2019年11月24日号

【ニュース・ヘッドライン】

• ロシュ、テセントリクとアバスチンの併用は肝細胞腫に有効　
• レルゴリクスはグローバル前立腺癌試験も成功　
• AHA：RNA介入薬でLDL-Cが半減　
• バイエル/MSD、sGC刺激薬の第三相心不全試験が成功　
• BMS、ヤーボイのオプジーボ併用915試験がフェール　
• FDA、韓国社の抗癲癇薬を承認　
• FDA、アストラゼネカのbtk阻害剤をCLLにも承認　
• FDA、アルナイラムの急性肝性ポルフィリン症治療薬を承認　
• MSDのキイトルーダ、EUでも頭頚部癌一次治療に承認　

（FDAがSK Biopharmaceuticalsの抗癲癇薬を承認した件を11月25日に追加しました）

【新薬開発】

ロシュ、テセントリクとアバスチンの併用は肝細胞腫に有効
（2019年11月22日発表）

ロシュは、シンガポールで開催中のESMO（欧州臨床腫瘍学会）アジア大会で、Tecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）とAvastin（bevacizumab、和名アバスチン）の併用を切除不能肝細胞腫の一次治療に充てた第三相IMbrave150試験の結果を発表した。全生存期間はNexavar（sorafenib）群比ハザードレシオが0.58、p=0.0006、メジアン値は未達（Nexavar群は13.2ヶ月）。PFS（無進行生存期間、独立評価）は0.59、p＜0.0001、メジアン値は6.8ヶ月（同4.3ヶ月）と、高価なバイオ薬の二枚使いに相応しい効果を発揮した。

グレード3/4有害事象の発現率は57％（55％）、致死的有害事象は5％（6％）で大差なかった。

試験が成功したこと自体は10月に発表済み。ロシュは欧米や患者数の多い中国などで適応拡大申請する見込み。

VEGFやその受容体を阻害する薬は様々な腫瘍に承認されているが、肝細胞腫は試験結果が区々で、Nexavarは成功した稀有な例だ。ところが、近年、抗PD-1/PD-L1抗体併用で好成績を上げる今回のような事例が増えており、復活しつつある。

リンク： ロシュのプレスリリース

レルゴリクスはグローバル前立腺癌試験も成功
（2019年11月19日発表）

Myovant Sciences（NYSE：MYOV）は、relugolixの第三相前立腺癌試験が成功したと発表した。米国で2020年4月に子宮筋腫治療薬として承認申請の予定だが、前立腺癌でも同年4-6月期に申請する考え。子宮内膜症も来年上期に第三相が開票するので、順調なら3適応症で次々申請となりそうだ。

relugolixは武田薬品が創製したゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤。日本で今年1月に子宮筋腫治療薬レルミナ錠として承認され、婦人科における販売権を持つあすか製薬が販売中。

Myovantはヘッジファンド出身のVivek Ramaswamyが創設したRoivantグループの会社で、アジアの一部を除く世界開発販売権を保有している。

今回の第三相は、アンドロゲン感受性進行前立腺癌を組入れて、初回は360mg、その後は120mgを一日一回、経口投与する効果をleuprolide acetateの3ヶ月毎皮注/筋注用製剤と比較したオープンレーベル試験。主評価項目の第5週から48週までのテストステロン抑制成功率は96.7％、95％下限は94.9％となり、FDAが要求する90％以上をクリアした。対照群は88.8％で、EMAが要求する非劣性解析が成功した。

二次的評価項目では作用のオンセットの速さが示唆された。転移性サブグループを対象に、去勢抵抗性が生じたり死亡したりするリスクの比較を20年7-9月期に行う予定。

有害事象発現率は各群92.9％と93.5％、治療時発現有害事象による離脱は3.5％と2.6％で大差なかった。主要有害心血管イベント（全死亡、心筋梗塞、卒中：査読はなし）の発現率は2.9％対6.2％で、p値は記されていないが少なくとも数値上は小さかった。

