2017年11月12日号

【ニュース・ヘッドライン】

• キイトルーダのEU適応拡大申請撤回は症例数不足が遠因？　
• ノバルティス、抗VEGF-A抗体のnAMD試験成功　
• ノバルティス、CDK4/6阻害剤の閉経前乳癌試験成功　
• ノバルティス、CAR-Tを欧州でも承認申請　
• CHMPが抗IL-5抗体などの承認を支持　
• MSDのCMV用薬が承認　
• 第二のB型肝炎ワクチンが承認　
• アドセトリス、CTCLにも承認　
• ゼルボラフがBRAF-V600変異陽性エルドハイム・チェスター病に承認　
• アレセンサも一次治療承認　

【今週の話題】

キイトルーダのEU適応拡大申請撤回は症例数不足が遠因？
（2017年11月10日発表）

EUの薬品審査機関であるEMAは、承認申請が撤回された場合、審査状況を公表する。不当な審査をして撤回に追い込んだわけではないことを示す目的だろう。今回、MSDが抗PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）の適応拡大申請を撤回したことに関する発表があった。

MSDは転移性非扁平上皮性非小細胞性肺癌の一次治療にpemetrexed及びcarboplatinと三剤併用する適応拡大を欧米で承認申請し、米国では承認されたが、EUは申請撤回したことを10月に公表した。EMAの医薬品科学的評価委員会、CHMPは、主臨床試験の症例数が限定的であるため不確実性が残っており、承認できないという暫定的意見だったことが今回、明らかにされた。

それ以上の詳細は不明だが、症例数が足りないために延命効果が統計学的に確認できず、PD-L1発現と応答性の関係も十分に検討できないという意味なのではないだろうか。

11月5日号で書いたように、この承認申請は第1/2相KEYNOTE-021試験のGコフォートのORR（客観的反応率）とPFS（無進行生存期間）に基づくもの。前者は55％とpemetrexedとcarboplatinの二剤だけを用いる標準療法の29％を有意に上回り、PFSのハザードレシオは0.53で統計的に有意、メジアンは13.0ヶ月対8.9ヶ月だった。治療関連深刻有害事象の発生率は39％対26％で副作用も増加した。

全生存期間はメジアン10ヶ月追跡時点のハザードレシオが0.90、14ヶ月時点は0.69、18ヶ月時点で0.59と徐々に良い数値に変わっていったが、検出力不足で18ヶ月時点でも95％信頼期間が0.34-1.05と広く、有意差が出ていない。点推定値は良好なので延命効果を疑う余地は小さいが、承認審査機関は一次治療用途に関しては拙速を慎むことが少なくない。

抗PD-1/PD-L1抗体は、幾つかの臨床試験ではPD-L1発現度合いと応答性に相関が見られ、幾つかでは大差なかった。Keytrudaは肺癌の一次治療と再発治療に単剤投与することが承認されているが、一次治療の適応になるのは著高発現（TPS≧50％）だけ、再発治療は高発現（TPS≧1％）だけと、異なっている。

今回の用途は発現状況不問と、更に異なっている。探索的解析で高発現（TPS≧1％）サブグループのORRは三剤併用群が54％、標準療法群は38％、低発現（＜1％）サブグループは各57％と13％と、どちらもに差がなかったので、疑う余地は大きくはないが、他の用途との整合性をどう説明したらよいのか、悩ましい。PFSやOSのサブグループ分析を見てみたいものだが症例数が少なく患者背景に偏りがあっても不思議はないので意味のある解析はできないのかもしれない。

MSDは、021試験と類似した内容の第三相KEYNOTE-189の解析計画を変更し、PFSだけでなく全生存期間も主評価項目とすることを決定した。そのため、年内にデータベースロック、18年にも成否判明する予定が19年に遅れることになったが、570人を組入れるのでPD-L1低発現サブグループの症例数も各群100人前後が予想され、応答予測性の解析を行うのに十分ではないとしてもある程度信頼できるデータが出せるのではないか。

