欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 ロシュ、Gazyvaが再びリツキサンに勝つ　 CHMP、武田のNinlaroに否定的意見　 FDA諮問委員会がインスリン・GLP-1作用剤コンビ薬を支持　 アストラゼネカの高カリウム血症用薬は審査完了通知に　 インターセプト、胆管炎治療薬が米国で承認　 バイオジェン、多発性硬化症用薬が米国で承認　 インプラント用オピオイドが米国で承認　 ADA-SCID治療薬がEUで承認　 JNJ、DarzalexがEUで承認 【新薬開発】 ロシュ、Gazyvaが再びリツキサンに勝つ （2016年5月27日発表） ロシュはGazyva（obinutuzumab、欧州名Gazyvaro）がGALLIUM試験の中間解析でRituxan（rituximab、欧州名MabThera、和名リツキサン）を上回るPFS（無進行生存期間）を達成したと発表した。データは学会等で発表される予定。適応拡大申請に向かうだろう。 GazyvaはRituxanと同様にCD20を標的とする抗体医薬で、違いは、マウス由来のアミノ酸が少ないヒト化抗体であることと、通常は翻訳後装飾で付加されるフコースを持っていないこと。 抗体医薬はマウス抗体からキメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト化抗体と進歩してきた。ヒト化抗体はRituxanのようなキメラ抗体よりアナフィラキシーのような免疫原性副作用が小さい長所がある。一方、ヒト化抗体と完全ヒト化抗体の臨床効果の違いは明確ではなく、一つ一つ確認していく必要がある フコース欠如抗体はNK細胞やマクロファージのFcガンマ受容体IIIa（CD16）との結合力が高く、ADCC（抗体依存性細胞傷害）活性が増強される。ロシュ/GlycArtや協和発酵/バイオワはそれぞれ異なった方法でフコース欠如抗体の開発に成功した。実用化第一号がロシュのGazyvaだ。13年に米国で慢性リンパ性白血病（CLL)の一次治療薬として、今年3月には濾胞性リンパ腫の二次治療薬として、承認された。 CLLの第三相試験ではchlorambucilと併用する効果をchlorambucilモノセラピーと比較するだけでなく、chlorambucilとRituxanの併用とも比較したところ、PFS（無進行生存期間）のハザードレシオがモノセラピ...

【ニュース・ヘッドライン】 CDC、ジカウイルスに感染した妊婦279例を追跡調査　 ノバルティス、CDK4/6阻害剤の第三相が早期成功　 中外のALK阻害剤がザーコリに勝つ　 ジェンマブ、抗CD38抗体の適応拡大試験成功　 アストラゼネカ、benralizumabの第三相成功　 アストラゼネカ、PARP阻害剤の胃癌適応拡大試験はフェール　 ファイザー、MenBワクチンの承認申請をEMAが受理　 FDAがロシュの抗PD-L1抗体を承認　 BMS、オプジーボの適応拡大が承認 エーザイ、レンビマの適応拡大が承認 FDAもカナグリフロジンと下肢切断の関連性を公表 【今週の話題】 CDC、ジカウイルスに感染した妊婦279例を追跡調査 （2016年5月20日発表） CDC（米国疾病予防管理センター）は、ジカウイルス感染妊婦の追跡調査状況を発表した。これまでの報告基準・項目では漏れがあるため新たに複数の報告調査体制を構築。5月12日時点で、ラボラトリー検査に基づきジカウイルス感染が疑われる妊婦279人を追跡調査している。このうち、米国の症例が157人、米国領が122人。 米国症例では49％に臨床症状が見られた。発疹（88％）、関節痛（49％）、発熱（51％）、結膜炎（23％）などである。米国領の症例では66％が症候性で、頻度は発疹（75％）、関節痛（36％）、発熱（34％）、結膜炎（19％）となっている。 判定基準は緩めに作られるものなので、本当はデングなど他のウイルス感染である可能性も否定できないが、もし殆どがジカウイルスだとしたら、残念なことであり、他の国も感染拡大抑止に一層努力すべきである。日本人がブラジルに行くのは飛行機を乗り換えて二日がかりなので妊婦が気軽に旅行することはないだろうが、オリンピック、パラリンピックもあるので、注意喚起が重要だ。日本で行われるブラジル関連のイベントも、内容によっては、妊婦は避けたほうが良いかもしれない。 リンク： CDCの報告（MMWR） 【新薬開発】 ノバルティス、CDK4/6阻害剤の第三相が早期成功 （2016年5月18日発表） ノバルティスは、LEE011（ribociclib）の第三相試験であるMONALEESA-2の独立データ監視委員会が中間解...

