2017年12月10日

【ニュース・ヘッドライン】

• ESMO IO：テセントリクの肺癌化学療法併用試験が成功　
• ロシュ、Hemlibraは月一回投与でも足りる　
• SABCS：ファイザーのPARP阻害剤も乳癌試験成功　
• SABCS：ノバルティス、CDK4/6阻害剤の閉経前乳癌試験が成功　
• イムブルビカ、ワルデンストレームマクログロブリン血症のリツキサン併用試験が成功　
• サイラムザ、胃癌一次治療は承認申請見送り　
• サノフィ、クロストリジウム・ディフィシル・ワクチンの開発を中止　
• Clovis、PARP阻害剤を適応拡大申請　
• ノボ、週一回型GLP-1作動剤が承認　
• 大日本住友、米国でネブライザ用LAMAが承認　
• アバスチンが神経膠腫に本承認　
• 抗PD-1/PD-L1抗体とiMiDの併用問題について（フォローアップ）　
• フィリピンがデング熱ワクチンのリコールを要求　

【新薬開発】

ESMO IO：テセントリクの肺癌化学療法併用試験が成功
（2017年12月7日発表）

ロシュの抗PD-L1抗体、Tecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）のIMpower150試験の結果がESMO IO（欧州臨床腫瘍学会免疫腫瘍学）会議で発表された。非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療化学療法併用試験で、類薬ではMSDのKeytruda（pembrolizumab）が同様な患者を対象とした第1/2相試験で良い結果を出し米国で適応拡大が認められたが、キチンとした第三相試験で延命効果を確認したのは今回が初めて。ロシュは適応拡大申請する考え。

内容は如何にもロシュで、対照群（C群）はcarboplatinとpaclitaxelだけでなくAvastin（bevacizumab）も使う三剤併用。試験薬群（B群）は更にTecentriqも使う四剤併用で、この二群の比較がメインになっている。但し、非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療におけるAvastin採用率は欧米で20～30％、日本でも50％以下に留まっていることを考慮したのか、Avastin以外の三剤を併用する群（A群）も設定された。

もう一つのロシュらしさは、抗PD-1/PD-L1抗体の応答予測因子としてよく用いられるPD-L1発現だけではなく、イフェクターT細胞の活動性を示唆するCXCL9やインターフェロン・ガンマのmRNA発現度合いも評価するTeff指標を用いたプリスクリーニングの有効性を検討したこと。主解析は4種類あり、評価項目がPFS（無進行生存期間、担当医評価）と全生存期間の二種類、ユニバースが被験者のうちALK/EGFR変異のない患者（ITT-WT）と、そのうちTeffが平均以上の患者（高Teff-WT）の二種類のマトリクスとなっている。

ESMO IO会議ではPFSの解析結果が発表された。ITT-WTはハザードレシオ0.62（95％信頼区間0.52-0.74）、p＜0.0001。メジアン値は四剤併用群が8.3ヶ月、三剤併用が6.8ヶ月なので大差ないが、免疫療法によくあるパターンで、時間が経過するにつれて違いが大きくなっていく。ロシュも心得ていて、7～8ヶ月時点ではなく1年経過時点の無進行生存率が37％対18％とダブルスコアであったことをプレスリリースで主張している。

高Teff-WTの解析も成功した。ハザードレシオ0.505、メジアン11.3ヶ月対6.8ヶ月なのでこのタイプの方がよく効くように見えるが、低Teff-WTの解析でも95％上限が1を下回っており、プリスクリーニングに使えるようには見えない。PD-L1発現も手掛かりになりそうには見えない。更に、ALK/EGFR変異型もPFSが延長した。結局、この試験のデータを見る限りでは、プリスクリーニングする必要はなく万人に何らかの便益があるということになる。

全生存期間の解析は未成熟だがITT-WTのハザードレシオは0.775、95％上限は0.970、p=0.0262、メジアン生存期間は19.2ヶ月対14.4ヶ月となっており、今のところ良好。このまま行けば18年上期に予定されている中間解析で有意差が出ても不思議はない。

