【ニュース・ヘッドライン】
- ESMO：テセントリク、トリプルネガティブ乳癌の第三相成功
- ESMO：ノバルティスのPI3K阻害剤の第三相成功
- ESMO：PARP阻害剤はBRCA変異前立腺癌にも有効
- ESMO：METエクソン14スキップ変異肺癌にMET阻害剤が有効
- ECTRIMS：中外、新規抗IL-6受容体抗体の第三相視神経脊髄炎試験が成功
- ロシュ、カドサイラのアジュバント試験が成功
- キイトルーダ、レンビマではなくインライタ併用試験が成功
- アイガー、ベスタチンのリポジショニングを断念
- ノバルティス、SMAの遺伝子療法を承認申請
- アッヴィ、ImbruvicaをCLL一次治療に適応拡大申請
- ノバルティス、イラリスの心血管適応はペンディングに
- オプジーボ、高TMB肺癌の承認審査が遅延
- FDA諮問委員会、シャイアの5HT4受容体作動剤の承認を支持
- FDA諮問委員会、元々はノバルティスの5HT4受容体部分作動剤の承認を支持
- CHMPがシャイアの新薬などに肯定的意見
- FDA、ファイザーのPARP阻害剤を承認
- リジェネロン、デュピクセントが喘息症に適応拡大
【新薬開発】
ESMO：テセントリク、トリプルネガティブ乳癌の第三相成功
（2018年10月20日発表）
ロシュは7月にTecentriq（atezolizumab、テセントリク）の第三相トリプルネガティブ乳癌試験の成功を発表した。PD-1/PD-L1阻害剤は様々な腫瘍に有効だがトリプルネガティブ乳癌にPFS（無進行生存期間）延長効果を示したのは初めて。今回、ESMO（欧州臨床腫瘍学会）で具体的な内容が公表された。
このIMpassion130試験は、エストロゲン受容体とプロゲスチン受容体、her2の全てが陰性の切除不能局所進行性/転移性乳癌の初治療として、nab-paclitaxelと偽薬またはTecentriqを併用して、治験医判定によるPFSと全生存期間を比較したもの。結果は、PFS中央値がITTベースで各5.5ヶ月と7.2ヶ月となり、ハザードレシオ0.80、95％CI0.69-0.92、PD-L1陽性のサブグループ分析では各5.0ヶ月、7.5ヶ月、0.62、0.49-0.78となった。
全生存解析はまだ中間解析段階で有意差は出ていない。ITTベースでは各17.6ヶ月、21.3ヶ月、0.84、0.69-1.02。PD-L1陽性のみの解析では15.5ヶ月、25.0ヶ月、0.62、0.45-0.86となっている。
深刻な有害事象の発生率は18％対23％で増加した。
ロシュは適応拡大申請の予定。
リンク： ロシュのプレスリリース
ESMO：ノバルティスのPI3K阻害剤の第三相成功
（2018年10月20日発表）
ESMOでは、ノバルティスのアルファ特定的PI3K阻害剤、BYL719（alpelisib）の第三相試験のデータも発表された。ホルモン受容体陽性、her2陰性の転移性乳癌を組入れた試験で8月に成功発表されている。
アロマターゼ阻害剤による治療歴（CDK4/6阻害剤併用の有無を問わない）を持つ患者を、fulvestrantとBYL719（300mgを一日一回、経口投与）を併用する群と偽薬を併用する群に無作為化割付して、PFSを比較したところ、主解析対象であるPIK3CA変異コフォートでメジアン11.0ヶ月と偽薬併用群の5.7ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.65、95％CIは0.50-0.85だった。主な有害事象は高血糖、ラッシュ、下痢など。有害事象による治験離脱は5％対1％で若干増加した。
PI3Kは代表的な腫瘍関連蛋白で様々な阻害薬が開発されたが、成果は芳しくなく、最近もロシュがRG7604/GDC-0032（taselisib）を第三相試験の成功後に開発中止している。データを見比べると、BYL719はハザードレシオがRG7604より良いこともさるながら、それ以上に、有害事象治験離脱が少ないことが目立つ（RG7604は17％）。
リンク： ノバルティスのプレスリリース
