欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 AACR：オプジーボ、併用で効果も副作用も増強 AACR：Keytrudaのデータも続々と発表 MSD、Keytrudaを非小細胞性肺癌に適応拡大申請 アッヴィ、4型C型肝炎治療薬を米国で承認申請 CHMP、オプジーボなどの承認を支持 サイラムザが結腸直腸癌に適応拡大 CHMPもsofosbuvirとamiodaroneの相互作用を警告 【新薬開発】 AACR：オプジーボ、併用で効果も副作用も増強 （2015年4月20日発表） BMSの末期黒色腫用薬、Opdivo（nivolumab、和名オプジーボ）のYervoy（ipilimumab）併用一次治療第二相試験の結果がAACR（米国癌研究学会）とNew England Journal of Medicine誌で発表された。標準療法であるYervoyに追加すると反応率やPFS（無進行生存期間）が有意に向上するという大変良い内容だが、過去の併用試験と同様に、重篤な副作用も増加した。別途第三相試験が進行中。 このCheckMate-069試験は、初めて治療を受ける切除不能のステージ３と４の黒色腫患者142人をYervoy・偽薬併用群と両剤併用群に無作為化割付して反応率を比較した二重盲検試験。Yervoyは承認用法である3mg/kgを三週間に一回、合計4回点滴静注。OpdivoはYervoy併用期間中は1mg/kgを三週間に一回、その後は二次治療で承認されている用法である3mg/kgを二週間に一回、点滴静注。 末期黒色腫の半分を占めるbraf変異型はbraf阻害剤が有効なので、野生型と分けて考える必要がある。最初に野生型に対する効果を見ると、反応率は偽薬群が11％、併用群は61％と大きく向上した。過去の試験ではYervoyが10％台、Opdivoは30～40％なので、相乗効果がありそうだ。特に注目されるのは、完全反応がゼロ対22％と大きく改善したこと。PFSのハザードレシオも0.4と顕著に向上した。 次に、braf変異型では反応率52％、完全反応22％となり、どちらのタイプにも有効であることが判明した。また、Opdivoのような抗PD-1抗体はPD-L1陽性腫瘍に特に有効な可能性があるが、この試験では陽性陰性どちらにも効果が見られた。 一方で、グレード3/4の薬物関連有害事象の発生率は24％対54...

【ニュース・ヘッドライン】 オプジーボ、二本目の肺癌試験も成功 ファーザー、Ibranceの二次治療試験が成功 FDA諮問委員会が短期作用性P2Y12阻害剤の承認を支持 FDA諮問委員会、DPP-4阻害剤の心不全データなどのレーベル収載を勧告 FDAがアムジェンの慢性心不全用薬を承認 【新薬開発】 オプジーボ、二本目の肺癌試験も成功 （2015年4月17日発表） BMSは、小野薬品と共同開発しているOpdivo（nivolumab、和名オプジーボ）の二本目の非小細胞性肺癌二次治療試験が成功したと発表した。適応拡大申請に向かうだろう。 米国では昨年12月に転移性黒色腫の二次治療薬として初承認され、今年3月には扁平上皮非小細胞性肺癌の二次治療薬としても承認された。今回のCheckMate-057試験は扁平上皮腫以外の非小細胞性肺癌の二次治療薬としての効果をdocetaxelと比較したもの。用法用量は既存用途と同じ3mg/kgを二週間に一回、点滴静注。独立データ監視委員会が主評価項目である全生存期間で有意に優れると認定、予定より早く完了することになった。 この試験ではPD-L1の発現状況と薬効の相関性も検討している筈だ。これまでのエビデンスは区々で、閾値をどこに置くで変わるように感じられる。ポストホックでも良いので十分な検討を行ってもらいたいものだ。 Opdivoと同じ抗PD-1完全ヒト化抗体であるMSDのKeytruda（pembrolizumab）も第三相非小細胞性肺癌二次試験の結果が年央に出る見込み。転移性黒色腫ではKeytrudaが先に承認されたが非小細胞性肺癌二次治療ではOpdivoのエビデンスの方が先んじた。 リンク： BMSのプレスリリース ファーザー、Ibranceの二次治療試験が成功 （2015年4月15日発表） ファイザーは、Ibrance（palbociclib）の第三相転移性乳癌二次治療試験が成功したと発表した。米国では今年2月に一次治療で承認されているが、二次治療で別のホルモン療法薬と併用しても有効であることは重要な情報なので、データをレーベルに収載すべく申請することになるのではないか。未承認の欧州などでは今回のデータで承認申請できるかもしれない。 Ibranceは細胞周期進行を調停する酵素であるCDK4とCDK6を阻害し、G1期からS期に進むの...