上記のKeytrudaの021試験では、PFSのハザードレシオが0.53、メジアンは13.0ヶ月対8.9ヶ月で、Tecentriqより良い数字だが、標準療法群（Avastinは使わない）の数値がIMpower150試験より良いので、被験者の背景に違いがあるかもしれない。全生存期間のハザードレシオは0.59でここでも良い数字が出ているが、サンプル数が少ないせいか、有意差は出ていない。

米国はこの試験の反応率のデータなどに基づき適応拡大を承認したが、EUは懐疑的で申請撤回となった。数値は良いがエビデンスとしての頑強性に難がある、と言えるだろう。

さて、IMpower150試験で意外だったのは、Tecentriqとcarboplatin、paclitaxelのA群のデータだ。C群（Avastin、carboplatin、paclitaxel）と比べてPFSハザードレシオが0.936で大差なし、ORR（客観的反応率）も各49％と48％で大差なし、全生存もハザードレシオ0.884、メジアン17.9ヶ月で大差なかった。試みに四剤併用群と見比べるとメジアン生存期間の差は1ヶ月余に過ぎず、四剤併用ではなくTecentriq、carboplatin、paclitaxelの三剤で足りるのではないかと思わざるを得ない。

四剤併用は有害事象による治験離脱率が33％とC群の25％、A群の14％より高く、治療関連深刻有害事象発生率も各25％、19％、19％となっており、忍容性が見劣りする。更に、薬剤費も大きく膨らむ。副作用や財務面のコストに見合う便益があるのか、評価が難しい。

この試験でTeffによるスクリーニングを重視したのは、おそらく、過去の第二相、第三相でPFSに有意差が出なかったからだろう。全生存期間の解析は二本とも成功したが、結果が出るまで時間がかかるし、他社の類薬と差別化するには斬新な切り口が欲しいところだ。だが、Teffも、TC/ICも、OAK試験と異なり有効ではなかった。もし有効なら、費用対効果がもっと良くなっていたかもしれないが、残念なことだ。

Tecentriqは尿路上皮細胞腫や非小細胞性肺癌の再発治療に単剤投与する用途で欧米で承認されている。日本でも非小細胞性肺癌（PD-L1発現は不問）に承認申請され、第二部会を通過したところ。

リンク： ロシュのプレスリリース

ロシュ、Hemlibraは月一回投与でも足りる
（2017年12月7日発表）

中外製薬が開発した血液凝固第IX因子と第X因子を架橋する二重特異性抗体、Hemlibra（emicizumab-kxwh）はインヒビターを持つA型血友病の出血予防薬として11月に米国で承認されたところだが、インヒビターを持たない患者を組入れた試験に続いて、今回、両方を組入れて皮注頻度を週一回ではなく4週間に一回に減らしたHAVEN 4試験が成功したことを海外のライセンスを持つ親会社のロシュが発表した。

A型血友病で頻繁に出血する患者は第X因子をルーチン投与して予防する。持効性製剤が続々と発売されたが、皮注で、しかも月一回で足りるなら大きなセールスポイントになりそうだ。

NEJM誌にSpark TherapeuticsがPfizerと共同開発している遺伝子療法の治験論文が刊行された。血友病の治療は着々と進歩しているようだ。

リンク： ロシュのプレスリリース

SABCS：ファイザーのPARP阻害剤も乳癌試験成功
（2017年12月8日発表）

ファイザーの経口PARP阻害剤、talazoparibの第三相局所進行性・転移性乳癌試験が成功したことがSABCS（サン・アントニオ乳癌シンポジウム）で発表された。

生殖細胞系BRCA1/2変異を持つ、ホルモン受容体陽性且つher2陰性、あるいはトリプルネガティブの乳癌に対する効果を実薬（capecitabine、eribulin、gemcitabine、vinorelbineの中から担当医が選択）と比較したところ、PFS（無進行生存期間）のハザードレシオが0.54（95％信頼区間0.41-0.71）、p＜0.0001と、有意に優れていた。

