欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 ランバキシーはAPIも米国輸入禁止に BMSのnivolumab開発計画に変調？ ロシュ、新しい作用機序の向精神薬の第三相試験がフェール CHMPがバイエルの肺高血圧症用薬などに肯定的意見 FDAはAMAGの静注用鉄の適応拡大を認めず EUがGSKのインテグラーゼ阻害剤を承認 【今週の話題】 ランバキシーはAPIも米国輸入禁止に （2014年1月23日発表） FDAは、第一三共の子会社であるインドのランバキシーがToansa工場で生産するAPI（医薬品の原体）に関して、米国での販売を禁止する処分を取った。他の国で製品化されたものも禁止。同工場は同社が米国で販売しているジェネリック薬の7割を担っており、大きな打撃だ。 同社はPaonta Sahibなど三工場で生産する医薬品についても米国輸入禁止処分を受けており、2012年にFDAと同意審決を結び、品質管理問題（cGMP問題）解消に向けて取り組んできた、筈だった。新たな問題が発覚したことは、事態が収拾に向かうどころか深刻化していることを示している。 FDAによれば、今月11日に完了した査察で、同工場の従業員が原料や中間体、そして完成したAPIが規格検査に合格しなかった場合に、許容可能な結果が出るように再試験を行ったり、不合格になったことを報告しなかったりしていた。ランバキシーは13日にFDAから第483書式（査察の所見や問題点を指摘する文書）を受領したことを発表したが、APIの対米輸出をストップしたことはFDAが23日に輸入禁止処分を発表した翌日まで、公表しなかった。 1月16日にはインドのビジネス・スタンダード紙が、他社のAPIを使って米国でDiovan（valsartan）のGE薬を発売する計画であることをスクープしたが、この動きもToansa工場産品の輸入禁止に備えたものだろう。 FDAの発表を受けてランバキシーや第一三共の株価が大きく下落した。両社はもっと早い段階で情報開示すべきだったし、株式市場も、cGMP問題は容易くは解決しないことを理解すべきだろう。 リンク： FDAのプレスリリース（1/23付） リンク： ランバキシーのプレスリリース（1/24付） リンク： 同（1/13付） リンク： ビジネス・スタンダード紙の関連記事（1/16付） 【新薬開発】 BMSのnivolumab...

【ニュース・ヘッドライン】 tivantinib、減量して治験続行 MSDが抗PD-1抗体を他社に先駆けて承認申請に着手 FDA諮問委員会はイグザレルトの適応拡大を認めず FDA諮問委員会はMSDのPAR-1阻害剤を支持！ ギリアッドのHCVポリメラーゼ阻害剤がEUで承認 【新薬開発】 tivantinib、減量して治験続行 （2014年1月16日発表） アーキュール（Nasdaq：ARQL）は、ARQ 197（tivantinib）のライセンス先である第一三共と協和発酵キリンの第三相試験についてアップデートを行った。第一三共が欧米などで実施している肝細胞腫試験は投与量の減量により好中球減少症の発生率が低下することが確認されたため、データ監視委員会が治験続行を勧告。取り敢えず息が繋がった。協和の試験は安全性問題で中止されたが、組入れ済みの症例の解析結果が明らかにされた。 ARQ 197は小分子のc-MET阻害剤。EGFR阻害剤とのシナジーが期待されTarceva（erlotinib）併用で非扁平細胞性非小細胞性肺癌の第三相二次治療試験が実施されたが、中間解析で延命効果がTarceva単剤を上回る可能性は著しく低いと判定され、中止となった。 一方、協和が日本などアジア地域で実施した同様な試験は、間質性肺疾患が増加、目標症例数460名だったが組入れ中止となった。307名の解析が行われたが、メジアン生存期間12.9ヶ月とTarceva単剤群の11.2ヶ月と大差なかった。尚、欧米試験ではアジアほど多発しておらず、今回の試験でも、アジア人はEGFR誘導性間質性肺疾患の感受性が高いことが示唆された。いつまでも放置しないで、原因を探索すべきだろう。 第一三共が欧米などで実施中の第三相MET過剰発現型肝細胞腫試験は、データ監視委員会が好中球減少症の増加を懸念し、昨年9月に投与量を240mg一日二回から120mg一日二回に半減するプロトコル変更を行った。その後、所定の症例数に達するまでモニターしたところ、好中球減少症の発生率が低下したため、今回の続行勧告に至った。 第三相で用いられた錠剤と第二相試験のカプセル製剤の薬物動態の違いが影響したようだ。錠剤なら120mg一日二回でカプセルの240mg一日二回と同じ血漿濃度を達成できる由である。結局、今回のトラブルは生物学的同等性の検討が不十...

