欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 大日本住友、BBI608試験がフェール CHMPがPTC社のDMD治療薬などの承認を勧告 エンドサイト/MSD、vintafolideの承認申請を撤回 米国でバンコマイシン系新薬が承認 武田の炎症性腸疾患薬が米国で承認 ベクチビックスを一次治療に用いることが米国で承認 EUはempagliflozinを承認 【新薬開発】 大日本住友、BBI608試験がフェール （2014年5月23日発表） 大日本住友製薬は、BBI608のグローバル第三相結腸直腸癌試験の患者登録と投与を中止すると発表した。2012年に子会社化したボストン・バイオメディカルの開発品で、新興企業によくある、不十分なエビデンスに基づいて思い切って第三相を開始したがやっぱり駄目だった、というパターンのように思われる。 新興企業はステージアップの基準が大手より甘い。トップスピードで開発しないと莫大な資金力、人材、機材、経験を持つ大手製薬会社に似たような薬を開発されて、いつの間にか追いつかれ、追い抜かれることになりかねないからだ。階段を三段跳びに上がって無事ゴールにたどり着けば賞賛されるし、足を滑らせて途中からやり直しになっても失うものは少ない。但し、患者を不必要なリスクに晒さないよう、配慮しなければならない。 今回の試験中止は、この二つの課題のバランスの上でトリガーされたものであり、その意味では、やるべきことをキチンとやったと評価すべきだろう。 BBI608は癌幹細胞を標的とする小分子薬で、増殖を阻害し癌幹細胞と癌細胞のアポトーシスを誘導するとされる。実際に何を阻害するのかは明らかではない。学会や論文発表も限られている。学会発表は開発品の効能をアピールして医師が治験に参加するモチベーションを高めたり、投資家の注目を集め開発資金の調達を容易にする宣伝の場でもあるのだが、ボストン・バイオメディカルは大日本住友というスポンサーを獲得できたので他社に情報を与えるリスクのほうを重視したのだろう。 第一相試験では、結腸直腸癌の患者12人のうち8人の病状が安定した。DCR（疾病管理奏効率）66％ということになる。追加的に組入れた症例でも良好なDCRが見られた模様だ。 第三相試験は昨年4月に開始された。末期結腸直腸癌で承認されている全ての薬を既に使い終わった患者を組入れて、480mgカプセルまたは...

　 【ニュース・ヘッドライン】 ASCO：nivolumabの株が下がる ASCO：イーライリリーのnecitumumabの効果は限定的 ASCO：武田のTAK-700は二本とも第三相フェール ファイザー、CDK4/6阻害剤を承認申請へ イーライリリー、LY2605541がランタスに勝った GSK、Lp-PLA2阻害剤は二本目の第三相もフェール Kythera、二重顎治療薬を米国で承認申請 ノバルティス、serelaxinは承認されず JNJ、ソブリアードがEUでも承認 【新薬開発】 ASCO：nivolumabの株が下がる （2014年5月14日発表） ASCOの抄録が一般公開され、各社がプレスリリースを出すと共に、メディア向けのマル秘ブリーフィングも行われたようだ。第一の注目は、BMSが小野薬品と共同開発した抗PD-1トランスジェニック・マウス抗体、BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538（nivolumab）の後期第一相試験、第二相試験のデータ。非小細胞性肺癌については弱点も散見された。腎細胞腫については抗CTLA-4トランスジェニック・マウス抗体Yervoy（ipilimumab）併用で良さそうな結果が出た。 非小細胞性肺癌の後期第一相一次治療試験のうち、単剤投与群では、PD-L1陽性癌（20例中10例）のORR（反応率）が50％であったのに対して、陰性（7例、残りの3例は判定不能）ではゼロだった。同じ現象は他社の抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体でも見られるので、少なくとも肺癌に関しては、このタイプにしか効かないのだろう。 この弱点はYervoyを併用することで対応できるかもしれない。Yervoyを併用した群では用量の組み合わせや細胞の種類（扁平上皮腫/非扁平上皮腫）によってORRが7～25％となり、PD-L1発現状況との関連性は見られなかった模様だ。一方で、忍容性は良好とは言えず、G3以上の治療関連有害事象が22例、48％の患者で発生、16例は治験離脱となり、3例は致死的だった（呼吸不全、気管支肺出血、中毒性表皮剥離症）。 両剤の用量は、nivolumabが1mg/kgとYervoyが3mg/kgの群と、用量が逆の群が設定されていたが、昨年9月に1mg/kgずつ併用する群が追加された。どちらの薬も至適用量が明確になっていないので、減量するこ...

