欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 タシグナのレーベルに止め時が記載　 エーザイ/バイオジェン、中間解析は何もなし　 セルジーン、レブラミドのリンパ腫試験がフェール　 新種の分子標的抗癌剤が承認申請　 AlnylamもhATTRアミロイドーシス治療薬を欧州申請　 ノバルティス、braf阻害剤とMEK阻害剤を黒色腫アジュバント用に適応拡大申請　 参天のブドウ膜炎治療薬は審査完了に　 FDAがSpark社の遺伝子療法を承認　 FDA、アンジオテンシンIIを承認　 新作用機序の緑内障用薬が米国で承認　 またまたSGLT2阻害剤が承認　 オプジーボ、黒色腫切除後アジュバント療法に適応拡大　 パージェタ、高リスク限定で乳癌切除後アジュバントに適応拡大　 ボシュリフ、一次治療に適応拡大承認　 アレセンサ、欧州でも一次治療承認　 ICSにLABAを併用しても支障はない　 【今週の話題】 タシグナのレーベルに止め時が記載 （2017年12月22日発表） 医薬品は使い方によって毒にも薬にもなるので何時、どのような患者にどのように投与するか、使い方に関する情報が極めて重要だ。もう一つ、治癒する疾患以外は止め時も重要なはずだが、教えてくれる人はいない。製薬会社にとっては患者が服用し続けるほうが都合がよいからだろう。 患者が少なく大きな需要は期待できなくても価格を高くすれば開発費を回収できる。腫瘍学でこの命題を証明したのがノバルティスの慢性骨髄性白血病（CML）薬、Gleevec（imatinib、和名グリベック）だ。ノバルティスによると、当時のCEOで妹を白血病で失ったDaniel Vasellaが開発部門の反対を押し切って開発を進めた。発売当時は私も大きな期待はしていなかったが、米国でCMLによる死亡者が減少するなど大きな成果を上げ、年商も超大型化した。 問題は、高価な薬をいつまで飲み続けなければならないのか、分からないことだ。研究者主導で様々な研究が行われたが、遂に、ノバルティスがGleevecの次に発売したTasigna（nilotinib、和名タシグナ）で、止め方に関する情報が米国のレーベルに記載された。 慢性期CMLで3年間治療を続け、所定の成果を上げた患者は服用を止めることができる。但し、定期的に検査を受ける必要...

【ニュース・ヘッドライン】 シャイアー、ロシュの血友病薬を特許侵害で提訴　 ASH：bcl-2阻害剤併用がCLLに好成績　 ASH：ロシュのCD79b標的ADCがリンパ腫に好成績　 ロシュ、テセントリクとアバスチンの腎癌試験成功　 キイトルーダ、胃癌実薬対照試験がフェール　 イーライリリー、片頭痛予防薬を承認申請　 リジェネロンも抗PD-1抗体の承認申請を開始　 BMS、腎癌のオプジーボ・ヤーボイ併用療法を承認申請　 MSD、キイトルーダをPMBCLに適応拡大申請　 CHMP、武田や協和発酵などの新薬に肯定的意見　 ヌーカラ、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に適応拡大　 ゼルヤンツ、乾癬性関節炎に適応拡大　 【今週の話題】 シャイアー、ロシュの血友病薬を特許侵害で提訴 （2017年12月14日発表） 英国のシャイアー社は、11月に米国でA型血友病の出血予防薬として承認されたHemlibra（emicizumab）がシャイアーの'590特許を侵害するとしてジェネンテックと中外製薬を提訴するとともに、販売を禁じる予備的差止め命令の申立てを行った。 薬は命や健康に係るのでもし特許侵害が認められてもロイヤルティ支払いなど金銭的賠償で和解するのが通例だが、可能性としてはジェネンテックが販売できなくなる事態も考えられる。このため、シャイアーは患者に対する影響を熟慮した上での決断と釈明している。 シャイアーは、裁判所の決定が出るのは来年夏ごろと予想しているようだ。同社が指摘するように、それまでは直接的な影響はないが、混乱を避けるためにHemlibraを使うのを先送りするようなことは十分に考えられる。 リンク： シャイアーのプレスリリース 【新薬開発】 ASH：bcl-2阻害剤併用がCLLに好成績 （2017年12月12日発表） ロシュは、Venclexta（venetoclax、欧州名Venclyxto）の第三相CLL（慢性リンパ性白血病）試験の結果をASH（米国血液学会）で発表した。良好な内容で、ロシュは適応追加申請する予定。 2～4次治療を受ける患者を組入れて標準治療の一つであるRituxan（rituximab）とbendamustineの併用群とRituxanとVenclex...

