欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 リラックス・ホルモンの急性心不全試験が成功 長期作用性B型血友病薬の第三相試験が成功 ノボの速効性第VIIa因子は第三相で開発中止 新興企業が治験結果発表を撤回（抗PS抗体、belinostat） アヴェオ・オンコロジーがtivozanibを米国で承認申請 アリアドがbcr-abl阻害剤のローリング承認申請を完了 BMS／ファイザーのapixabanが承認審査第二巡入り バイエルの結腸直腸癌用薬が米国で承認 【新薬開発】 リラックス・ホルモンの急性心不全試験が成功 （2012年9月24日） ノバルティスは、RLX030（serelaxin）の第三相急性心不全試験が成功したと発表した。呼吸困難症状に係わる二つの主評価項目の一つが成功しただけでなく、死亡率も低かった由だ。どちらの解析が成功したのか、どの程度改善したのかは明らかにされず、11月のAHA（米国心臓協会）科学会議で発表される見込み。 RLX030は遺伝子組換え型のヒトrelaxin-2。Relaxin-2は体内のホルモンで、女性が妊娠すると心血管や腎臓の変化、再生産道の弛緩などを調停するとのことだ。第二相試験で急性心不全患者に対する効果の兆しが見られ、ノバルティスが2010年に開発会社であったCortheraを買収した。 第二相用量変動試験はよくわからない点も多かった。用量依存性が見られず、最低用量の30mcg/kgを投与した群の呼吸困難症状改善効果が最も高かった。この群の症状改善奏功率と180日心血管死は偽薬比有意に優れていたが、pは0.04であり、多重性を考慮すれば有意とはいえないだろう。 American Heart Journalに刊行されたデザイン・ペーパーによると、第三相試験は急性心不全で収縮期血圧が125 mmHg超の患者1,161人を組入れた無作為化偽薬対照試験。RLX030は一日30mcg/kgを48時間連続静注点滴、血圧が大きく下がったら中止する。主評価項目の一つは呼吸困難の重さをVAS（ビジュアル・アナログ・スケール）を用いて5日間に亘って評価・記録し、AUC（曲線化面積）を偽薬群と比較した。もう一つは中程度以上の改善に成功した患者の比率で、6時間、12時間、24時間後に評価した。 急性心不全の臨床試験はなかなか成功しないし、症状改善に成功しても、死亡率の高い...

【ニュース・ヘッドライン】 PTCL用薬の承認申請用試験が成功 TH-302は全生存期間の解析はフェール ベーリンガー･インゲルハイムが腫瘍学領域で初の承認申請 ドイツのメルクがアービタックスの肺癌適応拡大申請を撤回 Proliaの適応拡大が米国で承認 CHMPが肯定的評価（新薬：Constella、Eylea。適応拡大：Eliquis、Avastin、Votubia、Cialis） Qsymiaは米国で発売、EUは承認遅延 FDAがビ・シフロールの心不全リスクに関する情報を公開 BMSの治験で死亡した患者 【新薬開発】 PTCL用薬の承認申請用試験が成功 （2012年9月21日） デンマークのTopotarget（NASDAQ OMX: TOPO）は、PXD101（belipostat）の末梢T細胞性リンパ腫試験が成功したと発表した。開発パートナーである米国のスペクトラム・ファーマシューティカルズ（NASDAQ GM:SPPI）が実施しているもので、スペクトラムが2013年上期に米国で承認申請する見込み。 末梢T細胞性リンパ腫はT細胞の異常増殖により発生する様々なリンパ腫の総称で、年間発病数は日米欧の主要7ヶ国で15,000人。米国では新薬が続々と登場しており、09年にアロス・セラピュティクスの代謝拮抗剤Folotyn（pralatrexate）が承認された。スペクトラムは今年、アロスを買収したばかりだ。 09年に承認されたもう一つがHDAC（ヒストン・ジアセチラーゼ）阻害剤Istodax（romidepsin）で、藤沢薬品（当時）が創製しセルジーン（NASDAQ: CELG）が販売している。belipostatはIstodaxと同じHDAC阻害剤で、スペクトラムは北米とインドの販売権を保有している。 今回の試験は再発性難治性末梢T細胞性リンパ腫の129人を組入れた単群試験。1000mg/m2を30分点滴静注で一日一回、5日連続投与するコースを21日サイクルで施行した。Topotargetによると、FDAの特別プロトコル審査（SPA）を受けており客観的反応率（ORR)が20％を上回る必要があるが、ハードルをクリアした。 スペクトラム側ではプレスリリースを出していない。 リンク： Topotargetのプレスリリース TH-302は全生存期間の解析はフェール （20...