効果はホルモン受容体陽性、陰性を問わず、トリプルネガティブに対しても良好な結果だった。前治療の数にも影響されなかったとのこと。深刻な有害事象の発生率は31.8％対29.4％と若干増えたが、有害事象による治験離脱率は7.7％対9.5％で若干少なかった。ファイザーは、承認審査機関と相談する考え。

talazoparibaは、16年に140億ドルで買収したメディベーション社のパイプラインで、元々はバイオマリン社から資産買収したもの。

リンク： ファイザーのプレスリリース

SABCS：ノバルティス、CDK4/6阻害剤の閉経前乳癌試験が成功
（2017年12月6日発表）

ノバルティスのCDK4/6阻害剤、Kisqali（ribociclib）の第三相閉経前乳癌試験、MONALEESA-7の成功がSABCSで発表された。ホルモン受容体陽性、her2陰性の患者を組入れて、卵胞ホルモン抑制剤goserelinとエストロゲンブロッカー（tamoxifenまたはアロマターゼ阻害剤）を併用する対照群と、更にKisqaliも投与する群を比較したところ、PFSのハザードレシオが0.553（95％信頼区間0.44-0.69）、メジアン値は対照群の13.0ヶ月に対して23.8ヶ月と、有意に改善した。

有害事象による試験離脱は各3.0％と3.6％で大差なかった。

類薬は複数あるが、tamoxifen併用で有意なPFS改善効果が確認されたのは初めて。適応拡大申請に向かうのではないか。

リンク： ノバルティスのプレスリリース

イムブルビカ、ワルデンストレームマクログロブリン血症のリツキサン併用試験が成功
（2017年12月5日発表）

ジョンソン・エンド・ジョンソンは、Imbruvica（ibrutinib、和名イムブルビカ）の第三相ワルデンストレームマクログロブリン血症試験が成功したと発表した。再発性難治性で初めて治療を受ける患者にRituxan（rituximab）と併用する効果を検討したもの。独立データ監視委員会が中間薬効解析に基づいて盲検解除を勧告した。

盲検解除されたデータを承認審査機関に報告し相談する考え。単剤投与は米国では15年に承認されている。

リンク： ジョンソン・エンド・ジョンソンのヤンセン子会社のプレスリリース

サイラムザ、胃癌一次治療は承認申請見送り
（2017年12月8日発表）

イーライリリーは、Cyramza（ramucirumab、和名サイラムザ）の第三相胃癌一次治療試験、RAINFALLの結果を公表した。5-FUまたはcapecitabineをcisplatinと併用するレジメンに追加する効果を検討したところ、主評価項目であるPFSの解析は成功したものの、二次的評価項目だが臨床的には最も重要な全生存期間の解析がフェール。承認申請を見送ることを決めた。

CyramzaはVEGFR2/KDRを標的とする抗体医薬で、胃癌や非小細胞性肺癌の二次治療に承認されている。同じ胃癌でありながら事実上、フェールしたのは不思議だ。

リンク： イーライリリーのプレスリリース

サノフィ、クロストリジウム・ディフィシル・ワクチンの開発を中止
（2017年12月1日発表）

サノフィは、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢を予防するワクチン、ACAM-Cdiffの大規模な第三相試験を実施していたが、中間解析で独立データ監視委員会が無益性認定したことを明らかにした。臨床開発を中止する。

デング熱ワクチンDengvaxiaと同様に、08年にAcambis社を買収して入手したパイプラインが暗礁に乗り上げた。

リンク： サノフィのプレスリリース

【承認申請】

Clovis、PARP阻害剤を適応拡大申請
（2017年12月5日発表）

Clovis Oncology（Nasdaq：CLVS）は、米国でRubraca（rucaparib）の適応拡大承認を申請し受理されたと発表した。審査期限は来年4月6日。欧州は来年、承認申請の予定。