【ニュース・ヘッドライン】 BMS、EUが新規抗癌剤とオプジーボの適応拡大を承認　 SOBIとバイオジェン、EUがオルプロリクスを承認　 FDA、フルオロキノロンの用途を制限　 FDA、オランザピンの重篤皮膚副作用を警告　 【承認】 BMS、EUが新規抗癌剤とオプジーボの適応拡大を承認 （2016年5月11日発表） BMSはEUが新規抗がん剤のEmpliciti（elotuzumab）と、Opdivo（nivolumab）・Yervoy（ipilimumab）の併用を承認したと発表した。 Emplicitiは骨髄腫細胞やNK細胞に発現する表面分子、SLAM7を標的とする抗体医薬。08年にPDL（後にアッヴィが買収）からライセンスした。多発骨髄腫の二次治療にRevlimid（lenalidomide）及びdexamethasoneと併用する。第三相試験ではPFS（無進行生存期間）がメジアン19.4ヶ月とRevlimid・dexamethasoneだけを投与した群の14.9ヶ月を上回った。主な重篤有害事象は骨髄抑制、肺炎、疲労、下痢、血栓、点滴反応など。 米国では昨年11月に承認、日本でも承認審査中。 Yervoyはマウスにヒトの抗体を発現させる技術を持つメダレックスが創製した抗CTLA-4完全ヒト化抗体。CTLA-4は活性化した細胞傷害性T細胞が発現する表面分子で、抗原提示細胞のCD80/CD86が結合して副刺激を送り込むと、T細胞の活性を抑制する。このCLTA-4を雛形にしてBMSが開発した免疫抑制剤がNulojix（belatacept）やOrencia（abatacept）で、BMSは、09年にメダレックスを24億ドルで買収することによって、免疫副刺激に介入する医薬品におけるアドバンテージを確立した。 Opdivoもメダレックスが小野薬品と共同で開発した抗PD-1完全ヒト化抗体。抗原提示細胞や癌細胞が発現するPD-L1（B7-H1）がイフェクターT細胞に結合して活性を抑制するのをブロックする。 適応は多発骨髄腫。一次治療試験ではPFSがメジアン11.5ヶ月と、Opdivoだけを投与した群の6.9ヶ月、Yervoyだけの群の2.9ヶ月を上回った。米国では今年1月に承認。臨床試験のデータに基づいて試算すると...

【ニュース・ヘッドライン】 リジェネロン、抗NGF抗体の後期第二相・第三相結果を発表　 サン、抗IL-23抗体の第三相プラク乾癬試験が成功　 バイエル、スチバーガの肝癌適応拡大試験成功　 solithromycinが米国で承認申請　 Clovis、rociletinibの開発を断念　 ハラヴェン、EUで脂肪肉腫に承認　 FDAがエビリファイの安全性通知　 【新薬開発】 リジェネロン、抗NGF抗体の後期第二相・第三相結果を発表 （2016年5月2日発表） リジェネロン・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：REGN）は、抗NGF完全ヒト化抗体REGN475（fasinumab）の後期第二相・第三相難治性変形性関節炎試験の結果を発表した。薬効は4種類の試験用量すべてでp値が偽薬比0.05を下回った。一方で、忍容性は、今回もまた骨疾患の懸念が消えなかった。 NGFはジェネンテックが発見。ALS（筋萎縮性側索硬化症）治療試験で疼痛感受性が高まる副作用が見られたため、NGFをブロックするヒト化抗体を創製し鎮痛剤としての用途を探索した。中枢神経系事業は01年にスピンアウトされたが06年にファイザーが買収、tanezumabの変形性関節炎試験を推進した。 その後の歩みは紆余曲折した。後期第二相試験で疼痛緩和作用が確認されたが、RPOA（急進行性変形性関節炎）、無血管性骨壊死、関節置換術施行などの増加がみられたため、2010年にFDAが他社の開発品も含めてクリニカル・ホールド（治験許可停止）を命じた。その後、諮問委員会が治験再開を支持したが、前臨床で末梢神経系副作用が見られたため癌患者向け以外は再びホールドに。追加前臨床試験を経て、15年になってやっと、4ヶ月未満の連続投与試験が許可されたところだ。 ファイザーは治験再開を前にイーライリリーと開発提携することでリスクシェアを行った。ジョンソン・エンド・ジョンソンはアムジェンからインライセンスしたfulranumabの第三相試験を今年3月に中止、権利を返還した。安全性懸念が理由ではないとのことだが、このようなケースで安全性を理由にすることはあまりない。 さて、リジェネロンの試験は既存の鎮痛剤に十分に反応しない股関節・膝関節炎の患者約400人を対象に、1mgから9...

【ニュース・ヘッドライン】 CHMPが新薬6品を支持　 DMD用薬の諮問委員会は意見が分かれた　 パーキンソン性精神症状の治療薬が承認　 アストラゼネカ、COPD薬が承認　 VEGFR阻害剤が甲状腺癌に適応拡大　 【承認審査・委員会】 CHMPが新薬6品を支持 （2016年4月29日発表） EUの薬品審査機関EMAの医薬品専門家委員会、CHMPは、4月の会合で、6種類の新薬について肯定的意見をまとめた。 リンク： EMAのプレスリリース 肯定的意見を獲得した薬は順調なら2～3ヶ月内にEU全域で承認されることになるが、例外もある。まず、深刻な副作用や承認申請内容の欠陥、あるいは承認取得手続き上の問題が発覚した場合、承認が遅れたり見送られたりすることがある。また、どうしても承認したくない国が離脱することもある。逆に、EU以外の国が参加して歩調を合わせて承認することもある。 波及効果もある。承認審査機関を持たない多くの国は、EUや米国、日本、スイスなどの何れかで承認されている薬なら、あとは当該国固有の条件を満たすことで販売認可を取得できるのだ。EUにはこのシステムを一歩進めた58条申請という制度がある。WHOと連携してCHMPが低所得国の代わりに、EUでは使わないことを前提に、審査する。 前置きが長くなったが、今回58条申請に基づく肯定的意見を得たのがグラクソ・スミスクラインの新生児臍帯感染症予防薬、Umbipro（chlorhexidine digluconate）だ。WHOが2012年に認定した、普及させることによって最貧国の母親・新生児600万人以上の命を救うことができる13のコモディティー化した薬の一つで、ネパールやパキスタン、バングラディッシュのコミュニティ/プライマリーケア施設で実施された臨床試験では新生児の死亡を20～38％削減することができた。 この試験で用いられたのはマウスウォッシュ製剤だが、熱や湿度に強いゲル製剤として開発されたのが今回のUmbiproだ。CHMPの支持を受けたため、GSKはこの薬を必要とする国での承認申請に進む予定。同社はnot-for-profit priceで提供する。 リンク： GSKのプレスリリース アストラゼネカのZaviceftaは第3世代...