欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 ZMappのサル試験論文が公開 ESC：ノバルティスの心不全治療薬が場外ホームラン アムジェン、抗PCSK9抗体を米国で承認申請 アムジェン、Ifチャネル阻害剤が優先審査指定 ダクルインザがEUでも承認 レボレードが再生不良性貧血に承認 【今週の話題】 ZMappのサル試験論文が公開 （2014年8月29日発表） Mapp Biopharmaceuticalの子会社であるLeafBioがエボラ感染症治療薬として開発しているモノクローナル抗体カクテル療法、ZMappの非ヒト霊長類試験論文が、Nature誌のウェブサイトで公開された。Near-final versionと記されているので最終稿ではないのだろうが、謎に包まれていた概要が明らかになった。 ZMappはこれまでに7人に投与され、米国の医療従事者二人は回復、スペインの牧師とリベリアの医療従事者は死亡した。死亡率3割以下というのはギニア、シエラレオネ、リベリア3ヶ国における40～70％と比べて良好な成績だが、良くデザインされた対照試験ではないので薬効を評価するには不十分である。支持療法だけでも救命効果があるが現地ではリソース不足に陥っているという指摘もある。 だが、エボラのような突発的な、そして致死率の高い疾患で偽薬対照試験を行うのは非現実的であり、だからこそ、今回の試験は重要だ。FDAが非ヒト霊長類試験の成績に基づいてフルオロキノロンやグラクソ・スミスクラインのABthrax（raxibacumab）を肺炭疽の治療薬として承認した前例もある。 ZMappはカナダのDefyrus社がカナダ公衆医療庁からライセンスしMapp社にライセンスしたZMAbと、Mapp社がアメリカ陸軍伝染病医学研究所からライセンスしたMB-003の夫々に含まれるモノクローナル抗体を様々に組み合わせて最も効果の高いカクテルを開発したもの。3種類のキメラ抗体（13C6、2G4、4G7）をブレンドしている。ドイツのIcon Genetics社が開発したベクターを用いてベンサミアナタバコに遺伝子を導入、Kentucky BioProcessing社が培養量産した。 この試験では、エボラウイルスの一つであるZaire型Kikwit株をアカゲザルに感染させ、その3～5日後から3日毎に3回、ZMappを投与したところ、18頭...

【ニュース・ヘッドライン】 経口剤のファブリー病治療試験が成功 抗IL-17A抗体の乾癬試験がまた成功 ベータラクタマーゼ阻害剤配合剤の第三相が成功 PEG化第VIII因子のルーチン予防試験成功 ファイザー、CDK4/6阻害剤を承認申請 エーザイ、lenvatinibを欧米でも承認申請 ジェンザイム、経口ゴーシェ病治療薬が米国で承認 フルチカゾンの新分子が米国で承認 dolutegravir配合剤が米国で承認 エリキュース、静脈血栓塞栓治療に適応拡大 ランタスのバイオシミラーが仮承認 【新薬開発】 経口剤のファブリー病治療試験が成功 （2014年8月20日発表） アミカス・セラピュティクス（Nasdaq：FOLD)は、migalastatの第三相試験が成功したと発表した。酵素補充療法を受けている患者をmigalastatにスイッチする群と酵素補充療法を継続する群に無作為化割付して18ヶ月間治療したところ、腎濾過率の変化が両群同程度だった。GL-3削減効果を主評価項目とした偽薬対照試験はフェールしたので難しいところだが、今回の試験はEUのアドバイスに基づいて実施したものなので、少なくともEUで承認申請することは可能なのではないか。 ファブリー病はアルファ・ガラクトシダーゼAという酵素の遺伝子異常が原因でグロボトリアオシルセラミド（GL-3）が分解されず臓器に蓄積、機能障害を齎す。治療薬はジェンザイムの酵素補充療法、Fabrazyme（agalsidase beta）が2001～2004年に欧米日で承認された。二週間に一回点滴静注する。 アミカスは、折り畳み異常の蛋白に結合してその蛋白が働くべき場所（アルファ・ガラクトシダーゼAの場合はライソゾーム）に移行するのを助ける、ファーマシューティカル・シャペロンの開発に特化している。経口投与できることが長所で、migalastatは150mgを一日二回服用する。 ファブリー病の遺伝子変異は様々なタイプがありmigalastatに反応する患者としない患者があるようだ。第三相試験では事前にヒト胎児由来腎臓細胞アッセイを用いて薬物応答性を調べ、一定以上の改善を示した患者だけを組入れた。治験中にGLP（医薬品試験実施基準）に対応したアッセイが開発されたため途中で切り替えた。ファブリー病患者の3～5割が応答するようである。今回の試験は二...

