欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 メルク/ファイザーの抗PD-L1、卵巣癌試験がフェール　 第一三共もFLT3阻害剤を承認申請　 FDA、血球貪食リンパ組織球症治療薬を承認　 FDA、ヘッジホッグ阻害剤をAMLに承認　 アッヴィのbcl-2阻害剤もAMLに適応拡大　 RPE65網膜ジストロフィーの遺伝子療法がEUでも承認　 FDA、ジレニア中止後の症状悪化を警告　 【新薬開発】 メルク/ファイザーの抗PD-L1、卵巣癌試験がフェール （2018年11月19日発表） ドイツのメルクとファイザーは、抗PD-L1抗体Bavencio（avelumab、和名バベンチオ）の第三相卵巣癌再発治療試験がフェールしたと発表した。抗PD-1/PD-L1の用途としては新しいだけに注目されたが残念な結果になった。卵巣癌の第三相はもう一本、一次治療三剤併用試験が進行中。 Bavencioはメルクがファイザーと提携して開発、17年に日米欧で承認された。抗PD-1/PD-L1としては後発であるためか、他社の開発があまり進んでいない転移性メルケル細胞腫がリード・インディケーションだった。希少疾患で、欧米の推定患者数は各2500人、日本は75人とのことである。その後、米国では転移性尿路上皮癌の再発治療も承認され、また、腎細胞腫一次治療axitinib併用試験が成功、承認申請の見込みである。 今回のJAVELIN Ovarian 200試験は、白金薬抵抗性/難治性の卵巣癌をモノセラピー、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（対照群）、両剤併用の3群に無作為化割付して全生存期間を比較したもの。PD-L1発現状況は不問。結果は、モノセラピーのハザードレシオが1.14、併用は0.89で、どちらも有意に上回らなかった。この患者層にBavencioが有効と考えた根拠はどの程度強固だったのか、改めて尋ねたくなるような結果だ。 リンク： 両社のプレスリリース 【承認申請】 第一三共もFLT3阻害剤を承認申請 （2018年11月22日発表） 第一三共は、経口FLT3チロシンキナーゼ阻害剤quizartinib（キザルチニブ）を再発性難治性AML（急性骨髄性白血病）用薬として米国で承認申請し、受理された。審査期限は来年5月25日。AMLの3割程...

【ニュース・ヘッドライン】 キイトルーダ、食道癌の二次治療試験成功　 イミフィンジ、肺癌一次治療試験はやっぱりフェール　 イーライリリー、片頭痛治療薬を承認申請　 MSD、エボラワクチンを承認申請　 アストラゼネカ、リムパーザの卵巣癌維持療法を承認申請　 ロシュ、テセントリクをトリプルネガティブ乳癌に適応拡大申請　 CHMPがJNJの前立腺癌用薬などの承認を支持　 FDA、アドセトリスの適応拡大を2週間足らずで承認　 FDA、旅行者の下痢の治療薬を承認　 EMA、キノロン系抗生剤の規制強化を決定　 【新薬開発】 キイトルーダ、食道癌の二次治療試験成功 （2018年11月14日発表） MSDは、抗PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）の第三相食道癌二次治療試験、KEYNOTE-181試験が成功したと発表した。末期/転移性食道・食道胃接合部腫瘍の患者をKeytruda群または化学療法群に無作為化割付して、PL-L1高発現（CPS≧10）サブグループの全生存期間を比較したところ、Keytruda群が有意に上回った。次に、扁平上皮種サブグループやIntent-to-treatベースの解析も行ったところ、方向は好ましかったが有意な差はなかった。詳細は学会発表の予定。 MSDは適応拡大申請する考え。Keytrudaは化学療法併用で食道癌一次治療試験も進行中。 リンク： MSDのプレスリリース イミフィンジ、肺癌一次治療試験はやっぱりフェール （2018年11月16日発表） アストラゼネカは、抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab、和名イミフィンジ）の非小細胞性肺癌一次治療試験の全生存解析がフェールしたと発表した。モノセラピーも、抗CTLA-4抗体CP-675,206（tremelimumab）併用群も、標準療法群を有意に上回ることができなかった。 このMYSTIC試験のデザインは期中に幾度が変更された。元々の主評価項目はPFS（無進行生存期間）だったが全生存期間を共同主評価項目とした。BMSのOpdivoの類似試験がフェールした後にモノセラピー群の割付数を増やし、PD-L1発現25％以上のサブグループの解析も行うことにした。 昨年7月、最初に結果...