【ニュース・ヘッドライン】 Btk阻害剤Imbruvicaが抗CD20抗体に勝つ FXRアゴニストのNASH治療試験が成功 BMSがNS5A阻害剤をEUでも承認申請 第一三共がリクシアナを欧米で承認申請 FDAがアストラゼネカのSGLT2阻害剤を遂に承認 FDAが悪性黒色腫の新薬併用を承認 EUがアブラキサンを膵癌に承認 【新薬開発】 Btk阻害剤Imbruvicaが抗CD20抗体に勝つ （2014年1月7日発表） ジョンソン・エンド・ジョンソン（JNJ）は、Btk阻害剤のImbruvica（ibrutinib）がCLL（慢性リンパ性白血病）/SLL（小リンパ球性リンパ腫）の第三相二次治療試験でジェンマブ/GSKのArzerra（ofatumumab、和名アーゼラ）より高い効果を示したと発表した。独立データ監視委員会が中間解析でPFS（無増悪生存期間）が有意に長いと認定、Arzerra群の患者がImbruvica群にスイッチすることを認めるよう勧告したもの。データは未公表。 Imbruvicaは2013年6月に再発性難治性のマントルセルリンパ腫、CLL、SLLの三適応症で米国で承認申請され、優先審査指定を経て、4ヶ月後の11月に先ずマントルセルリンパ腫で承認された。2月にはCLL、SLLでも承認されるだろう。今回の試験でPFSだけでなく全生存期間でも有意に優れていたことは承認後の普及に追い風になる。 CLLは米国で年1.6万人が診断される。マントルセルリンパ腫は5000人なので市場が4倍に増加することになる。JNJはファーマサイクリクス（Nasdaq：PCYC）から開発販売権を取得するに当たって頭金1.5億ドル、開発承認達成報奨金8.2億ドル、利益折半という気前のよい条件を受け入れたが、今のところそれに相応しい結果が出ている。 ArzerraはロシュのRituxan（rituximab、和名リツキサン）と同じ抗CD20抗体なので、おそらく、ImbruvicaはRituxanと比べても優れているのだろう。但し、ロシュの第二世代品で昨年11月にCLLの一次治療薬として承認されたGazyva（obinutuzumab）とどちらが効果が高いのかは未だ分からない。 リンク： JNJのプレスリリース FXRアゴニストのNASH治療試験が成功 （2014年1月9日発表） インター...

【ニュース・ヘッドライン】 抗sclerostin抗体は高い骨密度改善作用を持つ CF101の第三相試験がフェール サノフィのLemtradaは審査完了 【新薬開発】 抗sclerostin抗体は高い骨密度改善作用を持つ （2014年1月1日発表） アムジェンはAMG785（別名CDP7851、romosozumab）の第二相試験論文がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたと発表した。高用量を投与した群の骨塩密度はFosamax（alendronate、和名フォサマック）やForteo（teriparatide、和名フォルテオ）をオープンレーベルで投与した群と見比べても大きく改善しており、有望。深刻な有害事象も特に増加しなかった。現在、第三相試験中。大腿骨骨折のような重篤な骨折を予防できるか、長期投与時の安全性はどうか、が注目点になる。 AMG785はsclerostinという造骨細胞を抑制する蛋白を標的とするIg2型ヒト化抗体で、セルテック（後にUCBが買収）との共同研究の成果。作用機序の面ではビスフォスフォン酸のような骨代謝抑制剤よりも遺伝子組換え型上皮小体ホルモンForteoのような造骨促進剤に近い。 今回の第二相試験は419人の骨減少症患者を組入れて、偽薬、70mg、140mg、210mgの何れかを月一回、または偽薬、140mg、210mgを3ヶ月に一回皮注した。参考群としてFosamax（70mg週一回経口投与）やForteo（20mcg一日一回皮注）を投与する群も設定された。 結果は、偽薬群の腰椎の骨塩密度が12ヶ月で平均0.1％低下したのに対して、AMG785を投与した各群は5.4～11.3％改善し、何れも有意な差があった。Fosamax群は4.1％、Forteoは7.1％となり、AMG785を140mg、月一回投与した群（9.1％改善）はFosamax群に対して有意に上回り、210mg月一回の群（11.3％改善）はForteo群に対しても有意に上回った。 面白いのは骨代謝マーカーに与える影響で、造骨活動に関するマーカーは当初は上昇したがその後は元に戻った。一方、破骨活動に関するマーカーは安定的に低下しており、この薬が当初は造骨促進剤として、その後は破骨抑制剤として作用する可能性を示唆した。 AMG785を投与した...