欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 hATTRアミロイドーシス治療試験が成功　 bcl-2阻害剤のリツキサン併用試験が成功　 プレウロムチリン系抗生剤の最初の第三相が成功　 FDA諮問委員会、スーテントの適応拡大に意見分かれる　 JNJの抗IL-6抗体はFDA審査完了　 オプジーボ、米国は肝細胞腫を承認　 EUでバベンチオなどが承認　 Ocalivaは適正使用されていない？　 【新薬開発】 hATTRアミロイドーシス治療試験が成功 （2017年9月20日発表） Alnylam Pharmaceuticals（Nasdaq: ALNY）は、ALN-TTR02（patisiran）の第三相遺伝性ATTRアミロイドーシス試験が成功したと発表した。年内の米国を皮切りに世界で承認申請する予定。サノフィ・グループのジェンザイムが販売権を持つ日本の施設も第三相に参加しており、18年に承認申請予定。 AlnylamはsiRNA技術を元に遺伝子疾患の治療薬などを開発している。他の開発品で副作用が表面化し、patisiranの第三相試験のデータ監視委員会が続行の当否を検討するなど、心配な話が続いただけに、一安心だ。 この試験はポリニューロパチーを合併する患者225人を、試験薬群（0.3mg/kgを3週毎に70分点滴）と偽薬群に2対1割付してニューロパチー改善効果を検討した。主評価項目である18ヶ月間のmNISの変化でも主要な副次的項目であるＱＯＬ指標でも有意差が見られ、試験薬群は指標が改善した。データは未発表。 深刻有害事象発生率は36.5％で偽薬群の40.3％より低く、死亡率は4.7％対7.8％、有害事象による治験離脱も4.7％対14.3％と良好だった。病気の症状に関連する有害事象が少なかったのだろう。できすぎのような感じもするが... リンク： Alnylamのプレスリリース bcl-2阻害剤のリツキサン併用試験が成功 （2017年9月18日発表） ロシュは、Venclexta（venetoclax、欧州名Venclyxto）の第三相再発性難治性CLL（慢性リンパ性白血病）試験が成功したと発表したRituxan併用で、PFS（無進行生存期間）を標準療法の一つであるRituxan（rituximab、和名リツキサ...

【ニュース・ヘッドライン】 死ね、デニース　 抗IL-4Rアルファ抗体は喘息症にもある程度の効果　 ヌーカラはCOPDにもある程度の効果　 ビデュリオンは心血管リスクを高めない　 イクスタンジ、非転移性去勢抵抗性前立腺癌試験が成功　 アッヴィのJAK阻害剤もリウマチ試験成功　 黒色腫アジュバント試験のデータ発表　 ザイティガを転移性前立腺癌に適応拡大申請　 CHMPがPARP阻害剤などの承認を支持 FDA諮問委員会がGSKの帯状疱疹ワクチンを支持　 バイエルのPI3K阻害剤が米国で承認　 Ocalivaのドクターレター　 【今週の話題】 死ね、デニース （2017年9月11日発表） ジョンソン・エンド・ジョンソンは、慢性C型肝炎治療薬JNJ-4178の開発を中止すると発表した。Olysio（和名ソブリアード）の活性成分であるNS3/NS4Aプロテアーゼ阻害剤simeprevirとNS5Bポリメラーゼ阻害剤AL-335、そしてNS5A阻害剤ACH-3102（odalasvir）の三剤合剤で後期第二相段階だったが、優れた類薬が既に複数販売されていることや市場の成長が見込み難いことに鑑みたのだろう。今後はB型肝炎治療薬の開発に経営資源をシフトする。 慢性C型肝炎治療薬の研究開発は、米国政府の支援とゲノム技術の進歩に後押しされて、開花。C型肝炎ウイルスのゲノムが解析され、増殖に必要な上記酵素を標的とするDAA（直接作用性抗ウイルス剤）が、2011年承認のtelaprevirを皮切りに、続々と登場した。 近年の三剤配合薬はSVR12（治療終了後12週間経ってもウイルスが検出されない、持続的ウイルス学的奏功率）が90％を超えるものが少なくない。ウイルスはどこかに隠れてしまうことがあり完全に駆除するのは難しいが、C型肝炎の場合はSVR12ニアリーイコール完治と考えられており、大変重要な成果だ。 一方、今から新薬を開発して既存薬の効果を上回るのは容易ではないだろうし、何とか発見しても発売する頃には治療すべき患者が減っている可能性が高い。第二相試験の発表を見聞きする度に、まだやるのかと思っていたが、今回のJNJの発表は、遂にＸデイが来たことを意味する。 病気の進行を抑える薬は長く使ってもらえるが、治癒する...