【ニュース・ヘッドライン】 訂正とお詫び 心臓学会の注目演題 ヴァーテックスがテラプレビルを販売中止へ Kyprolis、サルベージ試験がフェール MSDの睡眠薬が米国で承認 二週間に一回のベータ・インターフェロンが米国でも承認 アバスチン、子宮頸癌で承認 【今週の話題】 訂正とお詫び 8月8日号の「エボラの拡大と治療薬の開発状況（続報）」で、リベリアの米国人医療従事者二名に用いられた抗エボラ抗体をZMAbと書きましたが、ZMappの誤りでした。お詫びして訂正します。ZMappはカナダのDefyrusが同国の公衆医療庁からインライセンスし、米国のMapp Biopharmaceuticalの子会社であるLeafBioにアウトライセンスしたものに、Mappの抗体医薬MB-003を組み合わせたもの。ZMAbもZMappも複数の抗体の組み合わせですが、二名及び死亡した牧師に用いられたZMappがどのようなカクテルなのかは確認できませんでした。 心臓学会の注目演題 今月末に始まるESC欧州心臓学会と11月のAHA米国心臓協会科学部会の演題が発表された。一番の注目は11月17日にAHAのLate-Breaking Clinical Trialsセッションで発表される、IMPROVE-ITの結果。MSDがシェリング・プラウを買収して入手したコレステロール治療薬Zetia（ezetimibe、和名ゼチーア）をsimvastatinと併用する効果を、simvasatinだけの群と比較する、亜急性期急性冠症候群の心血管アウトカム試験だ。 米独で承認されてから既に12年経っており、もし効果が確認されなかった場合は、メーカーとZetiaを患者に飲ませている医師の倫理が厳しく追及されることになるだろう。また、アムジェンやリジェネロン/サノフィなどが開発している新規作用機序コレステロール治療薬、抗PSCK9抗体の承認審査や承認後の普及にも影響するだろう。 LDL-C低下薬の心血管疾患リスク削減率はLDL-C低下率と相関すると考えられているが、この算式に基づいてZetiaのリスク削減率を推定すると10％程度になる。小さな差でも有意差を出すためにはイベント数（心筋梗塞や急性冠症候群による再入院、血管再開通術施行など）を増やす必要があり、そのためには、組入れ患者数や観察期間を長く設定する必要がある...

