欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 FDA諮問委員会はノバルティスの心不全治療薬を支持せず GSK、黒色腫併用療法のEU申請を撤回 バイオジェンの長期作用性第IX因子が米国で承認 EUが大日本/武田の向精神薬を承認 EUがGSKのGLP-1作用剤を承認 エグゼリキシス、CometriqがEUでも承認 ロシュ、リツキサンの皮注用製剤もEUで承認 【承認審査・委員会】 FDA諮問委員会はノバルティスの心不全治療薬を支持せず （2014年3月27日発表） FDA心血管腎臓薬諮問委員会は、ノバルティスが急性非代償性心不全治療薬として承認申請したRLX030（serelaxin）を検討し、全員一致で承認に反対した。審査官の懐疑的意見に賛同した格好だ。 RLX030はノバルティスが2010年に買収したCorthera社の遺伝子組換え型relaxin-2。Relaxinは妊娠によって増加する天然のペプチドホルモンで血管の受容体に結合して血管拡張させる。第三相試験では低血圧症のリスクに配慮して収縮時血圧が125mmHg以上の患者だけを組入れて48時間連続点滴静注し、息切れ症状改善効果を偽薬と比較した。 結果は、二種類の主評価項目のうち、5日間のビジュアル・アナログ・スケール（VAS)の推移を曲線下面積で評価した解析では有意に優れていたが、もう一つの、中程度以上の奏効率（Likertスコアを用いて6、12、24時間の症状を評価）はフェールした。副次的評価項目では、60日時点の退院・生存率や心血管死・心腎不全による再入院リスクの解析はフェールしたが、180日死亡率は7.2％対11.3％で有意差があった。 評価方法によって結果が異なるとなると、夫々の評価方法の妥当性と臨床的な意義を検討しなければならない。今回のVAS評価は、インピュテーション（打切り例のデータの扱い方）に不適切な点があった模様だ。群間差は息切れの悪化ではなく心不全症状が悪化した症例数に差が、利尿剤の増量で容易に対処できる程度の小さな悪化でしかなかった可能性がある模様。症状悪化と判定した根拠が記録されていないため、臨床的に重要なイベントが起きたのかどうか、判然としない憾みもあった。。 臨床試験の成果が現実の医療でも再現されるためには、試験は別々に二本、夫々できるだけ多くの施設が参加して行う必要がある。RLX030は曖昧な結果になっ...

【ニュース・ヘッドライン】 ASCOが抗癌剤試験のハードル引き上げを提言 INT-747の明と暗 日本人ベンチャーの第三相が成功 ノボ、PEG化第VIII因子の最初の第三相が成功 インヴェガの三ヶ月製剤の第三相が成功 GSKの癌治療用ワクチンは肺癌もフェール トラクリアのアウトカム試験がフェール Xtandiをプリキモに適応拡大申請 CHMPが5種類の新薬の承認を支持 セルジーンの乾癬性関節炎治療薬が米国で承認 米国でもリーシュマニア治療薬が承認 ゾレアが米国でも特発性慢性蕁麻疹に承認 【今週の話題】 ASCOが抗癌剤試験のハードル引き上げを提言 （2014年3月17日発表） 米国臨床腫瘍学会（ASCO）が新薬の臨床試験のハードルを引き上げるよう提言した。遂にやったか、という印象だ。背景を私なりにまとめると、このようになる。 90年代の抗癌剤の試験は寿命を倍にすることを目指し、そこまで届かずにフェールするものが多かった。目標が高すぎて1.5倍に延びても統計的に有意にならなかったのである。2000年代に入り、大規模な試験を行って小さくても統計学的には有意な効果を確認する手法が普及、分子標的薬の進歩と相まって多くの新薬が続々と承認される黄金時代に入った。 しかし、選択肢が増えるにつれて、どのレジメンが最も優れているのか分からなくなってきた。薬物療法は単剤、二剤併用、三剤併用と強度を増してきたが、限界効用逓減法則に従い、一剤を追加することによる上乗せは次第に縮小。PFS（無増悪生存期間）が延びても寿命はあまり延びないケースも見られるようになった。現実路線が行き過ぎて、価格に釣り合わない小さな効果しか生まない薬が大量に発売される事態になったのである。 その一方で、発売から何年も経ってから、適切な患者に使えば大きな効果を生めることが判明するケースが現れた。例えばEGFR阻害剤。当初は効果も副作用も穏やかな薬と見られていたが、チロシンキナーゼ阻害剤はEGFR活性化変異のある腫瘍、モノクローナル抗体はrasに変異のない腫瘍だけに有効であることが判明。他の作用機序でも応答予測の研究が進み、ヘッジホッグパスウェイ阻害剤やALK阻害剤のように、初めから特定のタイプだけに発売される薬も登場した。 薬はどんな癌にも使えるのが理想で、特定の腫瘍に絞り込むことは該当しない患者を切り捨てることを...

