している。 アルツハイマー病の新薬開発は他のメカニズムのものも含めて成功率が低く、効果に関するハードルを引き下げざるを得ない状態にある。FDAはかねてより、偽薬比で統計的に有意な差があれば効果の多寡は問わない方針を示している。過去の試験で効果が小さく有意差が出なかったコンパウンドでも、大規模な検出力の高い試験で再挑戦すれば、上手くいくかもしれないのだ。 現実的にはフェールしたコンパウンドの再試験は被験者組入れが進まない可能性があるので、別のちょっと異なるコンパウンドで挑戦することになる。検出力を高めても成功するとは限らないのでハイリスクだが、成功すればハイリターンなので、投資価値があるかもしれない。問題は第三相試験の資金や支援リソースの負担だ。ビッグファーマの競争力が最大限に生きることになる。 米国の新興バイオ企業は手元キャッシュが1年分しかないことが多く、経営破綻につながりかねないため開発失敗を認めたがらない傾向がある。アルツハイマー病に関しては、バイオジェンやエーザイのような大企業でも、冷静な経営判断のもとに『違う結...

【ニュース・ヘッドライン】 FDAがベンタナSP142アッセイを乳癌のコンパニオン診断薬として承認　 サイラムザ、タルセバ併用一次治療試験が成功　 JNJ、ダラザレックスのRd併用レジメンを承認申請　 Rhoキナーゼ阻害剤の合剤が承認　 ヘムライブラ、EUでも無インヒビターに承認　 リツキサンによるPV治療がEUで承認　 【今週の話題】 FDAがベンタナSP142アッセイを乳癌のコンパニオン診断薬として承認 （2019年3月11日発表） 先週号で書いたように、FDAはTecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）をPD-L1陽性トリプル・ネガティブ乳癌の一次治療に用いる適応拡大を承認したが、ロシュの週明けのプレスリリースによると、コンパニオン診断薬としてロシュ・グループのVENTANA社のPD-L1アッセイ（SP142）も承認した。 SP142はTecentriqの他の適応でも承認されているが、注目されるのは、nab-paclitaxelとTecentriqの併用療法によって便益を受ける患者を特定する上で、腫瘍に浸潤している免疫細胞のPD-L1発現状況を評価することは不可欠というプレスリリースの記述だ。Tecentriqは類薬の中で初めて乳癌に対する便益を立証したが、これが成功の秘訣かもしれない。 抗PD-1/PD-L1抗体の数多くの適応のうち一部はPD-L1陽性/強陽性に限定される。検査アッセイは複数あり、製品によって判定結果が異なる場合もある。評価対象も、BMS/小野薬品のOpdivoのように腫瘍細胞だけを検査する場合と、TecentriqやアストラゼネカのImfinziのように腫瘍浸潤免疫細胞も検査する場合、そして、MSDのKeytrudaのように適応によって異なる場合があり、複雑だ。 尤も、どのアッセイで何を検査するかは医学上の問題ではなく企業の嗜好や戦略の問題なのではないかと私は想像している。非小細胞性肺癌を除いて、一つの抗PD-1/PD-L1抗体が効果を示せば、他の製品も、PD-L1検査アッセイを問わず、治験が成功することが多いからだ。 例外がTecentriqのトリプル・ネガティブ乳癌で、本当は他の製品も効くのか、それとも通常のpaclitaxelではなく免疫抑制が小さいアルブミ...