【ニュース・ヘッドライン】 AHA：EPAの心血管アウトカム試験の詳細が明らかに トルリシティが心血管リスクを抑制　 アヴェオ、VEGFR阻害剤の腎細胞腫三次治療試験が成功　 第一三共、FLT3阻害剤をEUでも承認申請　 SGEN、アドセトリスを適応拡大申請　 テラバンス、ネブライザ用LAMAが承認　 MSD、キイトルーダが肝細胞腫に承認　 BMS、エムプリシティが適応拡大　 【新薬開発】 AHA：EPAの心血管アウトカム試験の詳細が明らかに （2018年11月10日発表） アマリン（Nasdaq：AMRN）のVascepa（icosapent ethyl）の心血管アウトカム試験、REDUCE-IT試験の詳細がAHA米国心臓協会科学部会とNew England Journal誌で発表された。リスクを25％削減、NNT（number-needed-to-treat）は102人/年という高い治療成果をを示した。 持田製薬のエパデールも日本の心血管アウトカム試験が成功しており、一方、EPA・DHA混合体の近年の同様な試験は一つも成功していない。結局、EPAだけを高量摂取することが重要なのだろう。 REDUCE-IT試験は、心血管疾患既往または糖尿病などのリスク因子を持ち、LDL-Cはスタチンで41-100 mg/dLにコントロールできているが空腹時トリグリセライド（TG)は135-499 mg/dLの患者8179人を、Vascepaを2gずつ一日二回服用する群と偽薬（ミネラルオイルが入っていた）群に無作為化割付して、心血管イベントの発生状況をメジアン4.9年間追跡した。主評価項目は心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠再血行術、不安定狭心症の複合評価項目。 結果は、Vascepa群の発生率が17.2％であったのに対して偽薬群は22.0％、ハザードレシオは0.75（95％CI：0.68-0.83）だった。二次的評価項目の三点MACE（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）も各11.2％、14.8％、HR0.74（0.65-0.83）と良好な結果になった。一方、有害事象では心房細動による入院（3.2％対2.1％）や深刻出血イベント（2.7％対2.1％）が増加した。 さて、学会発表も査読誌掲載も活発な意見交換の呼び水になる。...

【ニュース・ヘッドライン】 SB623の外傷性脳損傷試験が成功　 BMSのアタッチメント阻害剤がヴィーヴでデビューへ　 サノフィ、デング熱ワクチンを米国でも承認申請　 FDA諮問委員会、産後鬱治療薬の承認を支持　 ローブレナ、米国でも承認　 キイトルーダ、扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療承認　 EUがbcl-2阻害剤とrituximabの併用を承認　 イクスタンジ、EUでハイリスクnmCRPCに承認　 【新薬開発】 SB623の外傷性脳損傷試験が成功 （2018年11月1日発表） サンバイオは、SB623の第二相外傷性脳損傷（TBI)試験で主目的を達成したと発表した。日米の医療施設でTBIから12ヶ月以上経ち安定的な運動障害を被る患者をSB623の三用量群とシャム（穿孔だけ）に無作為化割付して24週後のFugl-Meyer運動スケールの変化を比較したところ、試験薬（三群プール）は平均8.7低下し、シャム群の2.4低下と有意な差があった。 このスケールは関節を動かす能力などを夫々0、1、2の3段階で評価する。同社によると、TBIの障害部位は患者によって区々だが、もし歩行障害だとすると、8ポイントの差は歩けなかった患者が歩けるようになった位の差を示唆するという。 SB623は他家骨髄間葉系幹細胞に神経成長に係るNotch-1の細胞内ドメインの遺伝子を導入したもの。障害部位の近くに頭蓋内投与する。20年1月期までに日本で再生医療等製品として承認申請する予定。 SB623は慢性期脳梗塞でも第二相試験中で、この用途は北米の共同開発販売権を大日本住友製薬が保有している。日本の同用途の権利は帝人が保有していたが今年2月に返還された。 リンク： サンバイオのプレスリリース（pdfファイル） BMSのアタッチメント阻害剤がヴィーヴでデビューへ （2018年10月31日発表） ヴィーヴ・ヘルスケアは、fostemsavirの第三相試験の48週データを発表した。HIV/AIDSで6種類の抗ウイルス剤クラスのうち4種類以上に耐性、不耐、かつまた禁忌の患者を組入れて、最適なバックグランド・セラピーとfostemsavirを投与したところ、48週ウイルス抑制成功率（＜40コピー/mL）が54％（272人中146人）...