リンク： Myovantのプレスリリース

AHA：RNA介入薬でLDL-Cが半減
（2019年11月18日発表）

メディスンズ・カンパニー（Nasdaq:MDCO）はアルナイラム・ファーマシューティカルズ（Nasdaq: ALNY）からinclisiranをインライセンスして第三相試験を行っている。三本の第三相LDL-C治療試験が成功し米国では今四半期に、欧州でも来年第1四半期に承認申請する計画。9月のESC（欧州心臓学会）におけるORION-11試験（米国外の1617人のアテローム性心血管疾患患者が対象）の結果発表に続いて、AHA（米国心臓協会）科学部会で、米国の医療施設で1561人のアテローム性心血管疾患を組み入れたORION-10試験と、482人のヘテロ接合性家族性高脂血症を組入れたORION-9試験の結果が発表された。

アルナイラムはsiRNA（短RNA干渉薬）に特化した新薬開発企業で、18年に欧米でOnpattro（patisiran、和名オンパットロ）がトランスサイレチン調停アミロイドーシスの治療薬として承認された実績を持つ。inclosiranもsiRNAで、標的はアムジェンの抗体医薬、Repatha（evolocumab）などと同じPCSK9（プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）。肝臓のLDL-C受容体の零落・分解を促進するPCSK9の発現を妨げる。Repathaは2週毎または月一回皮注だが、inclisiranは2回目は3ヶ月後、3回目以降は半年毎と作用が長期間持続することが特徴。

第三相試験はスタチンを服用してもLDL-C値が十分に低下していない患者を対象としており、アテローム性心血管疾患試験のベースライン値は米国外試験が107mg/dL、米国試験は105mg/dL、LDL-C受容体の遺伝子などに変異がありLDL-C値が著しく高い家族性高脂血症の試験では151mg/dLだった。三本とも、第510日時点のLDL-Cが50％前後低下し、偽薬比でも同程度の治療効果があった。効果の面ではRepathaなどと遜色ない。

安全性面では肝機能検査値異常や腫瘍の発生率は偽薬群と大差なかった。心血管イベント数は米国試験では数値上少なかったが、心血管死や致死的/非致死的心筋梗塞・卒中は数値上多かった。
家族性高脂血症試験では心血管イベント数が偽薬群並みだった。米国外試験では心筋梗塞や卒中がかなり少なかったので三本合わせれば群間差は縮小するが、FDAにとっては米国外試験より米国試験のシグナルのほうが重要なので、承認審査における論点の一つになりそうだ。

リンク： MDCOのORION-9試験に関するプレスリリース（11/18付）
リンク： MDCOのORION-10試験に関するプレスリリース（11/16付）

バイエル/MSD、sGC刺激薬の第三相心不全試験が成功
（2019年11月18日発表）

バイエルとMSDは、共同開発している可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬、BAY 1021189/MK-1242（vericiguat）の第三相心不全アウトカム試験が成功したと発表した。データは2020年に学会発表の予定。代理マーカーを主評価項目とした後期第二相は二本ともフェールしたのでサプライズの結果だ。

この、VICTORIA試験は、駆出力低下心不全で心不全入院から6ヶ月以内または入院しなくても利尿薬静注を受けた患者5050人を組入れて、心血管死や心不全入院のリスクを偽薬と比較した。vericiguatは2.5mg一日一回経口投与で開始して、5mgそして10mgに滴定した。Canadian VIGOUR CentreやDuke Clinical Research Instituteが二社とコラボして欧米日中42ヶ国の医療施設で実施した、アカデミック色の強い試験だ。

後期第二相試験は駆出力低下と維持の二本を実施、NT-pro BNPの変化を調べたが、有意差には届かなかった。但し、第三相で採用した高用量の群は好ましい傾向が出ていた。

