欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 ASCO:オプジーボも肺癌ではPD-L1発現だけ？ ASCO：KeytrudaはMMR不全型大腸がんに有効な可能性 ASCO：CAR-Tが引き続き良好なデータ ASCO：アバスチンは中皮腫一次治療に有効 ASCO：Gazyvaの併用試験が成功 ASCO：Ibranceの乳癌二次治療併用試験が成功 ASCO：Imbruvicaの三剤併用試験が成功 MSD、HCV治療用コンビ薬を承認申請 FDAが二種類のIBS-D治療薬を承認 ラパリムスが米国でもリンパ脈管筋腫症に適応拡大 ベーリンガー、COPD用合剤が米国で承認 【新薬開発】 ASCO:オプジーボも肺癌ではPD-L1発現だけ？ （2015年5月29日発表） BMSが小野薬品と共同開発している抗PD-1完全ヒト化抗体、Opdivo（nivolumab、和名オプジーボ）の第三相非扁平上皮非小細胞性肺癌二次治療試験の結果がASCO米国臨床腫瘍学会で発表された。標準療法薬の一つであるdocetaxelと比べて、全生存のハザードレシオ（HR）が0.73、95％信頼区間0.59～0.89、p=0.0015と良い結果だった。今年3月に扁平上皮型の非小細胞性肺癌の二次治療薬として米国で承認されたが、この試験に基づいて腺腫などそれ以外のタイプにも適応拡大されるのではないか。 意外だったのは、このCheckMate-057試験ではPD-L1（PD-1のレガンドの一つ）が発現していないタイプには効果が感じられないこと。閾値は三種類設定されたが、例えば1％以上発現症例（判定可能例の54％程度を占めた）ではHRが0.59、メジアン生存期間は17.2ヶ月とdocetaxel群の9.0ヶ月をかなり上回ったものの、1％未満では各0.90、10.4ヶ月対10.1ヶ月。また、10％以上発現サブグループ（同36％）では各0.40、19.4ヶ月対8.0ヶ月と大変良かったが10％未満では1.00、9.9ヶ月対10.3ヶ月だった。 docetaxelと同程度なら悪くはなく、忍容性はdocetaxelよりは良さそうだが、新薬の中でも高価な薬とGE化した薬の効果が大差ないのは悩ましい。Opdivoは超大型化が期待されている薬なので、全員が使うのか、それとも36％の患者だ...

【ニュース・ヘッドライン】 インターセプト、NASHでも第三相試験開始へ アムジェン、抗IL-17受容体抗体の開発から手を引く 第二の筋ジストロフィー用薬が承認申請へ CHMPが抗PCSK9抗体や抗PD-1抗体等の承認を支持 ゼブリオンの3ヶ月持続製剤が米国で承認 【新薬開発】 インターセプト、NASHでも第三相試験開始へ （2015年5月19日発表） インターセプト・ファーマスーティカルズ（Nasdaq：ICPT）のOCA（obeticholic acid）は第三相原発性胆汁性肝硬変試験が成功したが、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）でも9月までに第三相を開始すると発表した。 OCAは胆汁酸誘導物でFRXという核内胆汁酸受容体を作動、代謝に関連する遺伝子の転写を促す。胆汁性肝硬変の第三相ではアルカリフォスファターゼの低下や総ビリルビンの正常化に成功した患者が偽薬群を有意に上回った。延長試験や徹底QT試験、薬物相互作用試験などを実施して今四半期中に欧米で承認申請する予定。 NASHは潜在的な罹患率が高いと推定されているが、診断を確定するには侵襲的な検査を行う必要がある。治療効果の計測方法も難しく、過去の試験では肝機能検査値を代理マーカーとして用いることが多かったが、臨床的転帰の改善に繋がるのかどうかは不透明だ。NIH（米国立医療研究所）が主導したOCAの第二相試験では生検による組織学的評価を行ったが、これも臨床的意義は確立していない。 インターセプト社はFDAやEMAとの相談を踏まえて、二段階評価を行うことを決めた。P（対象患者）はステージ2または3の肝線維症を併発するNASH患者2500人。胆汁性肝硬変試験の10倍の規模になる。I（介入手段）とC（対照）は偽薬、10mg、25mg（一日一回経口投与）の三群に無作為化割付する。胆汁性肝硬変試験では漸増なしに10mgを投与した群の10％程度が掻痒の副作用により治験を離脱したが、今回の試験で用量漸増法が採用されるかどうかは明らかではない。 O（評価項目）は、中間解析と最終解析の二段階、盲検方式。1400人が72週間の治療を終えた段階で中間組織学的解析を実施、肝線維症が改善しNASHが悪化しなかった、または、NASHが解消し肝線維症が悪化しなかった患者を奏...