【ニュース・ヘッドライン】 日本の試験が引き金で治験中断 大塚／ルンドベックがFDAに回答 FDA諮問委員会はlixivaptanを支持せず サノフィの多発性硬化症用薬が米国で承認 【新薬開発】 日本の試験が引き金で治験中断 （2012年9月13日） ジョンソン・エンド・ジョンソンはJNJ-39758979の第二相試験を中断した。日本で実施されたアトピー性皮膚炎の第二相試験で二例の無顆粒球症が発生したため。Wall Street Journal紙が9月13日に報じたものだが、この日本の試験の治験登録を見ると、今年5月に報告されている。情報が多すぎて誰も気付かない、今日的な現象だ。 日本でも臨床試験が活発に行われるようになったが、数が増えると、今回のように日本発の情報が世界の新薬開発に影響する事例も増えてくる。有名なのはAvastin（bevacizumab、和名アバスチン）の末期胃がん試験だ。第三相グローバル試験がフェールしたが、地域別に見ると、日本と韓国を除けば有意な治療効果があった。日韓でも全然効果が無かった訳ではなく、対照群の生存期間が他の地域より長かったため、薬の効果が十分に発揮されなかったのではないかと私は思っている。 日本は胃癌摘出術後の生存期間が欧米より長いことが知られている。日本の医師の技術、治療法が優れているのかもしれないし、早期に発見し早期に手術するからかもしれないが、何れにせよ、医療風土の違いが治験成績に大きな影響を及ぼすことが分かる。薬の効果は病気が重いほど発揮されやすいので、予後が比較的良い患者に対する効果が小さくても不思議ではない。 Avastinと同様にロシュ・グループが開発している抗CD20ヒト化抗体、ocrelizumabも、日本のデータが原因で、多発性硬化症以外の適応症での開発が中止された。リウマチ性関節炎の第三相試験で日本の複数の患者が日和見感染症を発症したのである。ocrelizumabは抗CD20キメラ抗体Rituxan（rituximab、和名リツキサン）と同様にBセルを強力かつ長期間抑制するので感染症などのリスクが高まっても不思議は無いのだが、日本の施設以外ではあまり発生しなかったのだから、奇妙な話である。 外国の大量の治験データと国内の少数の治験データに基づいて承認される薬が増えているだけに、日本で変わった所見があった...