バイエルはsGC刺激薬の開発で先行していて、Adempas（riociguat、和名アデムパス）を肺高血圧症治療薬として実用化した。心不全ではcinaciguatの後期第二相が実施されたが、高用量で低血圧が増加、中止された。vericiguatも第二相で低血圧が見られたので、第三相データのチェックポイントになるだろう。

リンク： バイエルのプレスリリース

BMS、ヤーボイのオプジーボ併用915試験がフェール
（2019年11月20日発表）

BMSは、第三相CheckMate-915試験の主評価項目の一つがフェールしたと発表した。ステージIIIb/c/dまたはステージIVの黒色腫で完全切除を受けた後のアジュバント療法として、Yervoy（ipilimumab）とOpdivo（nivolumab）を併用する便益を偽薬・Opdivo併用と比較したが、PD-L1が1％未満のサブグループのRFS（無再発生存期間）に有意差はなかった。もう一つの主評価項目であるintent-to-treatの解析が残っているため、この治験は盲検のまま進行中。

後者の解析が成功する可能性はどうか？OpdivoはPD-1をブロックしてPD-L1が結合できなくする薬なので、PD-L1陰性の患者のほうがYervoyを追加する効果が大きくなっても不思議はない。逆に言えば、PD-L1陰性に無効なら陽性を含むintent-to-treat解析が成功するとは考えにくい。

尤も、悪性黒色腫ではPD-L1を気にしなくても良いのかもしれない。この二剤は単剤投与が承認されているが、Opdivoの承認はこの二剤を直接比較したCheckMate-238試験に基づくものだ。治験論文によると、12ヶ月無再発生存率はPD-L1発現が5％以上のサブグループでも5％未満のグループでもOpdivoが上回った。

今回の発表で奇妙なのはサブグループ分析のほうが先に結果が出ていることだ。PD-L1陽性の組入れ開始が遅れたとか何か特殊な事情があるのかもしれない。

リンク： BMSのプレスリリース

【承認】

FDA、韓国社の抗癲癇薬を承認
（2019年11月21日発表）

FDAは、韓国のSK BiopharmaceuticalsのXcopri（cenobamate）を成人癲癇患者の部分発作抑制薬として承認した。韓国企業が自社で発見し米国で導出・提携なしに単独で申請した新薬の承認は初めて。DEA（麻薬取締局）のスケジューリング指定を経て20年第2四半期頃に発売する計画。

作用機序はGABA-A受容体を調節して発作を阻害する電流を増強するとともに、と持続性ナトリウム電流を阻害し興奮性電流を減少する。第二相試験に基づく承認で、部分発作の管理不良患者を組入れて100mg、200mg、400mgの何れかを一日一回経口投与する効果を偽薬と比べたところ、ベースライン（4週間平均で8.5回）比35-55％減少した（偽薬群は24％減少）。発作回数半減成功率は40-64％だった（同25％）。

主な有害事象は傾眠など。深刻なものではDRESSで死亡も1例あった。全身性過敏反応の一種で、他の原因薬剤としてはcarbamazepineやallopurinolなどが知られている。SK社は12.5mgで開始して2週毎に緩徐滴定する新用法の安全性確認試験を1339人を組入れて実施、発生をゼロに抑えることができたが、FDAは注意を呼び掛けた。新用法では12.5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mgと増量していくため、最初の6週間は治療効果が確認されていない用量しか投与されず、目標維持用量に達するまで10週間以上掛かることになる。

QT間隔が20ミリ秒以上短縮するリスクもある。FDAは抗癲癇薬のクラス警告である自殺思慮も警告した。

リンク： FDAのプレスリリース
リンク： SK社のプレスリリース

FDA、アストラゼネカのbtk阻害剤をCLLにも承認
（2019年11月21日発表）

FDAは、アストラゼネカのCalquence（acalabrutinib）の適応拡大をスピード承認した。17年にマントルセルリンパ腫の再発治療薬として承認されたブルトン型チロシンキナーゼ（btk）阻害剤を、慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）の一次/再発治療に用いることを、ELEVATE-TN試験やASCEND試験に基づいて、承認した。