【ニュース・ヘッドライン】 ESMO：タグリッソ、一次治療試験でタルセバやイレッサに勝つ　 ESCO：Imfinziの肺癌維持療法試験成功　 オプジーボとヤーボイの腎細胞腫併用試験成功　 アッヴィのJAK1阻害剤はアトピーにも有効　 血友病のRNA介入薬が治験許可停止に　 アッヴィ、子宮内膜症用薬を米国で承認申請　 大日本住友、ADHD用薬を米国で承認申請　 キイトルーダ、EUで膀胱癌に適応拡大　 抗PD-1/PD-L1抗体の多発骨髄腫試験が治験停止に　 【新薬開発】 ESMO：タグリッソ、一次治療試験でタルセバやイレッサに勝つ （2017年9月8日発表） ESMO（欧州臨床腫瘍学会）でアストラゼネカのTagrisso（osimertinib、和名タグリッソ）の直接比較試験の結果が発表された。EGFR活性化変異を持つ局所進行性転移性非小細胞性肺癌の一次治療におけるPFS（無進行生存期間）をTarceva（erlotinib）またはIressa（gefitinib）を用いる標準療法群と比較したところ、メジアンPFSが18.9ヶ月と標準療法群の10.2ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.46、統計的に有意な差があった。 全生存期間のハザードレシオは0.63、p=0.0068となったが、まだイベント数が少なく有意性を判定するための閾値が保守的に設定されているため、有意水準には達していない。忍容性面ではG3以上の有害事象の発生率は33.7％対44.8％、有害事象による治験離脱は13.3％対18.1％で何れも低かった。 EGFRチロシンキナーゼ阻害剤のうち、TagrissoはTarcevaやIressaに抵抗性を持つT790M変異型にも有効で、15年に米国で、16年には日欧でも、承認された。米国はEGFR阻害剤による治療歴があるT790M変異型だけが適応なので対象が狭い。一次治療試験の成功を受けて適応拡大申請が行われる見込み。 リンク： アストラゼネカのプレスリリース ESCO：Imfinziの肺癌維持療法試験成功 （2017年9月8日発表） アストラゼネカの抗PD-L1抗体、Imfinzi（durvalumab）の肺癌維持療法試験の結果がESMOやNew England Journal...