遺伝子複製ミスの修復に係るポリ（ADPリボーゼ）ポリメラーゼを阻害する経口剤で、昨年12月に米国でBRCA変異型末期卵巣癌の三次治療薬として承認された。コンパニオン・ダイアグノスティックとして同時に承認されたのがロシュ・グループのFoundation Medicine（Nasdaq：FMI）の次世代シーケンシング検査だ。

今回の適応拡大申請は、白金感受性卵巣癌の二次治療以降として白金薬による治療を受け反応した患者を組入れた維持療法試験、ARIEL3に基づくもの。PFS（第三者委員会査読後）はメジアンが13.7ヶ月と偽薬群の5.4ヶ月を大きく上回り、ハザードレシオ0.35、統計的に有意だった。

主評価項目のうち最初の解析であるBRCA変異サブグループの数値はもっと良かったが、シーケンシャルに実施された上記の全ユニバースの解析も成功。主評価項目ではなく探索的解析だが、BRCA変異のないサブグループも良好な結果になった。このため、ClovisはBRCA不問で承認することを求めている。

治療関連有害事象による治験離脱率は14％と偽薬群の2.6％を上回った。骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の治療時発現は372例中3例、偽薬群はゼロだった。

リンク： Clovisのプレスリリース

【承認】

ノボ、週一回型GLP-1作動剤が承認
（2017年12月5日発表）

ノボ ノルディスクは、Ozempic（semaglutide）がFDAに二型糖尿病薬として承認されたと発表した。同社のVictoza（liraglutide）と同じ皮注用ヒトGLP-1誘導体だが、一日一回ではなく週一回投与で足りる。また、Emisphere TechnologiesのEligen技術を用いて開発した経口剤が第三相段階であり、成功すれば市場性が飛躍的に高まるだろう。

Victozaは週一回型GLP-1作用剤であるイーライリリーのTrulicity（dulaglutide）にシェアを食われているが、OzempicはTrulicity対照試験でHbA1cや体重の低下が有意に上回った。巻き返しが始まるだろう。

10月に開催されたFDA内分泌代謝学薬諮問委員会は心血管アウトカム試験の評価と網膜症性合併症のリスクを重点的に検討した。SUSTAIN試験ではMACE（主要有害心血管イベント）のハザードレシオが対照群比0.74となり非劣性解析が成功。優越性解析も成功したがポストホック分析なので頑強性は万全ではない。

この試験では失明が5例と対照群の1例を上回り、硝子体出血や網膜症治療なども含めた網膜症性合併症の発生率は3.0％（対照群は1.8％）、ハザードレシオ1.76、p=0.02だった。血糖治療の合併症予防効果を立証したランドマーク的試験であるDCCT試験でも最初の二年間は増加し三年目から減少したので、血糖治療を開始・強化する場合は小血管性合併症が増加しないか注意する必要があるのだろう。

日本でも承認審査中。先日、薬食審・医薬品第一部会で審議されたが、継続審議となった。理由は不明だが、網膜症リスクと推測されている。

リンク： ノボ ノルディスクのプレスリリース

大日本住友、米国でネブライザ用LAMAが承認
（2017年12月6日発表）

大日本住友製薬の米国子会社であるサノビオンは、FDAがLonhala MagnairをCOPD治療薬として承認したと発表した。長期作用性ムスカリン受容体拮抗剤（LAMA）であるグリコピロニウム臭化物の新製剤で、Pari GmbHの電子ネブライザ、eFLOWで一日二回、吸入する。5年前に企業買収で入手したコンパウンド。

LAMAはCOPDの代表的な維持療法で、ベーリンガー・インゲルハイムのSpiriva（tiotropium）が高いシェアを持つ。長期作用性ベータ2作用剤やコルチコステロイドはネブライザ用が存在するが、LAMAはなかった。少数派だがネブライザを好む患者には朗報。競合は、テラバンスが11月にTD-4208（revefenacin）を承認申請した。米国ではマイランが販売する。