【ニュース・ヘッドライン】 PFSは延びなかったがOSは延びた！ アリムタの三剤併用試験はフェール apremilastの乾癬性関節炎第三相試験がすべて成功 第4のabl阻害剤が米国で承認 NPSと武田の短腸症候群用薬がEUで承認 インライタがEUでも承認 【新薬開発】 PFSは延びなかったがOSは延びた！ （2012年9月7日） 抗PS抗体の後期第二相試験でPFS（無増悪生存期間）の解析はフェールしたがOS（全生存期間）が『統計的に有意に』改善した・・・CMSTO（シカゴ集学的胸部腫瘍学シンポジウム）での発表が議論を呼んでいる。開発社であるPeregrine Pharmaceuticals（Nasdaq: PPHM）の株価は9月7日に4.5ドル、前日比46％高と急騰した。実力なのか、フェイクなのか？治験論文刊行が待望される。 PS（ホスファチジルセリン）は細胞がウイルスに感染したり癌化したりすると細胞膜の表面側に移行し、免疫抑制的に作用すると考えられている。PeregrineのbavituximabはこのPSを標的とするG1型キメラ抗体で、これまでに慢性C型肝炎や肺癌、乳癌などに臨床試験が実施された。 今回の後期第二相試験は、非扁平上皮性非小細胞性肺癌の二次治療を受ける患者121人を三群に無作為化割付した二重盲検試験で、標準療法であるdocetaxel（サノフィのタキソテール）にbavituximab（週一回点滴）を追加する効果を偽薬と比較した。ORR（反応率、主評価項目）とPFSは先に公表済みで、ORRは偽薬、1mg/kg群、3mg/kg群が各8％、15％、18％、PFSは3ヶ月、4.2ヶ月、4.5ヶ月となり何れも統計的に有意ではなかった。 ところが、今回発表されたOSの解析では、各群5.6ヶ月、11.1ヶ月、13.1ヶ月となり、ハザードレシオは1mg/kg群が0.512、p=0.0286、3mg/kg群は各0.539、0.0714、二群プール分析で統計的に有意という結果が出た。 通常なら、何かの偶然、あるいは、患者背景の偏りや治験離脱後の治療の違いが疑われるところだ。このような事象は過去にも見られたが、第三相試験で再現されなかったことが多いからである。 それでも楽観論を一蹴できないのは、化学療法と比べて効果が現れるまで時間が掛かる免疫療法ではありえないことでは...

【ニュース・ヘッドライン】 QVA149の第三相試験が成功（？） MSDはvorapaxarを承認申請する（！） LY2140023の第三相開発は中止に バイエルがregorafenibをGISTにも承認申請 FDAがサノフィの多発性硬化症用薬の承認申請を受理せず T-DM1の全生存の解析が予想より早く成功 米国で新薬が続々と承認 EUでアストラゼネカのMRSA作用性セファロスポリンとノバルティスの骨髄線維症用薬が承認 Efientの薬物療法付随試験はフェール 【新薬開発】 QVA149の第三相試験が成功（？） （2012年8月30日） ノバルティスはQVA149の第三相COPD増悪予防試験が成功したと発表した。これで5本の試験すべてが成功したことになる。同社は2012年末までに欧州と日本で承認申請する予定。 QVA149は欧州や日本で承認審査中の速効性持効性ムスカリン拮抗剤glycopyrronium bromideと、欧米日でCOPD向けに承認されている長期作用性ベータ2作用剤Onbrez（和名オンブレス）の活性成分であるindacaterolを配合した吸入用コンビ薬。今回のSPARK試験は、重度以上のCOPD患者の中重度増悪を防ぐ効果をglycopyrronium bromide単剤と64週間に亘って比べたもの。実数は未公表だが、pは0.038だった。 この試験では、オープンレーベル（盲検ではない）でSpiriva（tiotropium 、和名スピリーバ、持効性ムスカリン拮抗剤のベストセラー）を投与する群も設定されたが、この群とは有意差が無かった（p=0.096）。但し、軽度増悪も含めれば有意差があった（0.002）。有害事象プロファイルは他の二群と類似していた。 悩ましいのは、中重度増悪の差が有意とはいえp値はそれほど低くないことだ。予防効果が前提より小さかったのかもしれない。もし単剤と比べて少し良いくらいなら、失望的だ。 類似したコンビ薬はSpirivaを開発したベーリンガー・インゲルハイムや、GSKも開発している。どれが一番効果が高いのか、忍容性はどうか、今後明らかになっていくだろう。 リンク： ノバルティスのプレスリリース MSDはvorapaxarを承認申請する（！） （2012年8月26日） MSD（NYSE: MRK）は、PAR-1阻害剤vora...