欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 フィブロジェン、ロキサデュスタットを米国で承認申請　 vernakalantは承認されず　 新規向精神薬が米国で承認　 FDA、アラガンの経口CGRP受容体拮抗剤を承認　 【承認申請】 フィブロジェン、ロキサデュスタットを米国で承認申請 （2019年12月23日発表） サンフランシスコの新興新薬開発会社、フィブロジェン（Nasdaq：FGEN）は、FG-4592（roxadustat、和名エベレンゾ)を慢性腎疾患の貧血治療薬として米国で承認申請した。高地のような低酸素環境で活性化され赤血球の新生やエリスロポイエチン受容体の発現を誘導するHIF（低酸素誘導因子）のスクラップに係る、HIF-PH（低酸素誘導因子-プロリン水酸化酵素）を阻害する経口剤。 18年に中国で、19年9月には日本でも透析期患者限定で承認された。FDAが赤血球生成刺激剤の心血管疾患毒性を警戒している関係で開発が長期化したが、主要有害心血管イベントのメタアナリシスで保存期患者約4000人における偽薬比ハザードレシオが1.08（95％上限1.24）、透析期約4000人でもエポエチン比0.96（同1.13）と、概ね良好な結果になっており、FDAのハードルをクリアしたと推測される。 HIFは70以上の遺伝子の転写因子として機能する。転写因子を誘導するPPAR作動剤は糖尿病薬として発売された後に心筋梗塞や心不全、癌など様々な稀だが深刻な副作用が表面化し、水面下では多くの開発品が副作用懸念から開発中止になった。HIF-PH阻害剤はアゴニストではないとはいえ、心血管以外のリスクもプール分析で十分に検討するべきだろう。 リンク： フィブロジェンのプレスリリース 【承認審査・委員会】 vernakalantは承認されず （2019年12月24日発表） Correvio Pharma（Nasdaq：CORV）はFDAにvernakalantを心房細動治療薬として承認申請していたが、審査完了通知を受領した。12月10日の諮問委員会で13人の委員中11人が反対したので、予想された結果だ。洞調律奏効率は高いものの、低血圧や不整脈、洞停止といった心血管有害事象が2-3％の患者で発生し、心原性ショックによる死亡も一例あった...

【ニュース・ヘッドライン】 デキストロメトルファン合剤の大鬱病試験が成功　 アルナイラム、原発性高シュウ酸尿症I型の第三相が成功　 ノバルティス、DP2受容体の第三相喘息症試験がフェール　 原発性ミトコンドリア筋症の第三相がフェール　 ギリアド、JAK1阻害剤を米国でも承認申請　 ファイザー、ビラフトビをV600E変異陽性大腸癌に適応拡大申請　 BMS、JCAR017を承認申請　 GSK、抗BCMA抗体薬物複合体を多発骨髄腫に承認申請　 GISTの4次治療用KIT阻害剤が承認申請　 小細胞性肺癌用薬が承認申請　 インターセプト社、NASH治療薬を欧州でも承認申請、米国は承認遅延へ　 ヴィーヴ、月一回筋注用HIV治療薬は審査完了に　 FDA諮問委員会が全員一致で類上皮肉腫用薬の承認を支持　 FDA諮問委員会、キイトルーダのNMIBC適応拡大を多数が支持　 FDA諮問委員会、リムパーザの膵癌適応拡大を多数が支持　 エーザイ、不眠症治療薬が米国で承認　 第一三共、抗her2抗体薬物複合体が米国で承認　 MSDのエボラワクチンが米国でも承認　 シアトル・ジェネティクス/アステラスのADCが米国で承認　 イクスタンジが米国で転移性ホルモン感受性前立腺癌に適応拡大　 【新薬開発】 デキストロメトルファン合剤の大鬱病試験が成功 （2019年12月16日発表） Axsome Therapeutics（Nasdaq：AXSM)は、AXS-05の第三相大鬱病治療試験が成功したと発表した。第二相のデータと合わせて来年下期に米国で承認申請する考え。 AXS-05はdextromethorphanとbupropionの調整放出製剤。前者の効果持続時間を後者の2D6阻害作用で長期化するとともに、前者の持つNMDA受容体拮抗、シグマ-1受容体作動、そしてセロトニン及びノルエピネフィリンの輸送体阻害作用を後者のノルエピネフィリン及びドパミン再取込阻害作用とニコチン・アセチルコリン受容体拮抗作用で補完するアイディア。 第三相では米国の中重度大鬱病患者327人を組入れて一日二回（最初の3日は一回）、経口投与したところ、6週間後のMADRS（モンゴメリー/アスベルグ鬱病評価尺度）がベースライン値の33から16.6低下し、偽薬...