リンク： 大日本住友製薬のプレスリリース（pdfファイル）

アバスチンが神経膠腫に本承認
（2017年12月5日発表）

ロシュ・グループのジェネンテックは、Avastin（bevacizumab）を神経膠腫の二次治療に用いることがFDAに正式承認されたと発表した。加速承認は09年なので、効能が確認されるまで8年も費やしたことになる。

時間がかかったのは、承認後薬効確認試験で全生存期間の解析がフェールしたため。放射線化学療法をベースにAvastinを使う群と使わない群のPFSを比較したところ、ハザードレシオ0.64、メジアン値は10.6ヶ月対6.2ヶ月と、有意に改善したが、共同主評価項目である全生存のハザードレシオは0.88、メジアン16.8ヶ月対16.7ヶ月と失望的な結果になった。

一次治療試験もPFSは改善したが全生存期間は延びなかった。PFSは客観性を担保するためにCT/MRI画像に基づいて評価するのが一般的だが、Avastinのような血管新生阻害剤は、血管の浸透性が低下し造影剤の漏出が減少するので、癌の大きさが変わらなくても画像上は退縮したように見える。従って、全生存期間のほうを重視すべきである。それでも本承認されたのは、症状など総合的な評価に基づくものだろう。

リンク： ジェネンテックのプレスリリース

【医薬品の安全性】

抗PD-1/PD-L1抗体とiMiDの併用問題について（フォローアップ）
（2017年12月5日発表）

多発骨髄腫の治療にはセルジーン社のRevlimid（lenalidomide）やThalomid（thalidomide）などiMiD（免疫調停的薬）と呼ばれる薬が広く用いられている。破竹の勢いで様々な癌に適応を広げている抗PD-1/PD-L1抗体もiMiD併用試験が多数、進行していたが、MSDのKeytruda（pembrolizumab）の第三相試験で死亡者が対照群の1.6倍と大きな群間の偏りが発生したため、FDAが7月にクリニカルホールド（治験停止）を命じた。

今回、BMSとロシュが、一部の治験の部分停止解除を発表した。何れも第一相、第二相試験で、BMSのくすぶり型の第三相試験、CheckMate-602は解除されていないので、嫌疑が晴れた訳ではなさそうだ。それでも、グレイがオフホワイトに変わったような印象だ。

リンク： BMSのプレスリリース
リンク： ロシュのプレスリリース

フィリピンがデング熱ワクチンのリコールを要求
（2017年12月4日発表）

複数の報道によると、フィリピン政府はサノフィにデング熱ワクチンのDengvaxiaをリコールするよう求めている。年20万人が感染とリスクが高く、それ故に無料キャンペーンを行って70万人以上が接種する実績を挙げただけに、裏切られた思いなのだろう。導入したのは前政権なので非難しやすいという側面もありそうだ。

12月3日号で書いたように、サノフィは、デング熱ワクチンのDengvaxiaについて接種対象の選別を求めるレーベル変更を行う予定であることを発表した。デングウイルス感染歴を持つ人は予防効果を享受できるが、未経験者が接種すると、いざ感染した時に重症になりやすいことが判明したため。接種前に感染歴を確認するよう努め、病気のリスクとワクチンのリスクを検討した上で、接種の是非を判断するよう求める。

デングは一回目の感染は軽く済むが二回目は重くなることがしばしばある模様だ。原因は明確ではない。一般的な株が4種類あるが、最初に感染した株と違う株だと体が過敏反応してしまうとか、一回目の感染でできた抗体が一定の力価範囲内だとリスクが高まるとか諸説ある。

一回目の自然感染が軽くなりがちだとしたら、本人に自覚がなく未感染と申告して接種対象から外れてしまうような事態も考えられるので、選別がワークするとは限らない。

また、デングウイルス感染が二回目のほうが深刻だとしたら、武田が開発しているワクチンでも同様な現象が起きないか、精査する必要があるだろう。

リンク： CNNの報道（CNNを応援したいと思っているのは私だけでしょうか？）







今週は以上です。

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