ESMO：PARP阻害剤はBRCA変異前立腺癌にも有効
（2018年10月19日発表）
Clovis Oncology（Nasdaq：CLVS）は、Rubraca（rucaparib）の第二相転移性前立腺癌試験の結果をESMOで発表した。16年にBRCA1/2変異を持つ卵巣癌に承認されたポリ(ADP-リボーゼ)ポリメラーゼ（PARP)阻害剤だが、BRCA変異のある前立腺癌にも有効である可能性が示された。
この試験は、生殖細胞系または体細胞系BRCA1/2変異などの遺伝子署名を持つ転移性去勢抵抗性前立腺癌で抗アンドロゲンとタクサン系の治療歴を持つ患者を組入れた単群試験。中間解析でcORR（確認客観的奏効率）が25例中44％、cPSA（確認前立腺特異抗原）反応率が45例中51％だった。この試験に基づき、FDAからブレークスルー・セラピー指定された。
BRCAとPARPは、遺伝子複製時の複製ミスを修復する二つの異なったメカニズムに夫々関わっている。BRCA1/2悪性変異があると修復されず癌化リスクが上昇する。癌化細胞は複製転写が活発でその分新たな変異が起きやすいので、PARPを阻害することで正常な（？）複製転写を妨げることができる。
卵巣癌のうちBRCA1/2変異を持つのは、生殖細胞系変異で約18％、体細胞系は約7％とされる。今回の試験では、循環腫瘍DNA検査で12％が該当した。腫瘍標本に基づく判定と比較したところ、74％の症例で一致したとのことだ。
Rubracaは世界で最初に臨床入りしたPARP阻害剤で、11年にファイザーからライセンスしたもの。
リンク： Clovisのプレスリリース
ESMO：METエクソン14スキップ変異肺癌にMET阻害剤が有効
（2018年10月19日発表）
ノバルティスは、ESMOでINC280（capmatinib）のMETエクソン14スキップ変異末期非小細胞性肺癌の第二相試験の結果を発表した。独立放射線学的委員会が盲検で査読したORRが治療未経験者で72.0％、経験者で39.1％と良好。G3/4の有害事象発生率は33.1％だった。
第二相なのにわざわざ盲検査読を行ったところを見ると、このデータに基づいて承認申請する意図なのではないだろうか。非小細胞性肺癌のうち当該変異を持つのは3-4％とのこと。
INC280は2009年にインサイト（Nasdaq：INCY）から導入したc-MET受容体チロシンキナーゼ阻害剤。同時に導入したJAK阻害剤は11年にJakafi（ruxolitinib）として承認されており、両方承認されたら、大変な成功率だ。
リンク： ノバルティスのプレスリリース
ECTRIMS：中外、新規抗IL-6受容体抗体の第三相視神経脊髄炎試験が成功
（2018年10月15日発表）
中外製薬は、SA237（satralizumab）のSAKURASky試験の結果をECTRIMS（欧州多発性硬化症学会）で発表した。抗AQP4抗体陽性の視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）または視神経脊髄炎の83例をSA237群（120mgを最初の3回は2週毎、その後は4週毎に皮注）と偽薬群に無作為化割付して再発までの期間を比較したところ、ハザードレシオ0.38、p=0.0184、48週無再発率は各群88.9％と66.0％だった。深刻有害事象は各群大差なく、死亡やアナフィラキシー例はなかった。
SA237はリサイクリング抗体技術を適用してActemra（tocilizumab）が結合離散を繰り返すように改良、作用を長期化したもの。日韓台湾以外ではロシュがRG616として開発している。
リンク： 中外のプレスリリース
ロシュ、カドサイラのアジュバント試験が成功
（2018年10月15日発表）
ロシュは、Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine、和名カドサイラ）の第三相KATHERINE試験が成功したと発表した。her2陽性早期乳癌でネオアジュバント治療によっても病理学的完全反応を達成できなかった患者を組入れて、浸潤性腫瘍の再発リスクをHerceptin（trastuzumab）と比較したところ、有意に低かった。データはサン・アントニオ乳癌シンポジウムで発表する考え。
