欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 BAN2401の早期AD試験の問題点　　 武田のALK阻害剤もザーコリを破る　 キイトルーダ、頭頚部癌一次治療試験が成功　 トラゼンタ、心血管安全性試験が成功　 FDA諮問委員会、ヌーカラ好酸球性COPDに承認することに反対　 CHMPがhATTR用薬などの承認を支持　 子宮内膜症薬が10年ぶりに承認　 【新薬開発】 BAN2401の早期AD試験の問題点 （2018年7月26日発表） エーザイは、アルツハイマー病（AD)領域におけるバイオジェンとの共同開発プロジェクトの対象であるBAN2401の後期第二相早期AD試験の結果をAAIC（アルツハイマー病協会国際会議）で発表した。新開発の治療効果測定スコアを使って経時的な変化を調べたところ、最高用量群の悪化は偽薬比30％小さかった。オーソドックスな評価項目であるCDR-SBスコアでも悪化が26％小さかったが、統計的に有意ではなかった。 尤も、本試験の主評価項目はフェールしたのでこれらの二次的評価項目は仮説生成的とみなすべきであり、厳密にいえば統計学的に有意とは言えない。それでも、BIIB037（aducanumab）がP1bでCDR-Sスコアの悪化を用量依存的に抑制したり、BACE阻害剤E2609（elenbecestat）の最高用量が第二相MCI（軽度認知障害）/軽中等度AD試験で同じく31％抑制したりするなど、アミロイドベータの生成・蓄積を抑制すれば発症・進行を抑制できると考えるアミロイド仮説支持者にとって良いニュースが続いた。 真否は第三相試験の結果待ちだが、その前に、足元のデータを吟味してエビデンスの強固さを確認しておこう。上記のように、所詮第二相なので症例数が少なく、主評価項目はフェールしているので今回の成果も慎重に受け止めるべきであるが、何しろ、この試験は斬新な取り組みがテンコ盛りなので、突っ込みどころ満載だ。 この試験は無作為化二重盲検試験。対象は、画像診断や脳脊髄液検査でアミロイドの蓄積が確認された、アルツハイマー病性軽度認知障害または軽度ADの856人。割付は偽薬群と、試験薬は体重1kg当りで2.5mg二週毎投与、5mg月一回、5mg二週毎、10mg月一回、10mg二週毎の5用量に割付。 割付数はベイズ推定に基づくアダ...

【ニュース・ヘッドライン】 塩野義のゾフルーザはインフルエンザ合併症も抑制　 ロシュ、テセントリクのアリムタ・白金薬併用試験が良好な結果に　 武田、ニンラーロの維持療法試験が成功　 ダイエット補助薬の心血管アウトカム試験がフェール、否、成功　 Agios社、昨年のIDH2阻害剤に続いてIDH1阻害剤も承認　 マラリアの新薬が60年ぶりに承認　 ノバルティス、Kisqaliが適応拡大　 【新薬開発】 塩野義のゾフルーザはインフルエンザ合併症も抑制 （2018年7月17日発表） 塩野義製薬と海外の開発販売権を持つロシュは、夫々、インフルエンザ治療薬ゾフルーザ（バロキサビル マルボキシル）のCAPSTONE-2試験の成功を発表した。喘息症や心臓病、高齢などのリスク因子を持つインフルエンザ患者を組入れて、ゾフルーザの治療効果を偽薬やタミフル（オセルタミビル）と比較したグローバル試験で、ゾフルーザはインフルエンザ罹病期間が偽薬比有意に短かった。二次的評価項目のウイルス排出期間やウイルス量の減少では偽薬だけでなくタミフルと比べても有意な差があった。 この試験の狙いは、合併症のリスクが高いが故にインフルエンザ治療の必要性が高い患者群に、ちゃんと効くか確認すること、即ち、合併症削減効果の確立だ。治験登録を見ると、副次的評価項目の17番目に、治療開始から22日間の合併症（入院、死亡、副鼻腔炎、中耳炎、気管支炎、または肺炎）の群間比較が列記されている。結果は、偽薬比有意に抑制された。 タミフルの試験でも合併症予防効果が示唆されたが、様々な理由で、確立したとは言えなかった。タミフルが海外で発売された頃は、高リスク患者以外にインフルエンザ治療を行うことは貴重な医療資源の浪費という意見が根強かったため、日米など以外の国では普及率が低かった。しかし、WHOが包括的なトリ・インフルエンザ対策を推進したり、実際に新型インフルエンザが流行した結果、プロアクティブな治療が広がり、合併症予防効果の重要性が低下した。 とはいえ、ロシュが今年6月に米国で行った承認申請の適応は16歳以上の合併症のないインフルエンザとなっており、今でも、こだわりが残っている。このため、ゾフルーザが期待に応えた意義は大きい。後述のダイエット補助薬とは対照的だ。おそらく、ロシ...

