欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 イーラーリリーの抗アミロイド・ベータ抗体も第三相試験がフェール BMS-986034は開発中止に アクテムラ類似薬の第三相試験が着手 ファイザーのJAK阻害剤の承認審査期限が延期 欧州心臓学会の注目演題（Efientなど） 前立腺癌の予防法に関する正しい知識 【新薬開発】 イーラーリリーの抗アミロイド・ベータ抗体も第三相試験がフェール （2012年8月24日） イーライリリーは、LY2062430（solanezumab）の第三相アルツハイマー病治療試験が二本ともフェールしたことを公表した。プール分析で軽度の患者には統計学的に有意な認知機能低下抑制作用が見られた由だが、主評価項目で有意差が無かったのだから、本来の統計学では有意とは呼べないはずだ。証券アナリストの一部はFDAに承認される可能性もあると言っている模様だが、ありえないだろう。 solanezumabは先日、開発中止になったエラン／ファイザー／ジョンソン・エンド・ジョンソンのbapineuzumabと同様なアミロイド・ベータに結合する抗体医薬だが、結合部位が異なり血管原性浮腫のリスクが小さい模様。そのせいか、bapineuzumabの第三相試験では体重1kg当り1mgまたは0.5mgを13週間に一回点滴投与したが、solanezumabは400mgを4週間に一回点滴投与と、70kgの患者の場合で37倍または74倍の高量を投与できた。 このため、bapineuzumabより効果があっても不思議は無いのだが、現時点では、本当に効果があったのか分からない。二本の試験は何れも軽中度の患者1000人を組入れて80週間治療し、認知機能と生活機能の悪化を遅らせる効果を偽薬と比較したものだが、一本目はどちらもフェールした。軽度患者の認知機能悪化に有意差があったため、まだデータベースをロックする前であった二本目の試験の主評価項目をこれに切替えたが、有意差はなかった。再現性がなかったことは重要だ。 事前に設定されていた二次的評価項目のうち、認知機能に関するプール分析は有意差が出た。同様に事前設定の、軽度患者の認知機能に関するプール分析も有意差があった。しかし、どちらも、一本目の試験で軽度患者の認知機能が偽薬ほど悪化しなかったことが寄与したのだろう。二本目の試験で再現されなかったのだから、プール分析は...

【ニュース・ヘッドライン】 今週は海外もバケーション・シーズンのようでニュースが少ないですが、最初のトピックはやや心配です。 C型肝炎ポリメラーゼ阻害剤がまた部分的治験中断に Ampyraの市販後臨床試験がフェール ネキシウムも欧米などでOTCスイッチへ エランが創薬活動をスピンアウトへ 【新薬開発】 C型肝炎ポリメラーゼ阻害剤がまた部分的治験中断に （2012年8月16日） 抗ウイルス薬の開発に特化する米国の新興企業、アイデニクス社（Nasdaq: IDIX）は、FDAからIDX184の部分的治験中断（partial clinical hold）を命じられたと発表した。BMS-986094（旧称INX-189）の治験中断に次ぐもので、他のポリメラーゼ阻害剤にも波及するか、注目される。 C型慢性肝炎はウイルスの研究が進み、遺伝子に含まれる増殖に必要な蛋白を阻害する薬の臨床開発が活発化している。NS3/4A部位のプロテアーゼを阻害する薬が複数実用化されたのに続き、NS5Bポリメラーゼ阻害剤、NS5A複製複合体阻害剤などの臨床開発に拍車が掛かり、有望なコンパウンドを持つ新興企業の買収も活発化した。 その中で、NS5Bポリメラーゼ阻害剤の一つであるBMS-986094が、8月5日号で書いたように、第二相段階で治験中断となった。標準療法であるPEG化インターフェロンやribavirinと三剤併用した試験で重篤な心不全が一例発生したことが原因と考えられている。 BMS-986094とIDX184はどちらもグアノシン誘導体のプロドラッグで、活性代謝物が類似している。また、IDX184の第二相三剤併用試験では1割以上の患者で呼吸困難の有害事象が見られた（但し、8例はG1と軽度であり、G3重度は一例だけだった）。FDAが全例の心電図検査を要求したのは、この二つが根拠と推測される。尚、この試験は既にIDX184の投与を完了しており、他の二剤だけを投与するステージに入っている。他の試験でも、IDX184の投与を受けている患者はいなかった。 同社によると、IDX184のin vitro試験ではBMS-986094と異なり心毒性が見られなかった。また、アイデニクスの肝臓標的技術を用いて創製されたので活性代謝物の末梢濃度がBMS-986094の数分の一と低く、安全域を持っている。呼吸困難は併...

