欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 EPAの心血管アウトカム試験が海外でも成功　 WCLC：テセントリクの肺癌試験二本のデータが発表　 WCLC：武田のALK阻害剤も一次治療でザーコリに勝つ　 抗PD-1抗体がまた承認　 ファイザー、汎erbBチロシンキナーゼ阻害剤が米国で承認　 PI3Kデルタ/ガンマデュアルインヒビターが米国で承認　 リリーの抗CGRP抗体も片頭痛に承認　 【新薬開発】 EPAの心血管アウトカム試験が海外でも成功 （2018年9月24日発表） アマリン（Nasdaq：AMRN）は、Vascepa（icosapent ethyl）の心血管アウトカム試験が成功したと発表した。EPA製剤としては日本のエパデールのJELIS試験に次ぐ成果で、心血管疾患を予防するにはDHAは不要でEPAを多く服用することが重要であることを示唆した。 Vascepaは2017年に米国でトリグリセライド値が著しく高い（500mg/dL以上）混合異脂血症の治療薬として承認された。アマリンは200～499mg/dLで心血管疾患リスク因子を持つ患者も含めるよう求めたが、諮問委員会もFDAもアウトカム試験の裏付けが必要と判定した。その後、アマリンはFDAと数々の点で対立したが、レーベルに記載されていない効能に関する情報を提供する『表現の自由』を司法が認めるなど、アマリンが優勢に推移している。 今回のアウトカム試験もアマリンの主張の正しさが立証された格好だが、何れにせよ、信念に基づく医療ではなくその裏付けとなるエビデンスを獲得したことに意義がある。 このREDUCE-IT試験は、スタチンで心血管疾患の再発・初発予防を行っている患者のうち、LDL-C値は100mg/dL以下（ベースライン時点のメジアンは75mg/dL）だがトリグリセライド値が150～499mg/dL（同216mg/dL）の患者8179人を偽薬群と4mg/日を投与する群に無作為化割付して、MACE（致死的心血管疾患、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠血行再建術、不安定狭心症による入院）のリスクをメジアン4.9年間比較したもの。 結果は、Vascepa群のリスクが25％小さく、p値が0.001未満であったことが発表された。詳細は11月のAHA米国心臓協会科学部会で発表される...

【ニュース・ヘッドライン】 ノバルティス、ルセンティスを未熟児網膜症に適応拡大申請へ　 JNJ、FGFR阻害剤を尿路上皮種に承認申請　 兎製ヒトC1エステラーゼインヒビターの予防用途は審査完了に　 CHMPが網膜遺伝子治療などに肯定的意見　 【新薬開発】 ノバルティス、ルセンティスを未熟児網膜症に適応拡大申請へ （2018年9月22日発表） ノバルティスは、抗VEGF抗体フラグメントのLucentis（ranibizumab）を未熟児網膜症の治療に用いた第三相試験の結果をEuropean Society of Retina Specialistsの学会で発表した。惜しくもフェールしたが奏効率自体は良いものであり、安全性も踏まえて、米国で適応拡大申請する考え。 このRAINBOW試験は26ヶ国の医療施設で225人の患者を組入れ、0.1mg群と0.2mg群の24週奏効率を標準療法であるレーザー手術と比較した。結果は各群75％、80％、66.2％となり数値上は上回ったが、p値は0.0254と、閾値の0.025を下回った（二種類の用量をテストしたため多重性を回避するためにアルファの0.05を半分ずつ配分したのだろう。 低出生体重児は網膜の血管が異常成長し網膜剥離に至るリスクがある。状況が悪い場合は周辺の網膜細胞をレーザーで治療するが、将来的に眼鏡による矯正が必要になる可能性がある。また、新生児に全身麻酔を施行すると脳細胞に悪影響を及ぼすことがある。 加齢性黄斑変性などの治療薬として承認されているLucentisは硝子体注射なので感染症などのリスクを伴う。RAINBOW試験のプロトコルは明らかではないが、もし全身麻酔を施行したなら、そのリスクは大差ないことになる。 一番の問題は、長期的な転帰が明らかではないことだ。ノバルティスは長期延長試験を実施して2022年に結果を分析する考えだ。 リンク： ノバルティスのプレスリリース 【承認申請】 JNJ、FGFR阻害剤を尿路上皮種に承認申請 （2018年9月18日発表） ジョンソン・エンド・ジョンソンは、JNJ-42756493（erdafitinib）をFDAに承認申請したと発表した。想定適応は、局所進行性・転移性尿路上皮種で特定のFGFR変異を持ち...