【ニュース・ヘッドライン】 Walk, don't run PCRが子宮頸癌スクリーニングの第一選択に GSK、抗IL-5抗体の難治性喘息症試験が成功 GSK、Anoroの直接比較試験が成功 神経栄養薬の脊髄性筋萎縮症試験が成功 ネクサバールの肝細胞腫アジュバント試験はフェール BI/リリーのSGLT2阻害剤は承認遅延 エリキュースが米国でも関節置換術後の血栓症予防に承認 【今週の話題】 Walk, don't run STAP細胞の話は残念ですが、TVのバラエティ番組まで取り上げているのは、不祥事発覚後だけではなく、STAP細胞の発見が発表された当初から、異常でした。大きな発見が後に否定される、あるいは結論が出ないままあやふやになってしまうことは珍しくなく、例えば、慢性疲労症候群の患者からXMRVというウイルスを発見したという論文や、ポリフェノールの一種であるレスベラトロール類縁体がマウスの寿命を延ばしたという論文は、否定的な論文も多い。 ワクチンと自閉症の関連性を指摘した論文は、その後、撤回されました。日本絡みでもvalsartanの複数の試験論文や、ACE阻害剤とARBの併用で腎疾患の進行を防いだという論文が撤回されました。理研という権威ある研究機関の発表なのでマスコミも信用してしまったのでしょうが、結論を急いではいけない、真実を発見する道のりはゆっくり歩くのが王道であることを示しています。私も他人事ではありません。 PCRが子宮頸癌スクリーニングの第一選択に （2014年3月13日発表） 子宮頸癌のスクリーニングはパパニコロー検査よりもPCR検査を優先すべき、とFDAの医療機器諮問委員会が判定した。順調ならば、ロシュのcobas HPV検査が25歳以上の女性の子宮頸癌スクリーニングにおける第一選択として史上初めて、承認されることになる。ロシュが提案したプロトコルによると、検査で16型または18型（癌原性が高い）陽性であった場合は、パパニコロー検査は行わずに膣鏡診に進む。それ以外の高リスク型が陽性ならばパパニコロー検査を行う。陰性の場合は医師の判断に委ねる。 ロシュが実施したATHENA試験では、パパニコロー検査では正常、HPV検査では16型陽性と判定された女性の7人に1人の割合で、ハイグレードの子宮頸疾患が発見された。CIN3以上の疾患に関す...