【ニュース・ヘッドライン】 ESMO IO：テセントリクの肺癌化学療法併用試験が成功　 ロシュ、Hemlibraは月一回投与でも足りる　 SABCS：ファイザーのPARP阻害剤も乳癌試験成功　 SABCS：ノバルティス、CDK4/6阻害剤の閉経前乳癌試験が成功　 イムブルビカ、ワルデンストレームマクログロブリン血症のリツキサン併用試験が成功　 サイラムザ、胃癌一次治療は承認申請見送り　 サノフィ、クロストリジウム・ディフィシル・ワクチンの開発を中止　 Clovis、PARP阻害剤を適応拡大申請　 ノボ、週一回型GLP-1作動剤が承認　 大日本住友、米国でネブライザ用LAMAが承認　 アバスチンが神経膠腫に本承認　 抗PD-1/PD-L1抗体とiMiDの併用問題について（フォローアップ）　 フィリピンがデング熱ワクチンのリコールを要求　 【新薬開発】 ESMO IO：テセントリクの肺癌化学療法併用試験が成功 （2017年12月7日発表） ロシュの抗PD-L1抗体、Tecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）のIMpower150試験の結果がESMO IO（欧州臨床腫瘍学会免疫腫瘍学）会議で発表された。非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療化学療法併用試験で、類薬ではMSDのKeytruda（pembrolizumab）が同様な患者を対象とした第1/2相試験で良い結果を出し米国で適応拡大が認められたが、キチンとした第三相試験で延命効果を確認したのは今回が初めて。ロシュは適応拡大申請する考え。 内容は如何にもロシュで、対照群（C群）はcarboplatinとpaclitaxelだけでなくAvastin（bevacizumab）も使う三剤併用。試験薬群（B群）は更にTecentriqも使う四剤併用で、この二群の比較がメインになっている。但し、非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療におけるAvastin採用率は欧米で20～30％、日本でも50％以下に留まっていることを考慮したのか、Avastin以外の三剤を併用する群（A群）も設定された。 もう一つのロシュらしさは、抗PD-1/PD-L1抗体の応答予測因子としてよく用いられるPD-L1発現だけではなく、イフェクターT細胞の活動性を示唆するCXCL...