【ニュース・ヘッドライン】 バベンチオとインライタの併用はスーテントに勝る　 MSD、Zerbaxaの院内感染肺炎適応拡大試験が成功　 JNJ、点鼻用抗鬱剤を承認申請　 テバの抗CGRP抗体も承認　 FDAがアストラゼネカの有毛細胞白血病薬を承認　 キイトルーダ、EUで肺癌一次治療化学療法併用が承認　 カナグルの心血管保護効果がEUのレーベルに収載　 中国製バルサルタンAPIに新たな不純物発見　 【新薬開発】 バベンチオとインライタの併用はスーテントに勝る （2018年9月11日発表） 抗PD-L1抗体のBavencio（avelumab、和名バベンチオ）を共同開発販売しているドイツのメルクとアメリカのファイザーは、第三相末期腎細胞腫一次治療試験が成功したと発表した。Inlyta（axitinib、和名インライタ）と併用でPFS（無進行生存期間）を標準療法であるSutent（sunitinib、和名スーテント）と比較したところ、主評価項目であるPD-L1が1％以上で発現しているサブグループで有意に延長した。シーケンシャルに実施された第二の主評価項目である全ユニバースでの解析も成功した。 具体的な数値は未発表。もう一つの主評価項目である全生存期間はまだ熟していない模様だが、PFSデータで適応拡大申請に向かう考えだ。Bavencioは日米欧でメルケル細胞腫に、米国では尿路上皮癌にも、承認されている。 腎細胞腫の薬物療法は、VEGFR阻害剤が登場するまでアルファ・インターフェロンなどのサイトカイン系免疫強化療法が主流だったが、抗PD-1/PL-L1抗体も併用療法で特に良好な成績を上げている。併用法を巡る戦略は科学的、商業的に活発で、MSDはエーザイのVEGFR阻害剤の共同開発販売権を大金を払って取得。BMSは自社のYervoy（ipilimumab）との併用を最優先することで収益最大化を狙っている。ファイザーがBavencioの共同開発販売権を取得したのも、今振り返れば、Inlytaを活用する狙いがあったのだろう。 効果の面ではどの併用療法も大差ないように感じられるので、オフレーベル使用も含めて、様々なレジメンが並行して普及していくだろう。 尚、Inlytaはファイザーが2000年に合併したワーナー・ランバートが...

【ニュース・ヘッドライン】 Delta-Fly、株式公開へ　 キイトルーダ、メルケル細胞がんに適応拡大申請　 ヌーカラ、COPD適応拡大ならず　 大日本住友のADHD用薬はFDAに承認されず　 リルゾールの経口液が米国でも承認　 汎erbB阻害剤がEUでも承認　 サノフィ、買収した企業のaTTP治療薬がEUで承認　 【今週の話題】 Delta-Fly、株式公開へ （2018年9月6日発表） 徳島のDelta-Fly Pharmaは、10月12日に東京証券取引所マザーズ市場に上場すると発表した。新株発行で資金調達し、抗癌剤パイプラインの臨床開発に充てる。 メディシノバを連想させる変わり種で、他社が開発や新用途開拓を見送ったコンパウンドをあの手この手で再生させようとしている。代表取締役社長と専務、社外取締役の一人が大鵬薬品出身で、大鵬薬品が諦めたプロジェクトも複数開発している模様だ。 リードコンパウンドのDFP-10917はデオキシシチジン誘導体で、低量を2週間連続投与すると細胞周期をG2/M期で停止させ、アポトーシスを誘導する。09年頃に大鵬薬品がTAS-917という開発コードでMD Anderson Cencer Centerの主導による結腸直腸がんのフェーズIIを行ったが、有望な結果ではなかった模様で、開発権を返還。Delta-Flyが新たに取り組んだところ、MD Andersonの急性骨髄性白血病（AML)フェーズI/II試験でなかなか良い結果が出た。 フェーズIIポーションでは強化化学療法不適の再発難治AMLに6mg/m2/日の点滴静注を14日間連続投与して14日間休薬するスケジュールで施行したところ、総合反応率48％となった。内訳は、CR6例、CRi7例、CRp1例。メジアン生存期間は7.4ヶ月。G3以上の有害事象は骨髄抑制が中心。 09年のフェーズIIとの違いは、適応と、投与スケジュールが前回は14日連続点滴、7日間休薬と回復期が短かったこと。あの手この手で何とかしてシーズを生かそうと工夫する同社らしさが表れている。 17年3月に日本新薬に日本の独占開発権を供与。今年度は米国でフェーズIII、日本でもフェーズIを開始する予定。 類薬では、Cyclacel Pharmaceuticals（Na...