ELEVATE-TN試験は初めて治療を受けるCLL患者をCalquence（100mgを一日二回経口投与）単剤投与群、CalquenceとロシュのGazyva（obinutuzumab）の併用群、そしてchlorambucilとGazyvaを併用する対照群に無作為化割付して、PFS（無進行生存期間、独立委員会が評価）を比較した。結果は12月のASH（米国血液学会）で発表される予定だが、米国のレーベルによると、対照群と比べたハザードレシオが単剤投与群は0.20（リスクを8割抑制）、併用群は0.10で、共に統計的に有意だった。PFSのメジアン値はどちらも未達、対照群は22ヶ月だった。

ASCEND試験は再発難治患者の二次治療試験で、単剤群と対照群（rituximabをidelalisibまたはbendamustineと併用）のPFSを比較した。結果は、ハザードレシオが0.31で統計的に有意。メジアンは未達で、対照群は16ヶ月だった。

カプランマイヤー曲線で特徴的なのは、一次治療試験では1年経った辺りから、再発治療試験では9ヶ月辺りから、対照群の進行・死亡が急に増加し始め、Calquence群との差が見る見る広がっていくこと。Calquenceのレジメンのほうが効果の持続性が高いことを示している。

有害事象は骨髄抑制が中心。投薬中止や治療中の疾病進行以外の死亡は二次性原発腫瘍や感染症によるものが多かった。

btk阻害剤はアッヴィ/ジョンソン・エンド・ジョンソンのImbruvica（ibrutinib、和名イムブルビカ）が第一号で、再発CLLは5年前に承認、一次治療は3年前に承認と先行しており、様々な併用法のエビデンスを持っている。キャッチアップするために、Acerta Pharma（アストラゼネカが15年に子会社化した）は多くの臨床試験を実施中。

尚、FDAは今回の適応拡大の申請を優先審査指定し、リアル・タイム・オンコロジー・リビュー制度を適用して、PDUFA法に基づく審査期間を4ヶ月残して前倒し承認した。また、プロジェクト・オービスに則り、オーストラリアやカナダの承認審査機関との同時申請・承認を実現した。

リンク： FDAのプレスリリース
リンク： アストラゼネカのプレスリリース

FDA、アルナイラムの急性肝性ポルフィリン症治療薬を承認
（2019年11月20日発表）

FDAは、アルナイラム・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：ALNY)のGivlaari（givosiran）を急性肝性ポルフィリン症（AHP)の治療薬をとして承認した。審査期限より2ヶ月以上前倒しだ。欧州でも承認審査中。

AHPはヘム合成回路の酵素の一つに機能喪失・低下変異があり、臓器や神経にポルフィリンが蓄積し、発作時には激しい痛みや麻痺、呼吸不全、中枢神経・精神症状が発生、永続的神経学的損傷や死亡の可能性もある。欧米の患者数は3000人と推定されているが、診断が難しく、本当はもっと多いかもしれない。

アルナイラムはRNAを分解する生来のメカニズムに着目してsiRNA（短RNA介入薬）の研究開発に特化している。Givlaariはアミノレブリン酸合成酵素（ALAS1）遺伝子を沈黙させ、ポルフェリンの前駆体で神経毒性の主犯と目されるアミノレブリン酸などの生成を妨げる。siRNAは半減期を伸ばしたり標的に届くようにするのが難しい。Givlaariは GalNAc（N-アセチルガラクトサミン）残基を持つライガンドと共益結合する技術を適用した開発品の承認第一号。