【ニュース・ヘッドライン】 バベンチオ、胃癌試験はフェール　 ポテリジオ、米国で承認申請　 オプジーボとヤーボイの併用療法をEUで腎細胞腫一次治療に承認申請　 遺伝子一斉検査が承認　 月一回皮注用ブプレノルフィンが承認　 レパーサのMACE抑制効果が承認　 トルツ、乾癬性関節炎も承認　 ゾーフィゴとザイティガの併用試験が早期中止に　 デング熱ワクチンは却って危険？　 【新薬開発】 バベンチオ、胃癌試験はフェール （2017年11月28日発表） ドイツのメルクとファイザーは、Bavencio（avelumab、和名バベンチオ）の第三相末期胃癌三次治療試験がフェールしたことを明らかにした。paclitaxelなど医師が選んだ薬を投与した対照群と比べて全生存期間を有意に延長することができなかった。 胃癌の第三相試験は一次治療でFOLFOXを施行した後の維持療法試験も進行中。免疫力を強化するメカニズムなので化学療法で免疫力が低下する前の患者のほうが上手く行くかもしれない。 BavencioはPD-L1を標的とする抗体医薬だが、受容体であるPD-1を標的とするOpdivo（nivolumab）は日本中心に実施された試験が成功した。尤も、メジアン生存期間は偽薬群の4ヶ月が5ヶ月に伸びただけだった。海外の試験の結果が注目される。 リンク： 両社のプレスリリース 【承認申請】 ポテリジオ、米国で承認申請 （2017年11月28日発表） 協和発酵キリンは、mogamulizumabを全身治療歴を有するCTCL（皮膚T細胞リンパ腫）の薬として米国で承認申請し受理された。優先審査指定され、来年6月4日までに結果が判明する予定。 日本で12年にCCR4陽性成人T細胞白血病用薬ポテリジオとして承認された抗CCR4ヒト化ポテリジェント抗体で、14年にはCCR4陽性CTCL/PTCL（末梢T細胞リンパ腫）に用いることも承認された。 米国の新薬承認申請は第三相実薬対照試験の結果に基づくものである由。日本でも同試験に基づき、CCR4陽性や投与回数の限定を解除すべく承認事項一部変更申請が行われた。 リンク： 協和発酵のプレスリリース（pdfファイル） オプジーボとヤーボイの併用療法をEUで腎細...

【ニュース・ヘッドライン】 ロシュ、Tecentriqの肺炎試験成功　 ロシュ、Hemlibraの血友病試験成功　 サイトキネティックス、ALSの第三相はフェール　 バイエル、吸入用抗生物質の第三相がフェール　 Acorda、A2A受容体阻害剤の開発を中止　 JNJ、ダラザレックスの適応拡大を申請　 HIV/AIDSの二剤合剤が承認　 JNJ、抗IL-23抗体がEUで承認　 【新薬開発】 ロシュ、Tecentriqの肺炎試験成功 （2017年11月20日発表） ロシュは、Tecentriq（atezolizumab）の第三相肺癌試験、IMpower150のPFS（無進行生存期間）解析が成功したと発表した。データは未公表。欧米の承認審査機関に結果を提出する予定。 TecentriqはPD-L1を標的とするヒト化抗体で、定常領域の最適化も行われている。16年に米国で転移性尿路上皮癌の一次治療、そして非小細胞性肺癌の二次治療に承認された。日本でも後者の適応で薬食審医薬品第二部会を通過したところ。 IMpower150試験は、末期非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療を受ける1202人を組入れて、carboplatin、paclitaxel、Avastin（bevacizumab）の三剤併用レジメンと更にTecentriqも使う四剤併用のPFSと全生存期間を検討したもの。全ユニバースの解析と、Teffと呼ばれる遺伝子署名を持つサブグループの解析の両方が成功した。 共同主評価項目である全生存期間の解析は未成熟だが数値は好ましいものである模様。次の解析は18年上期に行われる。 この試験では、carboplatin、paclitaxel、Tecentriqの三剤を用いる群も設定されたが、アルファが配分されていない模様で、検出力なしとのこと。 それでも、一群400例程度なので治験の規模としては十分。全生存の次回解析が有意でなくても良い方向に向かっているようならば、米国だけでなく欧州でも承認される可能性があるのではないか。 扁平上皮非小細胞性肺癌を対象とした第三相試験は別途進行中。 リンク： ロシュのプレスリリース ロシュ、Hemlibraの血友病試験成功 （2017年11月20日発表） ロシュは...