【ニュース・ヘッドライン】 アムジェン、米国でレパーサを6割値下げ　 ESMO：リムパーザがBRCAm卵巣癌に大きな効果　 ESMO：キイトルーダ、頭頚部癌の一次治療試験が成功　 ESMO：テセントリクも肺癌一次治療試験が成功　 ESMO：タカラバイオのHF10は日本のP2試験が今一つ　 バイエル、非転移性去勢抵抗性前立腺癌の第三相が成功　 CTAD：BAN2401の追加解析は説得力が弱い　 ルンドベック、新規向精神薬の最初の第三相がフェール　 FDAがゾフルーザをインフルエンザ流行前に承認　 【今週の話題】 アムジェン、米国でレパーサを6割値下げ （2018年10月24日発表） アムジェンは、コレステロール治療薬Repatha（evolocumab、和名レパーサ）の米国における価格を年14,520ドルから年5,850ドルに引き下げると発表した。トランプ大統領が医薬品の高価格を批判していることに応えたり、メディケア患者の自己負担緩和に加えて、同社やリジェネロン/サノフィの抗PCSK9抗体の売上が伸び悩んでいるのを梃子入りする狙いもあるのではないか。 高薬価批判に対する製薬業界の反論の一つは、医療保険や薬品給付管理組織における『薬価差益』だ。製薬会社は優先使用薬リストに収載してもらうためにリベートを払っているが、加入者の自己負担額は定価に基づいて決定されるので、リベートが還元されない。そこで、製薬会社は、薬を買うだけの余裕のない患者にクーポンを提供しており、Repathaの場合、月5ドルで足りる。 ここで問題になるのが、米国にはメディケア/メディケイドという民間の共助組織とは性格も考え方も異なる制度が存在することだ。最恵国待遇条項があるため最も有利な条件と同等以上の条件を要求できるが、民間の契約形態が変化していく中で、何がリベートで何が違うのか、何がOKで何が禁止なのか、色々な意見の食い違いが発生している。最近も、複数の製薬会社が司法省との和解に応じ、巨額の和解金を支払った。 民間保険加入者にクーポンを提供するならメディケア加入者にもそうするのが公平だが、メディケアは。自分たちの得にはならないせいか、禁じている。このため、自己負担に耐えられない高齢者や、65歳になって民間保険からメディケアに移行した患者が、Re...