KadcylaはHerceptinの抗her2抗体に細胞毒を繋げたものなので、Herceptinを上回ったのは順当な結果だ。第一三共のDS-8201など類薬が複数、開発段階にあるので、迎え撃つために積極的に適応拡大を行う必要がある。
リンク： ロシュのプレスリリース
キイトルーダ、レンビマではなくインライタ併用試験が成功
（2018年10月18日発表）
MSDは、Keytruda（pembrolizumab）の第三相KEYNOTE-426試験が成功したと発表した。末期/転移腎細胞腫の一次治療としてKeytruda（200mg 3週毎点滴静注）とInlyta（axitinib、5mg一日二回経口投与）を併用してSutent（sunitinib）単剤と全生存期間や無進行生存期間を比較したところ、中間解析で両方成功した。
MSDといえばエーザイのLenvima（lenvatinib）やアストラゼネカのLynparza（olaparib）の共同開発販売権を大金を払って取得している。ファイザーのInlytaでなく同じVEGFR阻害剤のLenvimaと併用したほうが収益にプラスなはずだが、この試験を開始した当時はまだ提携話が煮詰まっていなかったのかもしれない。
リンク： MSDのプレスリリース
アイガー、ベスタチンのリポジショニングを断念
（2018年10月16日発表）
アイガー・バイオファーマシューティカル（Nasdaq：EIGR）は、ubenimexの第二相下肢リンパ浮腫試験がフェールしたと発表した。開発は中止し、研究者主導試験の支援だけに留める。
ubenimexは日本化薬がベスタチンとして四半期以上前に発売した成人性急性非リンパ性白血病用薬の活性成分。アイガーは15年にロイコトリエンB4加水分解酵素が関与する疾患における欧米などの開発販売権を取得、肺動脈高血圧症などのPOC試験を実施したが成功しなかった。
リンク： アイガーのプレスリリース
【承認申請】
ノバルティス、SMAの遺伝子療法を承認申請
（2018年10月18日発表）
ノバルティスは、脊髄性筋萎縮症（SMA)の遺伝子療法薬、AVXS-101を日米欧で承認申請したことを18年第3四半期決算発表と合わせて明らかにした。5月に87億ドルを投じて買収したAveXis（Nasdaq：AVXS)がNationwide Children's Hospitalのライセンスで開発したもので、SMN遺伝子の二重連鎖DNAと連続的プロモータをrAAV9カプシドシェル・ベクターで導入する。
リンク： ノバルティスの決算発表プレスリリース
アッヴィ、ImbruvicaをCLL一次治療に適応拡大申請
（2018年10月17日発表）
アッヴィは、Imbruvica（ibrutinib）を慢性リンパ性白血病の一次治療に用いる適応拡大申請がFDAに受理されたと発表した。優先審査を受ける。iLLUMINATE試験に基づくもので、ロシュのGazyva（obinutuzumab）との併用をGazyvaとchlorambucilの併用と比較したところ、PFS（無進行生存期間、独立委員会が査読）が有意に上回った。
リンク： アッヴィのプレスリリース
【承認審査・委員会】
ノバルティス、イラリスの心血管適応はペンディングに
（2018年10月18日発表）
ノバルティスは、抗IL-1ベータ抗体のIlaris（canakinumab、和名イラリス）を心筋梗塞歴を持つ高感度CRP値が高い患者の二次予防薬としてFDAに承認申請したが、審査完了に終わったことを決算発表リリースで明らかにした。原因は不明。第三相のCANTOS試験が成功したが、p値はそれほど低くなく、治療効果が十分かどうかも意見が分かれるかもしれない。
リンク： ノバルティスのプレスリリース
オプジーボ、高TMB肺癌の承認審査が遅延
（2018年10月19日発表）