日本を含む18ヶ国の医療施設が参加した承認申請用試験では、ポルフィリン発作（入院、緊急治療、または在宅ヘミン投与）の発生率が偽薬群より70％小さかった。深刻有害事象の発現率は20.8％と偽薬群の8.7％を大きく上回った。重要な有害事象は、注射箇所反応（25％の患者で発生）、腎関連有害事象（15％）、肝機能検査値異常（15％でALTが正常値上限の3倍以上に増加、治療開始の3-5ヶ月後が多い）。FDAはアナフィラキシーと腎機能の監視を推奨するとともに、治療開始前と治療中定期的に肝機能検査を行うよう求めた。

月一回、2.5mg/kgを皮注する。アルナイラムは年間薬剤費をWAC（卸取得価格・・・建値）ベースで平均57.5万ドル、法定値引き後で44.2万ドルと想定している。薬剤費保険組織との価格交渉では成功報酬制（所定の効果が得られなかった患者は無料、など）も提案している模様。

リンク： FDAのプレスリリース
リンク： アルナイラムのプレスリリース

MSDのキイトルーダ、EUでも頭頚部癌一次治療に承認
（2019年11月20日発表）

MSDは、Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）を転移切除不能難治性扁平上皮頭頚部癌の一次治療に用いる適応拡大がEUに承認されたと発表した。PD-L1発現検査でCPS（combined positive score：腫瘍細胞だけでなく腫瘍浸潤免疫細胞におけるPD-L1発現も考慮）が1以上の場合に適応になる。

承認の根拠になったKEYNOTE-048試験では、単剤投与群、白金薬および5-FUと併用投与群、cetuximabと白金薬及び5-FUを併用する対照群の全生存期間をCPS≧20のサブグループ、CPS≧1サブグループ、intent-to-treatについて解析した。FDAは白金薬及び5-FUと併用する場合はPD-L1陰性でも可と判定したが、EUは、モノセラピーと同様に、陽性に限定した。

抗PD-1/PD-L1抗体の頭頚部癌試験の成績はそれほどでもなく、Keytrudaは再発治療の承認後薬効確認試験がフェールした。今回の048試験もPFS（無進行生存期間）やORR（客観的反応率）は対照群と大差なかった。PFSにおける進行認定やORRにおける反応認定は、多くの場合、腫瘍のサイズが閾値以上に縮小・拡大するかどうかによって機械的に判断され、症状の増悪や治療の奏功（ニアリーイコール延命）とは必ずしも一致しない。主観に左右される難点もある。だから全生存の解析が一番重要なのだが、それも、実薬対照試験であるせいか、対照群との差はそれほどでもない。

具体的には、CPS≧1におけるモノセラピーの効果は、メジアン生存期間が12.3ヶ月、対照群は10.3ヶ月で、ハザードレシオ0.74（統計的に有意）。PFSは3.2ヶ月対5.0ヶ月、HRは1.13で有意ではない。ORRは19％対35％、有意ではない。メジアン反応持続期間は23.4ヶ月対4.5ヶ月で、サイトカイン系免疫療法と同様に、効く人には長期間、恩恵をもたらす。併用の効果は全生存期間が13.6ヶ月対10.4ヶ月、HR0.65で有意。PFSは5.1ヶ月対5.0ヶ月、HRは0.84でp=0.03697だが解析の多重性を考えればおそらく有意とは言えないだろう。ORRは36％対36％で統計的に有意ではない。メジアン反応持続期間は6.7ヶ月対4.3ヶ月。化学療法の寄与が加わる分、反応持続期間の上乗せが小さくなったのだろう。

単剤投与と併用を見比べると、メジアン生存期間は1ヶ月程度しか違わない。CPS≧20のサブグループ分析ではモノのメジアン生存期間は14.9ヶ月、併用群は14.7ヶ月で更に縮小する。このため、CPS≧20にはモノが至適、それ以下には白金薬・5-FU併用が至適、という意見もあるようだ。

リンク： MSDのプレスリリース






今週は以上です。