【ニュース・ヘッドライン】 ロシュ、テセントリクとゼルボラフのBRAF-v600変異陽性悪性黒色腫試験が成功　 SABCS：DS-8201はカドサイラの次に使う薬として有効　 SABCS：マクロジェニクスの抗her2抗体、中間解析で延命効果が見られず　 ASH：寒冷凝集素症の第三相が成功　 ASH：経口アザシチジンの第三相が成功　 ASH：JunoのCAR-Tも承認申請へ　 ジェネンテック、ゾレアを鼻ポリープに承認申請　 FDA諮問委員会、甲状腺眼症用薬の承認を支持　 FDA諮問委員会、心房細動洞調律薬の承認に反対　 CHMP、新薬二品の承認などを支持　 FDA、アマリンのEPA製剤の適応範囲を拡大　 サレプタ、DMDのエクソン53スキップ薬が米国で承認　 【新薬開発】 ロシュ、テセントリクとゼルボラフのBRAF-v600変異陽性悪性黒色腫試験が成功 （2019年12月12日発表） ロシュは、第三相IMspire150試験が成功したと発表した。braf v600変異を持つ未治療の転移性/切除不能局所進行性黒色腫の欧米における標準的治療レジメンの一つである同社のBRAF阻害剤、Zelboraf（vemurafenib、和名ゼルボラフ）とMEK阻害剤のCotellic（cobimetinib、本邦未承認）に、更に偽薬またはTecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）を投与してPFS（無進行生存期間、主評価は担当医評価だが副次的評価項目として独立評価委員会の査読を経たデータも解析）を比較したもの。データは学会発表の予定。承認審査機関との相談も計画している。 幾つかの癌種については、癌の増殖を牽引する遺伝子変異をターゲットとする分子標的薬と、抗PD-1/PD-L1抗体から選択することが可能だが、どちらが良いかは簡単には判断できない。反応率は分子標的薬のほうが圧倒的に高いが抵抗性変異を誘導するリスクがあり、反応持続期間は免疫療法のほうが良好だからだ。 そもそも、ロシュやファイザーのように両方の製品を販売している会社には、敢えて直接比較試験を行って雌雄を決する商業的なインセンティブが乏しい。結局、今回のように、ウィンウィンの試験ばかり行われることになる。 BMSのOpdivo（nivolum...