BMSは、高TMB（腫瘍変異負荷）転移性非小細胞性肺癌の一次治療にOpdivo（nivolumab）とYervoy（ipilimumab）を併用する適応拡大を欧米で承認申請しているが、審査が遅れることを明らかにした。
発端は、低TMBサブグループの全生存期間解析結果を追加提出したことのようだ。高TMBサブグループはメジアン23ヶ月と化学療法群の16.7ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.77だったが、95％信頼区間は0.56-1.06で有意ではなかった。一方、低TMBサブグループは各16.2ヶ月、12.4ヶ月、0.78、0.61-1.00となっており、データ上は、TMBの多寡で区別しなければならないようには感じられない。
リンク： BMSのプレスリリース
FDA諮問委員会、シャイアの5HT4受容体作動剤の承認を支持
（2018年10月18日発表）
FDA胃腸薬諮問委員会は、シャイアが慢性特発性便秘治療薬として承認申請したResolor（prucalopride）を検討し、10人の委員全員が承認を支持した。審査期限は12月21日。
ジョンソン・エンド・ジョンソンから欧州の権利を取得したMovetis社を2010年に4.2億ユーロで買収して取得した5HT4受容体作動剤で、欧州では09年に承認されたが、米国はFDAが癌原性懸念から治験停止を命じ、開発が遅れていた。
癌原性懸念は解消した模様。心血管疾患リスクについては、シャイアが英国などでの市販後監視データを分析、既存の治療法と比べてリスクが高まらないことを明らかにした。
リンク： シャイアのプレスリリース
FDA諮問委員会、Sloanの5HT4受容体部分作動剤の承認を支持
（2018年10月17日発表）
FDA胃腸薬諮問委員会は、Sloan PharmaがIBS-C治療薬として再発売承認申請したZelnorm/Zelmac（tegaserod）を検討、12人の委員のうち11人が承認を支持した。元々はノバルティスが開発し米国では2002年に承認を取得したが、鬱病や心血管イベントの懸念から、07年に一部の国を除いて販売中止。その後、15年にUS WorldMedsの子会社であるSloan Pharmaが治験許可を継承、18年に再発売に向けて再承認申請したもの。
諮問委員会は低心血管疾患リスクの女性に用いるべきと判断。重度症候性患者に限定すべきという意見もあったが、実効性に対する疑念などから、少数意見に留まった。
CHMPがシャイアの新薬などに肯定的意見
（2018年10月19日発表）
EUの薬品審査機関であるEMAの科学的評価委員会、CHMPは、10月の会合で、シャイアの遺伝性血管浮腫治療薬などの承認に肯定的意見を纏めた。順調なら2～3ヶ月以内にEU全域で承認されることになる。
リンク： EMAのプレスリリース
肯定的意見を受けたのは、まず、シャイアのTakhzyro（lanadelumab-flyo）は血漿カリクレインに結合する完全ヒト化抗体。遺伝性血管浮腫で発作を防ぐためルーチン予防が必要な患者に用いる。2週間または4週間に一回の皮注と、競合薬と比べて投与の手間や頻度が小さい。
15年にヒト抗体をバクテリオファージに作らせるファージディスプレイ技術を持つDyaxを59億ドルと達成報奨金6.4億ドル相当で買収して入手したコンパウンド。米国では今年8月に承認されている。
リンク： EMAのプレスリリース
リンク： シャイアのプレスリリース
サノフィのDengvaxiaはデングウイルスの4価ワクチン（弱毒化、生）。デングは初回感染は軽いが二回目は重くなると言われている。Dengvaxiaは未感染者が摂取するといざ感染した時に深刻な状態になるリスクがあることが判明。公費で接種キャンペーンを行ったフィリピンで大きな問題になった。
CHMPは、WHOと同様に、風土病地域に住む9-45歳の未感染者に絞って承認を支持した。抗体検査は手間暇がかかるので、未感染者であることを確認しない国や地域もあるかもしれないので、この限定の有効性は曖昧だ。尚、EU居住者のほとんどが対象外となる。