【ニュース・ヘッドライン】 MSDの抗PD-1抗体、FDA審査結果は10月までに アッヴィ、抗HCV薬をEUでも承認申請 FDAがMSDのPAR-1阻害剤を承認 アストラゼネカ、EPA・DHA製剤が米国で承認 GSK、LAMA・LABA合剤がEUでも承認 【承認申請】 MSDの抗PD-1抗体、FDA審査結果は10月までに （2014年5月6日発表） MSDは、FDAがMK-3475（lambrolizumab）の承認審査を受理し優先審査指定したと発表した。審査期限は10月28日。ローリング承認申請を始めてから4ヶ月経つので期限前に承認される可能性もありそうだ。 MK-3475は抗PD-1ヒト化抗体で、活性化Tセルなどで発現する表面分子のPD-1をブロックし、癌細胞などが発現するPD-L1などがPD-1に抑制的刺激を送り込むのを妨げる。通常の抗体医薬と異なりIgG4型の免疫グロブリン固定領域を用いているので、Tセルに対する免疫を誘導しない。今回、承認申請された用途は、切除不能または転移性の黒色腫で既にBMSのYervoy（ipilimumab）による治療を受けた患者。 同様な作用機序ではBMS/小野薬品のnivolumabとロシュの抗PD-L1ヒト化抗体RG7446が第三相段階、そしてアストラゼネカもMEDI4736で第三相を開始し、競争が激化している。nivolumabが先行していたはずだが、MSDに追い抜かれてしまった。開発力の差なのだろう。MSDは臨床開発を前倒し、前倒しで進めることで、スピードアップを図っている。予算も前倒しになるので失敗した時の損失が膨らむが、新薬開発は元々リスキーなものであり、ビッグファーマの潤沢な資金力を生かす最良の戦術だ。 具体的に何が違うのか？後期第一相でありながら被験者数が多いことが目に付くが、最近の抗癌剤は皆、そうである。残念ながら、MSDの強みは私たちが気付かないところにある。過去の例では、MSDは杏林から導入したPPAR作動剤の長期動物安全性試験を行い、開発中止を決定した。その後、FDAはPPAR作動剤を開発する全ての会社に長期動物安全性試験の実施を要請。数年後には、承認されているPPAR作動剤の安全性についても鋭く切り込んでいった。私はMSDが試験結果をFDAに報告し注意を促したものと推測しているが、証拠はない。 あるいは、...

【ニュース・ヘッドライン】 ヴァーテックスがC型肝炎治療薬の開発を中止 イリノテカン新製剤の第三相試験が成功 BMS、年内にnivolumabの承認申請を開始へ cangrelorは承認されず エンドサイト/MSDの新薬、EU承認を前に黄信号 FDA諮問委員会はシングレアのOTCスイッチに反対 ノバルティス、ALK阻害剤が米国で承認 GSK、Incruseが欧米で承認 大塚の抗結核薬がEUで承認 【今週の話題】 ヴァーテックスがC型肝炎治療薬の開発を中止 （2014年5月1日発表） ヴァーテックス（Nasdaq：VRTX）は2014年第1四半期決算発表に合わせて、Alios BioPharmaからライセンスしたNS5Bポリメラーゼ阻害剤のALS-2200//VX-135をアウトライセンスする考えであることを明らかにした。プロテアーゼ阻害剤Incivek（telaprevir、和名テラビック）を開発した実績を持ち他にも複数のパイプラインを持っている同社の方針転換は、開発・販売競争の激化を示している。 Incivekは米国で2011年に発売。売上高は同年に9.5億ドル、12年には11.6億ドルに達したが、13年は4.6億ドルと半減、今第1四半期は300万ドル、前年同期比98％減少した。昨年4月にギリアッドのポリメラーゼ阻害剤Sovaldi（sofosbuvir）が承認申請され、承認されるまで治療を待つ動きが広がったためである。米国外では日本は田辺三菱製薬、欧州などではジョンソン・エンド・ジョンソンが販売しているが、後者のロイヤルティ権は売却してしまったので、今年以降は入らない。 一方、Kalydeco（ivacaftor）を筆頭とする膿胞性繊維症治療薬は同社の独壇場となっており、作用の異なる複数のコンパウンドが単剤、Kalydeco併用で開発に拍車がかかっている。競合が少なく同社に対する患者の期待も大きい分野に研究開発リソースを集中投入するのは自然な成り行きだろう。 リンク： ヴァーテックスの決算発表プレスリリース 【新薬開発】 イリノテカン新製剤の第三相試験が成功 （2014年5月1日発表） Merrimack Pharmaceuticals（Nasdaq：MACK）は、MM-398の第三相膵癌二次治療試験が成功したと発表した。年内に米国で承認申請する予定。MM-39...