【ニュース・ヘッドライン】 ESMO：テセントリク、トリプルネガティブ乳癌の第三相成功　 ESMO：ノバルティスのPI3K阻害剤の第三相成功　 ESMO：PARP阻害剤はBRCA変異前立腺癌にも有効　 ESMO：METエクソン14スキップ変異肺癌にMET阻害剤が有効　 ECTRIMS：中外、新規抗IL-6受容体抗体の第三相視神経脊髄炎試験が成功　 ロシュ、カドサイラのアジュバント試験が成功　 キイトルーダ、レンビマではなくインライタ併用試験が成功　 アイガー、ベスタチンのリポジショニングを断念　 ノバルティス、SMAの遺伝子療法を承認申請　 アッヴィ、ImbruvicaをCLL一次治療に適応拡大申請　 ノバルティス、イラリスの心血管適応はペンディングに　 オプジーボ、高TMB肺癌の承認審査が遅延　 FDA諮問委員会、シャイアの5HT4受容体作動剤の承認を支持　 FDA諮問委員会、元々はノバルティスの5HT4受容体部分作動剤の承認を支持　 CHMPがシャイアの新薬などに肯定的意見　 FDA、ファイザーのPARP阻害剤を承認　 リジェネロン、デュピクセントが喘息症に適応拡大　 【新薬開発】 ESMO：テセントリク、トリプルネガティブ乳癌の第三相成功 （2018年10月20日発表） ロシュは7月にTecentriq（atezolizumab、テセントリク）の第三相トリプルネガティブ乳癌試験の成功を発表した。PD-1/PD-L1阻害剤は様々な腫瘍に有効だがトリプルネガティブ乳癌にPFS（無進行生存期間）延長効果を示したのは初めて。今回、ESMO（欧州臨床腫瘍学会）で具体的な内容が公表された。 このIMpassion130試験は、エストロゲン受容体とプロゲスチン受容体、her2の全てが陰性の切除不能局所進行性/転移性乳癌の初治療として、nab-paclitaxelと偽薬またはTecentriqを併用して、治験医判定によるPFSと全生存期間を比較したもの。結果は、PFS中央値がITTベースで各5.5ヶ月と7.2ヶ月となり、ハザードレシオ0.80、95％CI0.69-0.92、PD-L1陽性のサブグループ分析では各5.0ヶ月、7.5ヶ月、0.62、0.49-0.78となった。 全生存解析はまだ中間解析段階で有意...

【ニュース・ヘッドライン】 ジレニア、遅ればせながらフェーズIVコミットメント終了　 オプジーボ、小細胞性肺癌二次治療試験がフェール　 JNJ、S-ケタミンを欧州でも承認申請　 ノバルティス、SPMS用薬の承認申請受理　 FDA諮問委員会、救急用合成オピオイドの承認を支持　 G蛋白偏向MORアゴニストは委員の評価が分かれた　 ADA-SCIDの酵素補充療法が米国で承認　 イグザレルト、CAD/PADに適応拡大　 イグザレルト、TAVR試験が途中で打ち切りに　 【新薬開発】 ジレニア、遅ればせながらフェーズIVコミットメント終了 （2018年10月10日発表） ノバルティスは、再発寛解型多発硬化症治療薬Gilenya（fingolimod、和名はノバルティスがジレニア、田辺三菱はイムセラ）のASSESS試験のヘッドラインを発表した。承認用量である0.5mgを投与した群は年率再発率が0.153とCopaxone群の0.258を下回り、p=0.0138と有意な差があった。0.25mg群も数値上は下回ったが有意差はなかった。 ノバルティスはGilenyaが米国で2010年に承認された時にこの試験の結果を15年7月までに提出するコミットメントを行ったが、組入れが順調に進まず、3年遅れとなった。GilenyaもCopaxoneも標準療法なので、集客不振は半量投与群の設定がボトルネックとなったのだろう。 FDAが半量試験を求めたのは、不整脈や感染症などのリスクに鑑み、至適用量をもう一度検討させる意図と推測される。その意味では、今回の結果はノバルティスに都合の良いものであった。用量設定の妥当性と、競合薬に対する優位性が明確になり、FDAに対してもテバに対しても胸を張ることができそうだ。 本試験で用いられたCopaxoneの20mg製剤（一日一回皮注）は既にGE化したが、米国での需要は40mg製剤（週3回皮注）にシフトしている。40mgの効果が20mgより高い訳ではないので、今回の結果を40mg製剤に当てはめてもよいのではないか。 リンク： ノバルティスのプレスリリース オプジーボ、小細胞性肺癌二次治療試験がフェール （2018年10月12日発表） BMSは、Opdivo（nivolum...