【ニュース・ヘッドライン】 ESC：ビンダケルがaTTR心筋症の転帰を改善　 ファイザー、抗ミオスタチン抗体の開発中止　 バイエル、TRK阻害剤を欧州で承認申請　 ApoC-IIIアンチセンス薬は審査完了に　 MSD、新規HIV/AIDS薬と合剤が承認　 新規抗生剤が米国で承認　 バイエル、持効性第8因子が米国で承認　 ノバルティスとギリアドのCAR-TがEUで承認　 アルナイラムのsiRNA、欧州でも承認　 Ultragenyxのムコ多糖症VII型用薬がEUで承認　 タフィンラーとメキニストの併用がEUで黒色腫のアジュバントに承認　 FDA、SGLT2阻害剤のフルニエ壊疽リスクを警告　 【新薬開発】 ESC：ビンダケルがaTTR心筋症の転帰を改善 （2018年8月27日発表） ファイザーは、Vyndaqel（tafamidis meglumine、和名ビンダケル）のaTTR-CM（トランスサイレチンアミロイド心筋症）試験の結果をESC欧州心臓学会とNew England Journal of Medicine誌で発表した。3年生存率が偽薬群を大きく上回る良好な内容だった。日欧で適応拡大申請に向かうとともに、米国で承認申請されるだろう。診断・認知されていない疾患なので医療従事者の啓蒙活動が重要だろう。 aTTR-CMはトランスサイレチン（TTR)機能不全の代表的な合併症。TTRを構成するテトラマーが遺伝子変異や加齢により分離しやすくなり、アミロイドとして蓄積してしまう。心筋症を合併すると死亡リスクが高まる。患者数は先進国合計で40～50万人、うち遺伝性は10000～15000人で、多くは60歳以上の男性。診断されているのは1％未満で、多くは原因不明の心臓疾患として扱われてしまう由。 VyndaqelはTTRに結合する天然の物質の類縁体で構造を安定化する。11年にEUで、13年には日本でも、TTR家族性アミロイドポリニューロパチーの治療薬として承認された。一方、米国は、FDAも諮問委員会も、進行抑制効果の挙証不十分と判定、審査完了となった。 今回の試験は、遺伝性と加齢性のaTTR-CM441人（平均年齢74歳）を偽薬、20mg、80mg群に2:1:2割付して、偽薬群と試験薬（二群のデータをプール）の30ヶ...