【ニュース・ヘッドライン】 AAAAI：抗IL-13抗体はある種の喘息症に有効 Jakafiは真性赤血球増加症にも有効 ロシュのMET阻害剤も第三相がフェール FDAが抗PCSK9抗体の認知神経学的有害事象に関心 JNJの多剤耐性肺結核治療薬がEUで承認 ゾレアがEUで蕁麻疹に承認 FDAがフィニバックスのオフレーベル用途に警告強化 【新薬開発】 AAAAI：抗IL-13抗体はある種の喘息症に有効 （2014年3月5日発表） AAAAI（米国アレルギー・喘息・免疫学会議）でロシュの抗IL-13ヒト化抗体、RG3637（lebrikizumab）の難治性喘息症後期第二相試験二本の結果が発表された。POC試験と同様に、血中periostin値が高い患者の喘息発作や呼吸能力を改善した。昨年夏に第三相試験入りしたが、治験登録によれば、結果が判明するのは2017年のようだ。 この二本の試験は、高量吸入ステロイドを含む二剤併用療法を施行しても発作を十分に抑制できない重度喘息症を対象にした。periostinは気管支上皮細胞が分泌する蛋白で、気管支の過感受性や炎症に関与しているようだ。IL-13によって分泌が増加するので、IL-13が関与するタイプの喘息症を判別するバイオマーカーにもなる。 RG3637のPOC試験でperiostin値に基づく二分位解析を行ったところ、高値群でFEV1の有意な改善が見られた。このため、今回は初めからperiostin値に基づく二グループを分別して、偽薬、37.5mg、125mg、250mgを4週間に一回、皮注したところ、高periostin群の喘息発作が偽薬比で各81、77、22％減少した。FEV1も各6.8％、10.7％、10.1％改善した。有害事象の発生率は三群合計で70％と偽薬群の63％を若干上回ったが、深刻なものは2.0％対1.7％で大差なかった。 喘息発作抑制効果に関しては用量依存していない。250mgを用いたPOC試験でも喘息発作抑制作用は確認されなかったので、低量で足りるのかもしれない。ロシュは第三相試験でも三種類の用量をテストしているので、至適用量が明確になるだろう。 この試験は元々は第三相試験として開始されたが、不純物が見つかり生産プロセスを改善する必要が生じたため、後期第二相に変更された。バイオ薬の場合、生産プロセスを変えると...

【ニュース・ヘッドライン】 イーライリリー、週一回投与で効果はビクトーザ並み ピレスパの再試験が成功 GSKがレボレードを希少疾患に適応拡大申請 全身性脂肪萎縮症の治療薬が米国でも承認 FDAとEMAの科学者がインクレチンの膵安全性にコメント 【新薬開発】 イーライリリー、週一回投与で効果はビクトーザ並み （2014年2月25日発表） イーライリリーは、LY2189265（dulaglutide）の第三相Victoza（liraglutide、和名ビクトーザ）非劣性試験が成功したと発表した。有害事象も同程度であった由。皮注頻度は週一回とVictozaの7分の1なのでGLP-1作用剤の中では有力な選択肢になりそうだ。 LY2189265はDPP-IVに分解されにくいGLP-1アナログと免疫グロブリン固定領域を結合した遺伝子組換え薬で、半減期が最長95時間と長い。これまでにGLP-1作用剤の第一号であるByetta（exenatide）や、Januvia（sitagliptin）、Lantus（insulin glargine）など様々な二型糖尿病薬と直接比較試験が行われ、HbA1c治療効果が非劣性であっただけでなく、優越性検定も成功した（有意に優れていた）。 インスリンより優れるというのは理屈に合わないが、しばしば見られる現象だ。低血糖を気にして用量を抑える医師が多いのだろう。 今回の対照薬であるVictoza（liraglutide、和名ビクトーザ）はノボ ノルディスクが開発したGLP-1作用剤のベストセラーで13年の売上高は約20億ドル。長期作用性の薬は悪心嘔吐や血圧心拍影響も高い可能性があるが、もしリスクが同程度ならば、一日一回皮注の薬よりも歓迎されるだろう。昨年、欧米で承認申請された模様なので、年内の承認が見込まれる。 リンク： イーライリリーのプレスリリース ピレスパの再試験が成功 （2014年2月25日発表） インターミューン（Nasdaq：ITMN）は、Esbriet（pirfenidone、和名ピレスパ）の特発性肺線維症第三相試験が成功したと発表した。2000年代後半に行われた二本は判然としない結果になったが、今回は概ね良好な内容なので、承認が遅れた米国でも前途が開けた。 ピレスパは日本で行われた第二相試験の中間解析で効果の兆しが見られ承認申請されたが...