リンク： EMAのプレスリリース
リンク： MSDの申請撤回通知(10月11日付）

【新薬開発】

ノバルティス、抗VEGF-A抗体のnAMD試験成功
（2017年11月10日発表）

ノバルティスは、RTH258（brolucizumab）の第三相nAMD（新生血管加齢性黄斑変性）試験二本が成功したと発表した。BCVA（最良矯正視力）の48週時点での改善が実薬であるafliberceptと比較して非劣性。二次的評価項目のうち16週時点の疾病活動性やIRF(網膜嚢胞液）/SRF（網膜下液）、網膜厚の解析は、RTH258の6mgを用いた群がaflibercept群より有意に良かった。

二本のうち一本は3mgもテストしたがもう一本は6mg群しか設定されておらず、おそらく、6mgを標準用量とする考えなのだろう。

臨床試験で用いたロットと量産ラインで生産するロットの同等性を確認し、18年に承認申請する予定。

RTH258は、aflibercept（リジェネロン/バイエルのEylea、和名アイリーア）やranibizumab（米国ではジェネンテック、それ以外ではノバルティスが販売するLucentis）と同様にVEGF-Aを標的とする抗体医薬。受容体に結合する可変領域の単鎖だけからなるフラグメントで、分子量が26kDaとafliberceptの115kDa、ranibizumabの48kDaより小さいため、分布や全身的曝露の面で優れる可能性がある。

臨床的な違いは投与頻度。afliberceptの承認用法は最初の三回は4週毎、その後は8週毎だが、RTH258の第三相は4回目からは12週毎（必要なら8週毎も可）という投与スケジュールを採用した。硝子体注射の頻度が少なく、一回当たりの薬価が同じなら年間費用が安くなる。実際の医療では病状が安定したら様子を見て悪化したら再治療というパターンが多いが、RTH258は網膜厚の悪化が少ないとのことなので、この治療方針でも投与頻度が少なくて済みそうだ。

RTH258はグループのアルコン社が09年にスイスのESBATech社を買収して入手したもの。

リンク： ノバルティスのプレスリリース

ノバルティス、CDK4/6阻害剤の閉経前乳癌試験成功
（2017年11月8日発表）

ノバルティスは、Kisqali（ribociclib）を閉経前転移性乳癌の治療に用いる第三相試験が成功したと発表した。ホルモン受容体陽性、her2陰性の患者を組入れて、tamoxifen、letrozole、anastrozoleのうち何れかとgoserelinを併用する標準療法と、更にKisqaliを加える三剤併用両方のPFS（無進行生存期間）を比較したもの。データは未発表。

Kisqaliはホルモン受容体陽性、her2陰性の乳癌に用いるCDK4/6阻害剤で、今年、閉経後の患者の一次治療にアロマターゼ阻害剤と併用する薬として欧米で承認されたところ。売上面では発売が2年先行したファイザーのIbrance（palbociclib、和名イブランス）の後塵を拝しているので、適応は多いほうが良い。尚、日本では開発中止になった模様だ。

CDKは細胞分裂時の細胞周期の進行を調停する酵素。KisqaliはCDK4の結晶構造を解明したAstex Pharmaceuticals（後に大塚製薬が子会社化）との共同研究の成果。

リンク： ノバルティスのプレスリリース

【承認申請】

ノバルティス、CAR-Tを欧州でも承認申請
（2017年11月6日発表）

ノバルティスはCAR-T（キメラ抗原受容体T細胞療法）のKymriah（tisagenlecleucel）をEUに承認申請した。米国では8月に再発・難治性急性リンパ性白血病用薬として承認され、10月には再発・難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に適応拡大申請したところ。EUではこの二つの適応を申請した。

米国での発売はノバルティスが先行したが、対象患者数の多い後者の適応ではギリアド・サイエンシズ（Nasdaq：GILD)が買収したKite社のYescarta（axicabtagene ciloleucel）が先に承認された。EUでもYescartaが7月申請と先行している。

リンク： ノバルティスのプレスリリース

【承認審査・委員会】

CHMPが抗IL-5抗体などの承認を支持
（2017年11月10日発表）

欧州の薬品審査機関であるEMAの医薬品科学的評価委員会、CHMPは、11月の会議で以下の新薬と適応拡大に肯定的意見をまとめた。順調なら2～3ヶ月内にEU全域で承認されることになる。