【ニュース・ヘッドライン】 アルナイラム、hATTR治療薬を承認申請　 大塚、米国でトルバプタンの適応拡大に再挑戦　 ムコ多糖症VII型の治療薬が米国で承認　 日本発の抗体医薬が再び承認　 ポテリジェント抗体が米国で承認　 スーテント、腎癌アジュバント療法が承認　 センサー付き医薬品が承認　 FDA、フェブリクの心臓疾患死リスクを通知　 【承認申請】 アルナイラム、hATTR治療薬を承認申請 （2017年11月16日発表） アルナイラム・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：ALNY）は、ALN-TTR02（patisiran）のローリング承認申請を開始した。適応は遺伝性TTR調停アミロイドーシス（hATTR）の治療。同社初の承認申請で、RNA介入薬の承認申請も初。 臨床試験では、偽薬群は神経症状が悪化したがpatisiran群は若干改善した。深刻な有害事象は下痢、心不全、起立性低血圧、肺炎、心室ブロックなどで、下痢は試験薬関連有害事象とされた。死亡や有害事象による治験離脱の発生率は偽薬群より小さかった。 Ionis Pharmaceuticals（Nasdaq：IONS)の子会社であるAkcea Therapeutics（Nasdaq：AKCA）も前後してIONIS-TTRRx（inotersen）を欧州で承認申請、米国でもまもなく申請予定だが、夫々の臨床試験のデータを見比べると、効果も忍容性もアルナイラムに軍配が上がりそうだ。 ローリング承認申請は米国の制度で、承認申請に必要な三種類の書類のうち完成したものから逐次提出して審査を開始してもらうもの。今回も、前臨床とCMC（化学、生産、管理）を提出。年内に臨床データを提出して申請を完了する予定。 欧州で年内に、日本やブラジルでは来年、開発販売権を持つサノフィのジェンザイム部門が承認申請する見込み。 リンク： アルナイラムのプレスリリース 大塚、米国でトルバプタンの適応拡大に再挑戦 （2017年11月6日発表） 大塚製薬はバソプレシン2受容体拮抗剤のSamsca（tolvaptan、和名サムスカ）を三つの用途で販売している。心不全による体液貯留の治療、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群による低ナトリウム血の治療、そして常染色体優性多発性...

【ニュース・ヘッドライン】 キイトルーダのEU適応拡大申請撤回は症例数不足が遠因？　 ノバルティス、抗VEGF-A抗体のnAMD試験成功　 ノバルティス、CDK4/6阻害剤の閉経前乳癌試験成功　 ノバルティス、CAR-Tを欧州でも承認申請　 CHMPが抗IL-5抗体などの承認を支持　 MSDのCMV用薬が承認　 第二のB型肝炎ワクチンが承認　 アドセトリス、CTCLにも承認　 ゼルボラフがBRAF-V600変異陽性エルドハイム・チェスター病に承認　 アレセンサも一次治療承認　 【今週の話題】 キイトルーダのEU適応拡大申請撤回は症例数不足が遠因？ （2017年11月10日発表） EUの薬品審査機関であるEMAは、承認申請が撤回された場合、審査状況を公表する。不当な審査をして撤回に追い込んだわけではないことを示す目的だろう。今回、MSDが抗PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）の適応拡大申請を撤回したことに関する発表があった。 MSDは転移性非扁平上皮性非小細胞性肺癌の一次治療にpemetrexed及びcarboplatinと三剤併用する適応拡大を欧米で承認申請し、米国では承認されたが、EUは申請撤回したことを10月に公表した。EMAの医薬品科学的評価委員会、CHMPは、主臨床試験の症例数が限定的であるため不確実性が残っており、承認できないという暫定的意見だったことが今回、明らかにされた。 それ以上の詳細は不明だが、症例数が足りないために延命効果が統計学的に確認できず、PD-L1発現と応答性の関係も十分に検討できないという意味なのではないだろうか。 11月5日号で書いたように、この承認申請は第1/2相KEYNOTE-021試験のGコフォートのORR（客観的反応率）とPFS（無進行生存期間）に基づくもの。前者は55％とpemetrexedとcarboplatinの二剤だけを用いる標準療法の29％を有意に上回り、PFSのハザードレシオは0.53で統計的に有意、メジアンは13.0ヶ月対8.9ヶ月だった。治療関連深刻有害事象の発生率は39％対26％で副作用も増加した。 全生存期間はメジアン10ヶ月追跡時点のハザードレシオが0.90、14ヶ月時点は0.69、18ヶ月時点で0.5...