【ニュース・ヘッドライン】 治験は厳格にやらないと数百億円をドブに捨てることに ASCO抄録：抗PD-1/PD-L1抗体のデータ発表 ASCO抄録：アレセンサの海外試験が成功 ASCO抄録：抗SLAMF7抗体の第三相が成功 ASCO抄録：neratinibの効果はそれ程でもなさそう FDA諮問委員会が膿胞性線維症用薬を支持 FDAもSGLT2阻害剤のケトアシドーシスリスクを警告 【今週の話題】 治験は厳格にやらないと数百億円をドブに捨てることに （2015年5月12日発表） 昨年9月に米国で承認された体重管理薬、Contrave（bupropionとnaltrexoneの徐放性合剤）の心血管アウトカム試験がとうとう中止されることになった。既定路線ではあるが、初めからやり直す。原因は、一言でいえば、スポンサーが治験の厳格性を軽視したからである。 Contraveのアウトカム試験の費用は1～2億ドルと推測されるので、大きなペナルティを払うことになった。開発者のオレキシジェン（Nasdaq：OREX）、と北米などの共同開発販売権を持ちオリジナルの契約ではアウトカム試験の費用の75％を負担しなけらばならない武田薬品との関係にもひびが入ったようだ。 Contraveは鬱病や薬物依存の治療に承認されているドーパミン・ノルエピネフィリン再取込阻害剤のbupropionと代償機構を抑制するnaltrexoneの合剤。FDAは体重管理薬や血糖治療薬を開発する会社に対して心血管アウトカム試験を実施して心筋梗塞などのリスクが大きく上昇しないことを確認するよう求めている。2010年に開催されたContraveに関する内分泌代謝学薬諮問委員会では過半の委員が承認後に実施すれば十分と回答したが、FDAは承認せず、確認試験を求めた。 両社は12年に9000人を組入れる偽薬対照心血管アウトカム試験、LIGHT試験を開始、当初の目論見通りに中間解析でハザードレシオの95％上限が2未満であることが確認されたため、昨年9月に米国で、今年3月にはEUでもMysimba名で、承認を獲得した。 ところで、肥満は心筋梗塞などのリスク要因であり、治療目的はこれらのリスクを引き下げることである。本来ならハードルは0.7とかに設定すべきであり、もし...