リンク： EMAのプレスリリース
リンク： サノフィのプレスリリース（pdfファイル）
CSLベリングのOptaflu/Flucelvaxは犬の腎細胞で培養したインフルエンザワクチン。今回、鶏卵ベースのワクチンと同様な、A型とB型のインフルエンザウイルス各二種類を配合した4価ワクチンの承認が支持された。
アストラゼネカのBevespi Aerosphere（glycopyrronium、formoterol fumarate）は長期作用性ムスカリン拮抗剤と長期作用性ベータ2作用剤の固定用量合剤で、COPDの治療に用いる。13年にPearl Therapeuticsを5.6億ドル及び達成報奨金5.9億ドルで買収して入手した。
リンク： アストラゼネカのプレスリリース
Lupin Europe GmbHのNamuscla（mexiletine hydrochloride）は、非ジストロフィー性筋緊張障害（欧州で7500人の希少疾患）の初めての治療薬。活性成分は欧州で70年代に承認された抗不整脈薬。非ジストロフィー性筋緊張障害では筋細胞のNaイオンチャネルを阻害し、筋収縮を抑制、こわばりを緩和する。
リンク： EMAのプレスリリース
適応拡大では、MSDのKeytruda（pembrolizumab）を黒色腫の完全切除後のアジュバント療法として単剤投与することが支持された。リンパ節に及ぶ患者が適応になる。
リンク： EMAのプレスリリース
【承認】
FDA、ファイザーのPARP阻害剤を承認
（2018年10月16日発表）
FDAはファイザーのTalzenna（talazoparib）をBRCA変異陽性転移性乳癌に承認した。生殖細胞系または体細胞系BRCAに有害または有害と疑われる変異を持つ、her2陰性の局所進行性/転移性乳癌が適応になる。再発治療か否かは問わない。臨床試験ではPFSがメジアン8.6ヶ月と、対照群（capecitabineやeribulinなどから医師が選択）の5.6ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.54、統計的に有意だった。
重要な有害事象はMDS（骨髄異形成症候群）やAML（急性骨髄性白血病）、骨髄抑制、胚胎児毒性など。
同じPARP阻害剤ではアストラゼネカのLynparza（olaparib）も類似した適応に承認されている。コンパニオンダイアグのスティックはどちらもMyriadのBRACAnalysis。WAC（卸向け販売価格）は月13886ドルの見込みで、これもLynparzaと同程度。
ファイザーが16年に買収したMedivationがその前年にバイオマリン社から資産取得したもの。ファイザー自身のPARP阻害剤は上記のようにClovis Oncologyが開発してRubraca（rucaparib）として販売しており、複雑だ。
リンク： FDAのプレスリリース
リンク： Myriadのプレスリリース
リンク： バイオマリンのプレスリリース
リジェネロン、デュピクセントが喘息症に適応拡大
（2018年10月19日発表）
リジェネロン・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：REGN）とサノフィは、Dupixent（dupilumab、和名デュピクセント）を喘息症の治療に用いる適応拡大がFDAに承認されたと発表した。中重度の好酸球性または経口コルチコステロイド依存の12歳以上の患者が適応になる。200mgまたは300mgを二週毎に皮注する。日本や欧州でも審査中。
IL-4受容体のアルファサブユニットに結合するトランスジェニックマウス由来の完全ヒト化抗体で、アトピー性皮膚炎治療薬として欧米で17年に、日本でも18年1月に、承認された。慢性副鼻腔炎の適応拡大試験も成功、第三の適応症になりそうだ。
リンク： 両社のプレスリリース
今週は以上です。
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