【ニュース・ヘッドライン】 このところ新薬承認絡みの明るい話題が多かったのですが、今週は幕引き、退場話が相次ぎました。 アバスチンの神経膠芽腫一次治療試験が成功 静注点滴用bapineuzumabは開発中止 抗IGF-1受容体抗体の第三相試験がまたフェール トーリセルのアバスチン併用試験はフェール 遺伝子組換え型ヒト・ラクトフェリンの非小細胞性肺癌試験がフェール 9価子宮頸がん予防ワクチンの承認申請と、ゼチーアのアウトカム試験結果が遅延 FDAがルセンティスの適応拡大を承認 BMSがアミリン社の買収を完了 破産法適用申請と会社更生法適用申請 【新薬開発】 アバスチンの神経膠芽腫一次治療試験が成功 （2012年8月10日） ロシュは、Avastin（bevacizumab、和名アバスチン）の神経膠芽腫一次治療試験の主評価項目二つのうち、無増悪生存期間の解析が成功したと発表した。放射線療法とtemozolomideを用いる標準療法と、更にAvastinを用いる療法を比較した試験で、もう一つの主評価項目である全生存期間の解析は2013年の見込み。 Avastinは神経膠芽腫の二次治療に単剤投与することが承認されていて、国によっては、irinotecan併用も認められている。根拠となった試験は単剤と併用の二群だけでirinotecan群や偽薬群が設定されずキチンとした対照試験ではなかったことがエビデンス面の弱点になっている。また、Avastinのような血管新生阻害剤を用いると血管や腫瘍の表面が安定化するためMRI造影剤の組織浸潤が減少し、腫瘍が小さくなったように見えてしまう可能性もある。このため、MRI画像に基づく増悪判定ではなく、延命効果を確認する必要がある。 従って、今回の解析成功が朗報であることは確かだが、今回の試験の最も重要なミッションは、あと一年追跡して延命効果を確認することだ。 リンク： ロシュのプレスリリース 静注点滴用bapineuzumabは開発中止 （2012年8月6日） 抗アミロイド・ベータ42抗体bapineuzumabをアルツハイマー病治療薬として共同開発していたエラン、ファイザー、ジョンソン･エンド･ジョンソンの三社は、第三相試験の中止を決めた。米国と米国外の施設を中心に、夫々ApoE Epsilon 4型とそれ以外の患者を対象に計4本を実施して...

【ニュース・ヘッドライン】 BMSが慢性C型肝炎用薬の第二相試験を自主的に中断 リジェネロン/サノフィの新種のバイオ薬が承認 Arcalystの適応拡大は認められず GSKが二種類の悪性黒色腫用薬を承認申請 アリアドがponatinibをローリング承認申請 ファイザーの抗リウマチ薬は承認遅延の公算 【新薬開発】 BMSが慢性C型肝炎用薬の第二相試験を自主的に中断 （2012年8月1日） BMSは、BMS-986094（INX-08189）の慢性C型肝炎第二相試験を自主的に中断したと発表した。プレスリリースには記載されていないが、報道によると、証券アナリスト達は投与を受けた30人のうち一人で心不全が発生したことが原因で、開発中止の可能性が高いと言っている。2月に25億ドルを投じて買収したインヒビテックス社の最も重要な化合物が風前の灯となった。 たった一例で開発中止になるということは、第一に、重篤な急性心不全が発生したのだろう。第二に、原因として薬物誘導性不整脈が疑われ、尚且つ、これまでの治験でもQT延長（心電図に現れる脈拍異常）のリスクが見られたのだろう。 投与したのは200mgである模様。量を減らせば副作用を緩和できるかもしれないが、効果も減弱する。一型ウイルスに感染し初めて抗ウイルス治療を受ける患者に7日間投与した試験では、200mg群のウイルス量がメジアンで4.25 log10 IU/mL減少したのに対して、100mg群は2.53、50mg群は1.47 log10 IU/mLに留まった。 BMS-986094はヌクレオチド系のNS5Bポリメラーゼ阻害剤。BMSにとっては残念だが、他社も同程度の力価を持つ化合物を開発しているので、インターフェロンを用いない全経口剤レジメンや、ribavirinを用いないレジメンの夢が消失したわけではない。 リンク： BMSのプレスリリース 【承認申請・承認】 リジェネロン/サノフィの新種のバイオ薬が承認 （2012年8月3日） 米国のバイオ企業であるリジェネロン（Nasdaq: REGN）と開発販売パートナーであるサノフィは、Zaltrap（ziv-aflibercept）が米国で承認されたと発表した。切除不能・転移性結腸直腸癌で、oxaliplatinベースの多剤併用療法に反応しなくなった患者に、FOLFIRIというirinot...