【ニュース・ヘッドライン】 アッヴィ、bcl-2阻害剤をCLLに承認申請へ ヒュミラは非感染性ぶどう膜炎にも有効 ADA-SCIDの遺伝子療法がEUで承認申請 moxifloxacinが米国でペストに適応拡大 ノバルティス、ALK阻害剤がEUで承認 【新薬開発】 アッヴィ、bcl-2阻害剤をCLLに承認申請へ （2015年5月6日発表） アッヴィは、ロシュと共同開発しているbcl-2阻害剤、ABT-199/RG7601/GDC0199（venetoclax）を再発難治性慢性リンパ性白血病（CLL）用薬として欧米で承認申請する計画だ。FDAが17番染色体短腕（17p）欠損型にブレークスルー・セラピー指定したことを受けて公表した。急性骨髄性白血病などでも開発中。 bcl-2はリンパ球などのアポトーシスを抑制する蛋白で、CLLではしばしば過剰発現している。ジェンタがアベンティス（当時）と提携してoblimersenの第三相CLL試験を行ったことがあるが、惜しくもフェールした。oblimersenがblc-2の転写を阻害するアンチセンス核酸医薬であるのに対して、ABT-199は天然のアンタゴニストであるBH3蛋白の類縁体で経口投与が可能。アボット時代の07年にジェネンテックとbcl-2阻害剤やVEGFR阻害剤の共同開発を開始した。 13年に再発難治性CLLの第三相を開始。Rituxan（rituximab）併用で、標準的療法であるRituxanとTreanda（bendamustine、和名トレアキシン）の併用と効果を比較する。結果が判明するのは18年頃のようなので、今回の承認申請は昨年のASH（米国血液学会）で報告された後期第一相試験を薬効・安全性のエビデンスにするのだろう。 49人を組入れてRituxanと併用する時の至適用量を探索した試験で、ORR（客観的反応率）が88％、CR/CRi（完全反応又は血小板数など一項目を除いて完全反応）も31％と高い活性を示した。再発難治性CLLでは30～50％に17p欠損が見られ、治療応答性が低く予後が悪いとされるが、この試験では17p欠損型にも有効であった由。 腫瘍壊死症候群が1例発生したが、用量漸増のペースを少し遅らせるプロトコル変更の後は発生しなかった由。グレード3/4の有害事...

【ニュース・ヘッドライン】 FDA、抗PCSK9抗体の諮問委員会を招集へ バイオマリン、DMD治療薬の承認申請が完了 FDAが新種の多発性硬化症用薬の承認申請を受理 オプジーボ、悪性黒色腫一次治療の申請をFDAが受理 FDA諮問委員会が黒色腫遺伝子療法を支持 FDAはブリディオンを今回も承認せず 米国で頤下脂肪治療薬が承認 MDCO、FDAが二製品を相次いで承認 レルベアが米で適応拡大 Lantus新製剤がEUで承認 【今週の話題】 FDA、抗PCSK9抗体の諮問委員会を招集へ （2015年4月29日発表） FDAは、6月9日と10日に内分泌代謝薬諮問委員会を招集してリジェネロン（Nasdaq：REGN）/サノフィとアムジェンが夫々、承認申請した抗PCSK9完全ヒト化抗体について意見を聞くことを発表した。 PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）はLDL受容体の零落に関与する酵素。機能喪失変異を持つ人は心血管疾患のリスクが低いとされる。コレステロール治療薬はスタチンが世界で数千万人が服用するの超大型薬になり、また、高リスク患者を中心にLDL-C治療目標値が低下しているため、アドオン用薬として、あるいはスタチン不耐患者向けに、大型化が期待されている。 6月9日の会合はリジェネロン/サノフィが昨年承認申請したPraluent（alirocumab）を検討する。バイオマリン社から6750万ドルで購入した優先審査バウチャーを用いたため審査期限が7月24日と早いが、諮問委員会の後に1ヶ月以上あるので、大きな問題が浮上しない限り審査スケジュールには影響しないだろう。10日はアムジェンのRepatha（evolocumab）を検討する。承認申請は昨年8月と先だが標準審査なので審査期限は8月27日と1ヶ月遅い。 抗PCSK9抗体は心血管アウトカム試験が進行中で、治療目的である心筋梗塞などのリスクを削減する効果は確立していない。第三相試験などのメタアナリシスは良さそうなデータが出ているようだが、情報が断片的で鳥瞰が難しい。諮問委員会の2～3日前にブリーフィング資料が公開されれば全体像が明確になるだろう。 FDAは高脂血症/異脂血症治療薬の承認に際して心血管リスク削減効果のエビデンスを求めていない模様だ。作用機序が異なる薬...