リンク： EMAのプレスリリース

まず、新規活性成分では、アストラゼネカグループのメディミューンが協和発酵キリングループのBioWaからライセンスした抗IL-5受容体アルファチェーンPOTELLIGENT抗体、Fasenra（benralizumab、協和発酵キリンの開発コードKHK4563）。好酸球増多型の重度喘息症で吸入ステロイドとベータ2作用剤を併用しても増悪を十分に防げない患者のステップアップセラピーに用いる。日米でも承認審査中。

リンク： EMAのプレスリリース

次に、Ocrevus（ocrelizumab）はロシュの抗CD20抗体トリオの第三弾。Rituxan（rituximab）は定常領域をヒトのアミノ酸配列に置換したキメラ抗体、Ocrevusは可変領域の一部も置換したヒト化抗体、Gazyva（obinutuzumab）もヒト化抗体だが結合するエピトープが異なり、また、BioWaのPOTELLIGENTと異なる技術を用いてフコースのない糖鎖を作り抗体依存的細胞毒性を向上、という違いがある。

適応は再発型あるいは一次進行型の多発性硬化症。Rituxanより免疫性副作用が小さいため、元々はリウマチ性関節炎など幅広い分野で臨床開発が行われたが、アジアの施設で日和見症候群が発生したのを機に戦線縮小した。再発型の臨床試験では再発率がアムジェンのAvonexより46％低く、一次進行型試験では12週間の障害進行リスクが偽薬比24％小さかった。

リンク： EMAのプレスリリース
リンク： ロシュのプレスリリース

シャイアが子会社化したバクスアルタのAdynovate（rurioctocog alfa pegol）はA型血友病の血液凝固第VIII因子補充療法。頻繁に出血する患者は定期的に投与するルーチン予防を受ける。同社のAdvateは週3～4回の投与が必要だが、Nektar（Nasdaq：NKTR）の技術を用いてPEG化したAdynovateなら週2回で足りる。もっと少ない製品も存在するが、Advateを使っている患者がスイッチするには適しているかもしれない。

リンク： EMAのプレスリリース

MSDのCMV（サイトメガロウイルス）治療・予防薬Prevymis（letermovir）は前後して米国で承認されたため、後述する。

リンク： EMAのプレスリリース

適応拡大では、Adcetris（brentuximab vedotin、和名アドセトリス）を再発性CD30陽性皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）に用いることが支持された。欧州などでの権利を持つ武田薬品が申請したもの。前後して米国で承認されたため、後述。

新製剤では、Dr. Falk Pharma GmbHのJorveza (budesonide)が好酸球性逆流性食道炎治療薬として支持された。様々な用途で用いられているステロイドの口内分散錠で、投与すると90％の患者で食道から好酸球がいなくなる。希少疾患用薬指定されており、加速評価を受けた。

リンク： EMAのプレスリリース

再審制度に基づき二回目の審査を受けた品目では、Vanda Pharmaceuticals(Nasdaq: VNDA)の非定型向精神薬、Fanaptum（iloperidone）は、再び否定的意見となった。統合失調症治療薬として承認申請されたが、副作用や薬物相互作用リスクと効果のバランスを取るのが難しく、CHMPの評価によれば効果が小さく作用のオンセットが遅く、QT延長リスクがある。

FDAは09年に承認したが、QT延長リスクや用量漸増期間の長さを考慮して、他の薬の使用を先に検討するよう推奨した。

【承認】

MSDのCMV用薬が承認
（2017年11月9日発表）

MSDは、FDAがPrevymis（letermovir）をサイトメガロウイルス（CMV）治療・予防薬として承認したと発表した。12月に発売予定。

同種造血幹細胞移植を受けた、CMV抗体陽性の成人患者に一日一回、経口又は静注投与する。移植後約100日間続ける。臨床試験では臨床的に重要なCMV感染症の発生率（24週間）が37.5％と偽薬群の60.6％を下回った。死亡率は各群12％と28％だった。副作用は嘔吐と咳、末梢浮腫など。催不整脈性を持つ模様だ。

quinazolinesという新クラスの抗ウイルス剤で、CMVのテルミナーゼ複合体を阻害する。バイエルの感染症治療薬部門がスピンアウトしたドイツのAiCuris GmbHから12年に開発商業化権を取得した。