【ニュース・ヘッドライン】 エボラの拡大と治療薬の開発状況（続報） アムジェン、プロテアソーム阻害剤の二次治療試験が成功 ハラヴェンの肺癌第三相はフェール ジェネンテックがルセンティスの適応拡大申請 新規抗生剤が6年越しで承認 筋ジストロフィー治療薬がEUで承認 アバスチンの卵巣癌適応がEUで拡大 【今週の話題】 エボラの拡大と治療薬の開発状況（続報） （2014年8月8発表） サブサハラ・アフリカ地域でエボラウイルス病が拡大している。WHOの8月6日付報告によると、4ヶ国の累計発生数は疑い例も含めて717人、うち298人が死亡。最初に発生が報告されたギニアでは495人が発症、367人が死亡した。首都のコナクリでも95人発症、42人死亡。ギニアの南に位置する国では、シエラレオネで717人発症、298人死亡。リベリアは各554人と294人。隣国ではないナイジェリアでも13人発症、2人死亡となっている。 WHOは緊急事態を宣言。患者治療中に感染した医療従事者が帰国しメディアの注目度が高まった米国では、CDC（疾病管理予防センター）が万一の事態に備えて対応を開始した。一つは、病気の患者が米国の空港に着く前に連絡を貰えるように航空関係者に要請し、着いたら直ぐに診断を行ない、必要なら隔離する水際作戦。もう一つは、診断・対策に関する中間ガイダンスを公表、ポスターも作成して医療機関に注意を呼び掛けた。 このガイダンスによると、診断・対処方法は症状とリスク要因に基づいて決定する。症状は発熱（38.6度以上）や頭痛、筋骨格痛、腹痛、衰弱、下痢、嘔吐、胃痛、食欲不振、等々。臨床検査値異常は血小板減少症（150,000/mcL以下）とトランスアミナーゼ上昇。リスク要因は、過去21日以内の感染発生地域への渡航歴や感染者とのコンタクト。 両方に該当する場合は調査対象（Person Under Investigation）となり、感染者とコンタクトのあった人は可能例（Probable Case）、ラボラトリー検査で確認されたら確認例（Confirmed Case）となる。 エボラ・ウイルスに感染してから発症するまでの潜伏期は2～21日と様々で、8～10日が一番多いようだ。エボラの特徴である出血性水疱や皮下出血は発症の3～5日後、場合によってはもっと後まで発症しないので、マラリアなど他の病気と見...

【ニュース・ヘッドライン】 エボラ出血熱の感染者は過去最高規模に JNJが電動細切器を自主回収 優先審査バウチャーを買って抗PCSK9フルヒト抗体を承認申請へ アーゼラのメンテナンス療法試験が成功 イナビルの海外第二相はフェール バクスター、FDA諮問員会がHyQviaを支持 ベーリンガー/リリーのSGLT2阻害剤が米国で承認 ベーリンガーのLABAが米国で承認 Btk阻害剤の適応・効能追加 FDA、Lumizymeの用途限定を解除 欧州でロシュのCLL用薬などが承認 【今週の話題】 エボラ出血熱の感染者は過去最高規模に （2014年7月31日発表） WHO、CDC（米国疾病管理予防センター）、外務省などが、相次いで、西アフリカにおけるエボラ出血熱の発生を警告している。CDCは7月31日にギニア、リベリア、シエラレオネに対する渡航注意をレベル3に引き上げた。外務省は従来から政情不安を理由に渡航延期を勧告しているが、エボラ出血熱に関する情報も追加した。WHOによるとナイジェリアでも死亡者が出たようだ。 エボラ出血熱はウイルス感染症で、1976年にザイール（現在はコンゴ民主共和国）やスーダンで確認され、431人が死亡した。95年以降も数年おきに比較的大きな感染が発生、95～97年は318人、2000～04年は486人、07～09年は239人が死亡した。これまではコンゴ民主共和国周辺が多かったが、今回は今年3月にギニアで発生、周辺国に広がり7月27日現在で1323人が感染、729人が死亡と過去最大規模だ。76年以来の死亡者は1789人に達した。 病原性が高く、1976年のケースではザイールの死亡率88％、スーダンは53％だった。今回もギニアは73％、リベリアは47％となっている。死亡率に差がある原因は明らかではない。感染が広がるうちに毒性が低下するのかもしれないが、こういう病気・データは監視体制、医療の充実度、全般的な衛生水準など色々な要素が影響するので何とも言えない。ウイルス検査が行われない症例もあるだろうし、発症しない感染者もいるかもしれない。 米国人も三人が感染したが、うち二人は医療従事者。周辺国でも救援に行って感染した例があるようなので、言うまでもないことだが、十分な注意が必要になる。エボラウイル...