【ニュース・ヘッドライン】 SUO：筋層非浸潤性膀胱癌の遺伝子療法　 CTAD：バイオジェン、aducanumabの追加分析結果　 CTAD：Nuplazidの認知症精神症状治療試験が成功　 新カルシニューリン阻害剤のループス腎炎試験が成功　 Ardelyx社、IBS-C治療薬を高リン血症に適応拡大申請へ　 Sage、経口抗鬱剤の第三相がフェール　 Immunomedics、EGP-1標的ADCを再承認申請　 ヴィーヴ、アタッチメント阻害剤を承認申請　 MSD、キイトルーダを上皮内膀胱癌に適応拡大申請　 大日本住友が子会社化する会社の再生医療製品をFDAが承認せず　 テセントリク、NSNSCLC一次治療の新併用レジメンが米でも承認　 【新薬開発】 SUO：筋層非浸潤性膀胱癌の遺伝子療法 （2019年12月5日発表） スイスのフェリング・ファーマシューティカルズは、nadofaragene firadenovecの第三相試験の結果をSUO（泌尿器腫瘍学会）で発表した。ハイグレードNMIBC（筋層非浸潤膀胱癌）でBCGに反応しなかった151人に膀胱内投与したところ、3ヶ月完全反応率は53％、12ヶ月反応持続率は24％だった。薬物関連有害事象の発生率は1.9％だった。 下記のKeytruda（pembrolizumab）の治験成績と比べてもそん色なく、競争力がありそうだ。問題は、コストだろう。 大学研究者が創製した遺伝子療法で、遺伝子組換え型アデノウイルス5型をベクターとしてインターフェロン・アルファ2bの遺伝子をin vivoで導入する。細胞感染を増強するために界面活性剤様分子Syn3を表面賦形剤として用いている。膀胱内注入で、反応を見ながら3ヶ月毎に、最大4回施行する。 FKD Therapies Oyが米国で承認申請、フェリングはブラックストーンとの合弁を通じて米国で販売するほか、海外で商業化するオプションも持っている。 リンク： FerGeneのプレスリリース（Business Wire） CTAD：バイオジェン、aducanumabの追加分析結果 （2019年月日発表） バイオジェンはCTAD（アルツハイマー病臨床試験会議）でエーザイと共同開発している抗アミロイドベータ抗体...

【ニュース・ヘッドライン】 武田薬品、デング熱ワクチンの第三相が成功　 アストラゼネカ、FDAがイミフィンジの適応拡大申請を受理　 インサイト、FDAがFGFR阻害剤の承認申請を受理　 伝染性軟属腫治療薬が米国で承認申請受理　 膀胱癌の遺伝子療法が米国で承認申請受理　 ロシュの脊髄筋萎縮症用経口剤が米国で承認申請受理　 FDA、鎌状赤血球症治療薬を承認　 【新薬開発】 武田薬品、デング熱ワクチンの第三相が成功 （2019年11月25日発表） 武田薬品は、デング熱ワクチンとして開発しているTAK-003（別名DENVax）の第三相試験、TIDESの最終解析結果をASTMH（米国熱帯医学会）第68回年次学術集会で発表した。11月にNew England Journal of Medicine誌に掲載された初回解析結果と比べてワクチン効率がやや低下したが、1型と2型のウイルスに感染するリスクに関しては高い効果が再確認された。一方、3型は数値がかなり低下し、特に、ベースライン時点でデングウイルスに対する血清反応が陰性、つまり、デング熱感染経験がないと推定される青少年に関しては、ワクチン効率はマイナスだった。また、最終解析でも4型感染者は少なく、症例不足で有意な結果にならなかった。 ワクチン効率（％） 　 ワクチン効率 95％信頼区間 最終解析 73.3 66.5～78.8 （初回解析） 80.2 73.3～85.3 デング熱入院 90.4 82.6～94.7 ウイルス学的に確認された重症例 2.3 -977.5～91.1 サブグループ分析： デング感染歴あり 76.1 68.5～81.9 なし 66.2 49.1～77.5 ウイルス型別： 1型 69.8 54.8～79.9 2型 95.1 89.9～97.6 3型 48.9 27.2～64.1 （うち、感染歴あり） 61.8 43.0～74.4 (無し） -68.2...