【ニュース・ヘッドライン】 Acceleron/セルジーン、luspaterceptのベータサラセミア試験も成功　 イムブルビカ、リンパ腫試験がフェール　 CTI、EUでの条件付き承認を失うリスク　 キイトルーダ、肝細胞腫に適応拡大申請　 アッヴィ/ジェネンテック、bcl-2阻害剤をAML一次治療に適応拡大申請　 天然痘の初の治療薬が米国で承認　 イクスタンジ、米国で転移前CRPCに適応拡大　 BMSのチェックポイント阻害コンビ、MSI-H/dMMR結腸直腸癌に承認 【新薬開発】 Acceleron/セルジーン、luspaterceptのベータサラセミア試験も成功 （2018年7月9日発表） セルジーン（Nasdaq：ASDAQ: CELG) は、Acceleron Pharma（Nasdaq：XLRN）と共同開発しているACE-536（luspatercept）の第三相ベータサラセミア試験が成功したと発表した。輸血量を33％以上減らすことに成功した患者の比率が偽薬群を有意に上回った。データは学会で発表される予定。 ACE-536はactivin receptor type IIBとマウスの免疫グロブリンG2の融合蛋白で、TGFベータスーパーファミリーの作用をブロックする。6月には、低・低中度リスクのＭＤＳで環状鉄芽球を持ち、貧血症でＥＳＡ（エポエチンなど）に不応不耐不適の患者を組入れた第三相貧血治療試験の成功も発表された。来年上期に欧米で承認申請する予定。 リンク： セルジーンのプレスリリース イムブルビカ、リンパ腫試験がフェール （2018年7月11日発表） ジョンソン・エンド・ジョンソンとアッヴィは、Imbruvica（ibrutinib、和名イムブルビカ）のPHOENIX試験（アッヴィ側ではDBL3001試験と呼んでいる）がフェールしたと別々のプレスリリースで発表した。 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の一種で難治性の非GCB（germinal center B cell）型またはABC（activated B-cell）型と診断され初めて治療を受ける患者を組入れた試験で、代表的なレジメンであるR-CHOP多剤併用療法と更にImbruvicaを追加する療法の無イベント生存期間を比較した...