【ニュース・ヘッドライン】 AMAG、早産予防薬の市販後薬効確認試験がフェール　 Alnylam社、急性肝ポルフィリン症の第三相試験成功　 バーテックス、膿胞性線維症のトリプルセラピー試験が成功　 アラガン、会社期待の新薬の第三相がフェール　 デュピクセントを慢性副鼻腔炎に適応拡大申請　 ロシュ、bcl-2阻害剤と抗CD20抗体の併用を適応拡大申請　 ロシュ、ゾフルーザを高リスク患者に適応拡大申請　 FDA諮問委員会、9-16歳限定でサノフィのデング熱ワクチンを支持　 テセントリクが欧米で適応拡大　 ケタミン系の抗鬱剤が承認　 【今週の話題】 AMAG、早産予防薬の市販後薬効確認試験がフェール （2019年3月8日発表） AMAGファーマシューティカルズ（Nasdaq：AMAG)は、早産予防薬Makena（hydroxyprogesterone caproate）の市販後薬効確認試験がフェールしたと発表した。加速承認時のフェーズIVコミットメントとして行われた試験なので、最悪、承認取消のリスクがある。 この活性成分は早産予防薬として半世紀以上の使用歴があるが、流産や死産の懸念が浮上したことからFDAが改めて承認申請するよう要請、2011年にKVファーマシューティカルズが加速承認を取得した。調剤薬局調合品（一回分10～20ドル）の販売は禁止される見込みだったが、KVが一回分1500ドルで発売したため政治問題化。690ドルに値下げしたものの医師がそっぽを向き、結局、KVは破産法の適用を申請する結末になり、後にAMAGに買収された。その後は徐々に浸透、米国の普及率は5割程度に上昇した模様だ。 今回の試験は、早産歴を持つ1710人の妊婦を組入れて予防効果を偽薬と比較したが、35週未満の早産率は約11％、新生児死亡・有病率は約5％で偽薬と大差なかった。承認前の試験では35週未満早産率は20％で偽薬群の30％より少なかった。 なぜ異なる結果が出たのか？今回の試験は被験者の3/4以上が米国外の施設で、米国だけだった前回と異なるので、標準療法や医療風土の違いが影響したのかもしれない。また、FDAが加速承認に留めたことを考えれば、承認前試験のデザインや執行が不適切でノイズを拾ってしまったのかもしれない。 リンク： AM...

【ニュース・ヘッドライン】 甲状腺眼症用薬の第三相が成功　 リムパーザの第三相膵癌試験成功　 ブリリンタの二型糖尿病冠動脈疾患試験が成功　 アステラス、ゾスパタを欧州でも承認申請　 バイエル、前立腺癌用薬を承認申請　 selinexorの承認は第三相の結果が出てからか　 CHMPが高カイロミクロン血症治療薬などの承認を支持　 皮注用ハーセプチンが米国でも承認　 ロンサーフ、米国でも胃癌に適応拡大　 AACR：心臓疾患を持つ患者にザイティガを使うリスク　 【新薬開発】 甲状腺眼症用薬の第三相が成功 （2019年2月28日発表） 希少疾患用薬と抗リウマチ薬に特化した新興医薬品開発企業のHorizon Pharma（Nasdaq：HZNP)は、HZN-001（teprotumumab）の第三相甲状腺眼症（TED)試験が成功したと発表した。本年央に米国で承認申請する考え。 TEDは甲状腺に関係する抗体が目の周辺の脂肪や目を動かす筋肉で炎症を起こす自己免疫疾患で、斜視や複視、眼球突出などを合併する。米国の推定患者数は年15000～20000人の希少疾患だ。teprotumumabは、TEDの活動期に軌道線維芽細胞で過剰発現するIGF-1R（インスリン様成長因子I受容体）を標的とする完全ヒト化抗体で、元々はロシュがジェンマブと共同創製したもの。 第三相では、中重度活動期TED83人を20mg/kg（初回は10mg/kg）を3週毎に点滴静注する群と偽薬群に無作為化割付して21週間治療し、眼球突出が2mm以上減少し、且つ、もう片方の目が悪化しなかった患者の比率を比較したところ、各82.9％と9.5％となり、有意な差があった（p＜0.001）。ドロップアウト率は5％未満で群間の偏りはなかった由。主評価項目が若干異なるものの、全体的に後期第二相試験と同じような結果になっている。 抗IGF-1R抗体と言えば、ファイザーを中心に多くのビッグファーマが抗癌剤としてPOC試験や第三相試験を行ったが、上手くいかなかった。ロシュもR1507という開発コードでユーイング肉腫のPOC試験を行ったが09年に開発中止。アウトライセンス先をHorizonが買収したという経緯。十年を経て、思わぬ適応で蘇ったことになる。 リンク： Horizon...