【ニュース・ヘッドライン】 シャイア、ドライアイ治療薬の承認申請をFDAが受理 ギリアド、もう一つのTAF合剤を米国で承認申請 ロシュ、アバスチンがEUで子宮頸癌に承認 アムジェン、Vectibixの新用法がEUで承認 FDA諮問委員会がDPP-4阻害剤の安全性を検討へ 【承認申請】 シャイア、ドライアイ治療薬の承認申請をFDAが受理 （2015年4月9日発表） 英国のシャイアは、FDAがlifitegrastの承認申請を受理したと発表した。ドライアイの治療に用いる。優先審査指定されたが、審査期限は10月25日と通常より遅いのが奇異。第三相試験の結果が明快ではないので承認されるかどうかは微妙だろう。 経口インテグリン阻害剤で、白血球の表面分子であるLFA-1に結合、ドライアイの角膜結膜組織で過剰発現しているICAM-1の結合を妨げて、Tセルが活性化して組織に移行するのを抑制する。第三相試験は二本実施され、夫々光学的評価と症状・機能評価を共主評価項目としたが、一本は光学的評価、一本は症状改善効果だけしか有意な効果が見られなかった。事前にFDAと相談した上での申請なので勝算が無い訳ではないのだろう。 13年に1.6億ドルで買収したSARcode Bioscienceの開発品。 リンク： シャイアのプレスリリース ギリアド、もう一つのTAF合剤を米国で承認申請 （2015年4月7日発表） HIV/AIDS治療薬の最大手であるギリアド（Nasdaq：GILD）は、F/TAF（emtricitabine＜F＞とtenofovir alafenamide fumarate＜TAF＞の合剤）を米国で承認申請したと発表した。12歳以上のHIV/AIDS患者に用いる。 TAFはViread（tenofovir disoproxil fumarate＜TDF＞、和名ビリアード）の類縁体でどちらも体内で同じ活性成分に変わるプロドラッグ。用量が10分の1と小さく、また、腎機能に対する副作用が小さそうだ。Vireadは米国で17年にジェネリック化するため特許切れ対策という側面もありそうだ。昨年11月には4種類の薬剤を配合したコンビ薬も米国で承認申請されている。 抗HIV薬にはアルファベットの略称が付けられる。emtricitabineがFなのは奇妙な感じだが、EはJTから導入して開発したVi...

【ニュース・ヘッドライン】 メディベーション/アステラス、イクスタンジがbicalutamideに勝つ ノバルティスの鉄キレート剤第三弾、米国で承認 【新薬開発】 メディベーション/アステラス、イクスタンジがbicalutamideに勝つ （2015年4月2日発表） メディベーション（Nasdaq：MDVN）とアステラス製薬は、Xtandi（enzalutamide、和名イクスタンジ）が第二相試験でbicalutamide（和名カソデックス、ジェネリックもある）より優れた進行遅延効果を示したと発表した。先に結果が出た別の第二相でも上回っており、第二相とはいえ説得力がある。実際の医療でbicalutamideとバッティングする非転移性・無症候性のCRPC（去勢抵抗性前立腺癌）は第三相偽薬対照試験が進行中で、年内に結果が出そうだ。 前立腺癌は高齢者に多く、進行が緩徐であることや切除や放射線療法、leuprolideのようなLH-RH作用剤が有効であるため寿命にはあまり影響しないことが多い。しかし、一部はやがてPSA値が上昇し、CRPCと診断されるようになる。 介入のタイミングや方法は国や患者特性により異なるが、PSAが上昇し続けるならbicalutamideのようなアンドロゲン受容体拮抗剤を単剤投与・追加するかもしれない。更に、転移したり症状が重くなったらXtandiやジョンソン・エンド・ジョンソンのZytiga（abiraterone、和名ザイティガ）、Taxotere（docetaxel）などを用いるかもしれない。 Xtandiは転移性症候性CRPCの患者にTaxotereのような化学療法の次に施行する薬として12年に米国で承認され、14年には転移性CRPCだが未だ症状が出ていない、あるいは軽症状の患者に用いることも承認された。前者はキモセラピーの後なのでポスト・キモ、後者は、症状が顕著になるまでは化学療法の適応にならないため、プリ・キモと通称されている。 今回の第二相STRIVE試験は、転移性のCRPC257人と非転移性CRPC139人を組入れた無作為化割付二重盲検試験。Xtandi群はメジアンPFS（無進行生存期間）が19.4ヶ月、bicalutamide群は5.7ヶ月、ハザードレシオ0.24、95％信頼区間は0.18～0.32となった。p値は0.0001未満。...