【ニュース・ヘッドライン】 エーザイのアルツハイマー病薬がP2bで症状悪化抑制に成功　 テセントリク、トリプル・ネガティブ乳癌の一次治療併用試験が成功　 キイトルーダ、扁平上皮非小細胞性肺癌一次治療の適応拡大申請が受理　 Clovis、欧州でPARP阻害剤の適応拡大申請受理　 Alkermes、治療開始時に使うaripiprazole徐放製剤が承認　 【新薬開発】 エーザイのアルツハイマー病薬がP2bで症状悪化抑制に成功 （2018年7月6日発表） エーザイとバイオジェンは、BAN2401の後期第二相早期アルツハイマー病試験が成功したと発表した。臨床試験が敗北に次ぐ敗北でも敗走ならぬ転戦を繰り返してきたアミロイド仮説支持陣営には大きな成果だ。尤も、今回の試験は斬新な取り組みがテンコ盛りで成功してもフェールでも、薬の寄与なのかデザインが良かったのか、あいまいなところがある。そもそも、現時点ではデータが公表されておらず、十分な治療効果があったのかどうかすら分からない。学会・論文発表が待たれる。 BAN2401は、神経毒性の真犯人はアミロイドベータ自体ではなくモノマーの凝集過程における中間体、可溶性アミロイドベータ・プロトフィブリルであるという仮説の下に開発された、可溶性アミロイドベータ・プロトフィブリルと凝集体を標的とする抗体だ。これまで数多く実施された抗アミロイドベータ抗体やBACE阻害剤などとは一味違うことになる。07年にエーザイがスウェーデンのバイオアークティック社から開発販売権を取得。14年にバイオジェンと結んだアルツハイマー病領域の共同開発提携の対象である。 今回の201試験（NCT01767311）の特徴は、まず、被験者は、PETやCSF検査でアミロイドベータの蓄積が確認された、MCI（軽度認知障害）と軽度アルツハイマー病の856人。最近の流行に乗っている。過去の失敗経験を踏まえて、アミロイドベータを標的とするなら蓄積のある患者に絞り込むべき、しかし蓄積が進んで症状が重くなってから治療しても効果が限定的なのでもっと早い段階で介入したほうがよい、という考え方である。 介入方法と対照群は、BAN2401を60分点滴静注。用量決定試験で、体重1kg当りで2.5mgを二週毎、5mg四週毎、5mg二週毎、10mg四週毎...

【ニュース・ヘッドライン】 セルジーン/Acceleron、ＭＤＳ試験が成功　 テセントリク、小細胞性肺癌の一次治療試験が成功　 リムパーザ、卵巣癌一次治療後維持療法試験が成功　 GBT社、鎌状赤血球症治療薬の加速承認申請を狙う　 アステラスが導入したばかりの薬が開発中止に　 ゾフルーザの承認申請をFDAが受理　 ファイザー、SMO阻害剤を承認申請　 CHMPがCAR-Tなどの承認を支持　 マリファナの成分を用いた抗癲癇薬が承認　 複雑性尿路感染症治療薬が承認　 ゼルヤンツ、EUで乾癬性関節炎治療薬として承認　 【新薬開発】 セルジーン/Acceleron、ＭＤＳ試験が成功 （2018年6月28日発表） セルジーン（Nasdaq：ASDAQ: CELG) は08年以来、Acceleron Pharma（Nasdaq：XLRN）のACE-536（luspatercept）を共同開発してきたが、遂にＭＤＳ（骨髄異形成症候群）の第三相試験が成功した。8週間以上赤血球を輸血しなくて済んだ患者の比率が偽薬群を有意に上回った。具体的なデータは学会発表の予定。 ACE-536はactivin receptor type IIBとマウスの免疫グロブリンG2の融合蛋白で、TGFベータスーパーファミリーの作用をブロックする。今回の第三相は、低リスクまたは低中度リスクＭＤＳで環状鉄芽球を持ち、貧血症でＥＳＡ（エポエチンなど）に不応不耐不適の患者を組入れて、3週間毎に皮注する効果を検討したもの。 19年上期に欧米で承認申請する計画。輸血依存型ベータサラセミアでも第三相試験中。 リンク： 両社のプレスリリース テセントリク、小細胞性肺癌の一次治療試験が成功 （2018年6月25日発表） ロシュは、抗PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）を進展型小細胞性肺癌の一次治療に用いたIMpower133試験が成功したと発表した。carbopatin及びetoposideを併用する標準療法に追加してPFS（無進行生存期間）と全生存期間を標準療法と比較したところ、最初の中間解析で成功認定された。進展型小細胞性肺癌は予後が悪く治療の選択肢も限られているので、重要なエビデンスだ。 リンク： ロシュのプ...