【ニュース・ヘッドライン】 アストラゼネカ、COPD薬の直接比較試験が期待外れの結果に　 BMS、エムプリシティを三次治療に適応拡大申請　 rhNGFが米国でも神経栄養性角膜炎治療薬として承認　 シャイア、遺伝性血管浮腫用薬が承認　 キイトルーダ、非小細胞性肺癌一次治療化学療法併用が承認　 レンビマ、欧州でも肝癌承認　 イグザレルト、CAD/PADに適応拡大　 【新薬開発】 アストラゼネカ、COPD薬の直接比較試験が期待外れの結果に （2018年8月23日発表） アストラゼネカは、COPD維持療法薬の直接比較試験の結果を発表した。競合品に対する優越性を確立して販促面でも優位に立つことを狙ったが、目的を達成できなかった。 このAERISTO試験は、長期作用性ムスカリン拮抗剤（LAMA)のglycopyrroniumと長期作用性ベータ２作用剤（LABA)のformoterol fumarateの合剤であるBevespi Aerosphereと、グラクソ・スミスクラインのLAMA・LABA合剤であるAnoro Ellipta（和名アノーロエリプタ）の肺活量改善効果を比較した。 前者はDPI(ドライ・パウダー吸入器）で一日二回吸入、後者はpMDI（加圧噴霧式低量吸入器）と形状が異なるため、試験薬ともう一つの試験薬のダミーを吸入する、ダブルダミー方式の二重盲検を採用した。 結果は、FEV1（一秒量）のピーク値の非劣性解析は成功したが、優越性解析とトラフ値の非劣性解析はフェールとなった。ピーク値は専らLABAの寄与、トラフ値は専らLAMAの寄与と考えると、LABAは劣ってはいないが優れているかどうかは分からない、LAMAは劣っている可能性が否定できないことになる。 リンク： アストラゼネカのプレスリリース 【承認申請】 BMS、エムプリシティを三次治療に適応拡大申請 （2018年8月23日発表） BMSは、Empliciti（elotuzumab、和名エムプリシティ）を多発骨髄腫の三次治療に用いる適応拡大申請がFDAに受理されたと発表した。優先審査を受け、期限は今年12月27日。 EmplicitiはPDL（後にアッヴィが買収）が開発してBMSにライセンスした抗SLAMF7ヒト化抗体。骨髄腫...

【ニュース・ヘッドライン】 月一回注射型HIV/AIDS治療レジメンの第三相が成功　 リジェネロンの抗NGF抗体も第三相が成功　 FDAがMRSA作用剤の承認申請を受理　 FDAがBPDCN用薬の承認申請を受理　 レンビマ、米国でも肝臓癌に承認　 オプジーボ、小細胞性肺癌の三次治療薬として承認　 アイリーアの12週毎投与が承認されたが...　 【新薬開発】 月一回注射型HIV/AIDS治療レジメンの第三相が成功 （2018年8月15日発表） グラクソ・スミスクライン、塩野義製薬、ファイザーのHIV/AIDS領域における合弁会社であるヴィーヴヘルスケアは、塩野義が創製したインテグラーゼ阻害剤、S-265744（cabotegravir）と、ジョンソン・エンド・ジョンソンの非核酸系逆転写阻害剤、rilpivirineの併用レジメンの最初の第三相試験が成功したと発表した。 標準的な多剤併用療法が奏功した患者を組入れて月一回筋注したところ、48週後のウイルス探知不能率が標準的療法群と比べて非劣性だった。もう一本の試験も年内に開票の予定。 経口剤を毎日服用するのとどちらが良いか、患者によって異なるのではないかと思われるが、薬をきちんと飲まない患者や、感染リスクの高い未感染者の予防などには特に有効だろう。 リンク： ヴィーヴのプレスリリース リジェネロンの抗NGF抗体も第三相が成功 （2018年8月16日発表） リジェネロン・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：REGN）とテバ・ファーマシューティカル（NYSE：TEVA）は、抗NGF抗体REGN475（fasinumab）の第三相試験の薬効解析が成功したと発表した。膝や股関節の変形性関節炎患者を偽薬、1mg8週毎、1mg4週毎に皮注する群に無作為化割付して16週時点の疼痛緩和効果を検討したところ、WOMAC疼痛サブスケール改善が各1.56、2.25、2.78となり、両用法とも偽薬と比べて統計的に有意な差があった。 もう一つの薬効主評価項目であるWOMAC身体機能サブスケールも各1.37、2.1、2.57改善し、有意な差があった。 抗NGF抗体は一時は多くの製薬会社が第二相、第三相試験を行っていたが、安全性懸念が浮上し、治験部分停止・解除を繰り...