リンク： MSDのプレスリリース

第二のB型肝炎ワクチンが承認
（2017年11月9日発表）

Dynavax Technologies（Nasdaq：DVAX）は、FDAがHeplisav-Bを承認したと発表した。B型肝炎ウイルスの表面抗原とTLR9アゴニストを結合したワクチンで、18歳以上の大人が適応になる。B型肝炎ワクチンの承認はGSKのEngerix-B以来、四半世紀ぶり。

Dynavaxは07年にMSDにアウトライセンスしたが翌年、解消。臨床試験でウェゲナー肉芽腫が発生してクリニカルホールドになったり、心血管イベントに偏りが発生したりして開発や承認審査に時間がかかったが、承認申請から足掛け5年、やっと承認された。

Engerix-Bは市販歴が長く、新生児も含めて乳幼児にも使えるので、Heplisav-Bの対象は、接種歴を持たない、二型糖尿病などの高リスク患者ということになる。長所は、3回接種ではなく2回接種で同程度の予防効果を期待できること。

リンク： Dynavaxのプレスリリース

アドセトリス、CTCLにも承認
（2017年11月9日発表）

シアトル・ジェネティクス（Nasdaq：SGEN）は、Adcetris（brentuximab vedotin、和名アドセトリス）を再発性の原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫やCD30陽性菌状息肉腫に用いる適応拡大がFDAに承認されたと発表した。どちらも皮膚T細胞リンパ腫（CTCL)の一般的なサブタイプ。上記のEMAのプレスリリースでは皮膚T細胞リンパ腫と記されているが、米国はシアトル・ジェネティクスが承認申請した時のプレスリリースも今回もこの二タイプを特定しており、FDAに適応を削られた訳ではなさそうだ。

リンク： シアトル・ジェネティクスのプレスリリース

ゼルボラフがBRAF-V600変異陽性エルドハイム・チェスター病に承認
（2017年11月6日発表）

FDAは、ロシュのZelboraf（vemurafenib、和名ゼルボラフ）をBRAF-V600変異を持つエルドハイム・チェスター病（ECD)の治療に用いる適応拡大を承認した。ECDは白血球の一種である組織球が異常増殖する超希少疾患で米国の患者数は500人以下とされる。V600変異は二人に一人が該当する。ZelborafはPlexxikon（後に第一三共が買収）からライセンスしたBRAF阻害剤で11年にBRAF-V600変異を持つ転移性切除不能悪性黒色腫用薬として承認されている。

適応拡大の根拠となったバスケット試験はBRAF-V600変異を持つ癌を発生部位を問わずに組入れたもの。ECD患者では最良総合反応率が54.5％だった。Keytrudaのマイクロサテライト不安定性腫瘍のように、原発部位ではなく遺伝子シグナチュアに基づいてスクリーニングする手法が少しずつ出始めている。今回のような超希少疾患の場合は、様々な病気を一度に試験することで開発費用や期間を効率化できるのではないか。

リンク： FDAのプレスリリース
リンク： ロシュのプレスリリース

アレセンサも一次治療承認
（2017年11月7日発表）

ロシュは、Alecensa（alectinib、和名アレセンサ）をALK陽性の局所進行性転移性非小細胞性肺癌の一次治療に用いることがFDAに承認されたと発表した。臨床試験ではPFS（無進行生存期間、独立放射線学的評価委員会が査読）がメジアン25.7ヶ月と、一次治療が承認されている類薬であるファイザーのXalkori（crizotinib）の10.4ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.50、統計的に有意だった。

Alecensaは中外製薬が創製したALK阻害剤で、ALK阻害活性や中枢神経移行性がXalkoriより高く、特に脳転移に対する効果が高い。

リンク： ロシュのプレスリリース






今週は以上です。

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