【ニュース・ヘッドライン】 ロシュ、テセントリクとアバスチンの併用は肝細胞腫に有効　 レルゴリクスはグローバル前立腺癌試験も成功　 AHA：RNA介入薬でLDL-Cが半減　 バイエル/MSD、sGC刺激薬の第三相心不全試験が成功　 BMS、ヤーボイのオプジーボ併用915試験がフェール　 FDA、韓国社の抗癲癇薬を承認　 FDA、アストラゼネカのbtk阻害剤をCLLにも承認　 FDA、アルナイラムの急性肝性ポルフィリン症治療薬を承認　 MSDのキイトルーダ、EUでも頭頚部癌一次治療に承認　 （FDAがSK Biopharmaceuticalsの抗癲癇薬を承認した件を11月25日に追加しました） 【新薬開発】 ロシュ、テセントリクとアバスチンの併用は肝細胞腫に有効 （2019年11月22日発表） ロシュは、シンガポールで開催中のESMO（欧州臨床腫瘍学会）アジア大会で、Tecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）とAvastin（bevacizumab、和名アバスチン）の併用を切除不能肝細胞腫の一次治療に充てた第三相IMbrave150試験の結果を発表した。全生存期間はNexavar（sorafenib）群比ハザードレシオが0.58、p=0.0006、メジアン値は未達（Nexavar群は13.2ヶ月）。PFS（無進行生存期間、独立評価）は0.59、p＜0.0001、メジアン値は6.8ヶ月（同4.3ヶ月）と、高価なバイオ薬の二枚使いに相応しい効果を発揮した。 グレード3/4有害事象の発現率は57％（55％）、致死的有害事象は5％（6％）で大差なかった。 試験が成功したこと自体は10月に発表済み。ロシュは欧米や患者数の多い中国などで適応拡大申請する見込み。 VEGFやその受容体を阻害する薬は様々な腫瘍に承認されているが、肝細胞腫は試験結果が区々で、Nexavarは成功した稀有な例だ。ところが、近年、抗PD-1/PD-L1抗体併用で好成績を上げる今回のような事例が増えており、復活しつつある。 リンク： ロシュのプレスリリース レルゴリクスはグローバル前立腺癌試験も成功 （2019年11月19日発表） Myovant Sciences（NYSE：MYOV）は、relugolix...

【ニュース・ヘッドライン】 GSK、ヌーカラを好酸球増多症候群に適応拡大申請へ　 ファイザー、ゼルヤンツのJIA離脱試験成功　 Reata、アルポート症候群の第三相試験が成功　 アストラゼネカ、SLE用薬の二本目のP3は成功　 ロシュ、SMA用薬の承認申請用試験が成功　 ASLAN社の汎her阻害剤は胆管癌試験もフェール　 アストラゼネカ、MEK1/2阻害剤を神経線維腫I型に承認申請　 BMS、オプジーボとヤーボイの併用を肝癌に承認申請　 FDA諮問委員会、EPA製剤の心血管転帰改善効果を支持　 FDA諮問委員会、ジャディアンスに関しても一型糖尿病には反対　 CHMP、クッシング症候群の新薬などに肯定的意見　 FDA、ノバルティスの鎌状赤血球症治療薬を承認　 FDA、塩野義の画期的抗生剤を承認　 FDA、百済神州のBtk阻害剤を承認　 MSD、エボラワクチンがEUで条件付き承認　 CHMP、ゼルヤンツを65歳以上に用いることなどを警告　 【新薬開発】 GSK、ヌーカラを好酸球増多症候群に適応拡大申請へ （2019年11月13日発表） グラクソ・スミスクラインは、Nucala（mepolizumab、和名ヌーカラ）の好酸球増多症候群（HES)適応拡大試験が成功したと発表した。300mgを4週毎に皮注した群は32週間に症状フレア（悪化、または好酸球数が治療をステップアップすべき水準まで増加）を経験した患者が28％と、偽薬群の56％より少なかった（p=0.002）。二次的評価項目である症状フレア年率発生率も、レイト比が0.34となり、統計的に有意だった。20年に適応拡大申請する予定。 NucalaはIL-5を標的とするヒト化抗体で、重度好酸球性喘息症などの治療薬として日米欧で承認されている。 リンク： GSKのプレスリリース ファイザー、ゼルヤンツのJIA離脱試験成功 （2019年11月12日発表） ファーザーは、Xeljanz（tofacitinib citrate、和名ゼルヤンツ）を若年性特発性関節炎（JIA)の治療に用いる第三相試験が成功したと発表した。18週間のランイン期に全員に投与して、所定の改善が見られた患者を継続投与群と偽薬スイッチ群に無作為化割付して26週間、対照試験を行...