【ニュース・ヘッドライン】 ESC：抗IL-1ベータ抗体が心筋梗塞リスクを削減　 ESC：CETP試験の心血管アウトカム試験が遂に成功したが　 ESC：イグザレルト、安定期アテローム硬化試験は成功　 家族性カイロミクロン血症候群のアンチセンス薬が承認申請　 低血圧ショック治療薬が承認申請　 バイエル、PEG化第VIII因子を承認申請　 ファイザー、ボシュリフの一次治療を欧米で適応拡大申請　 ロシュ、Gazyvaの適応拡大を米国でも承認申請　 CAR-Tの第一号が米国で承認　 カルバペネム耐性菌にも有効な複合抗生剤が承認　 ファイザーのマイロターグが米国で復活　 アヴェオのVEGFR阻害剤がやっと欧州で承認　 FDA、キイトルーダの骨髄腫試験の詳細を公表　 【新薬開発】 ESC：抗IL-1ベータ抗体が心筋梗塞リスクを削減 （2017年8月27日発表） ギャンブルには金持ちには勝てないという金言がある。千三つの新薬開発も、カネがあれば何でもできるとは言わないまでも、莫大な臨床試験予算を持つビッグファーマのほうが成功確率が高いのではないか。疑うものは、今年のESC欧州心臓学会を見ればよい。今回取り上げる三本の心血管アウトカム試験は、何れも、多くの患者を長期間フォローして治験の検出力を弓のようにギリギリ引き絞ったことが勝因で、NNT（一人を有害イベントから救うために治療すべき人数）自体は小さく、深刻な有害事象またはその懸念も見られた。 私の感想は、使うべきか、避けるべきか、それが問題だ。 それはそれとして、ノバルティスの抗IL-1ベータ抗体、Ilaris（canakinumab、和名イラリス）を高hsCRP心筋梗塞歴患者の再発予防に用いたCANTOS試験は大変な成果を上げた。炎症と免疫、血栓は互いに関係しているのでIlarisのような抗炎症免疫薬がアテローム硬化の進行緩和に有効であっても不思議はないが、キチッと立証されたのは今回が初めてだろう。 今後、抗IL-6抗体なども含めて様々な抗炎症薬スクリーニングが行われ、その中から、心筋梗塞予防効果が高く免疫抑制副作用が小さい、最もバランスが優れた薬が選抜されることになるのではないか。 また、今回の試験も、Ridkerらが主導したもう一つのランドマーク的試験、r...

【ニュース・ヘッドライン】 Darzalex、多発骨髄腫一次治療試験が成功　 GNEミオパチーのシアル酸補充療法試験はフェール　 成人X染色体遺伝性低リン血症治療薬が米国でも承認申請　 中外の血友病薬が米国でも承認申請　 Alkermes、抗うつ剤の承認申請に着手　 ビクトーザ、心血管リスク削減効果がレーベル記載　 アストラゼネカ、PARP阻害剤の適応拡大が承認　 パーキンソン病のジスキネジア治療薬が米国で初承認（？）　 狂犬病用免疫グロブリンが米国で承認　 クラドリビンが遂に欧州で承認　 ノバルティスのCDK4/6阻害剤、欧州でも承認　 ソリリスがEUで重症筋無力症に適応拡大　 【新薬開発】 Darzalex、多発骨髄腫一次治療試験が成功 （2017年8月24日発表） デンマークのジェンマブは、Darzalex（daratumumab）の第三相ALCYONE試験が成功したと発表した。適応拡大申請に向けてライセンシーのジョンソン・エンド・ジョンソンが承認審査機関と相談する見込み。 多発骨髄腫の細胞に過剰発現するCD38を標的とする抗体医薬で、15年にサルベージ用途、16年には二次治療三剤併用がFDAに承認されている。ALCYONE試験はASCT（自家幹細胞移植）不適新患多発骨髄腫の標準療法の一つであるVMP（Velcade、melphalan、prednisone）に更に併用する効果を検討したもの。 事前に計画されていた中間解析でPFS（無進行生存期間）のハザードレシオが0.50（95％信頼区間0.38-0.65）、p＜0.0001となり、独立監視委員会が成功と認定、盲検解除を勧告した。尚、PFSのメジアン値は四剤併用群は未達、VMP群は18.1ヶ月と推定された。 多発骨髄腫は98年に米国でサリドマイドが承認されるまでは有効な薬が少なく、患者の余命を決めるのは承認されている薬の数だと言われていた。21世紀に入り、Velcade（bortezomib）やRevlimid（lenalidomide）など新薬が続々と登場。再発に備えて薬を取っておく必要性が低下し、一次治療から複数の薬を併用するレジメンが活発に探索されるようになった。三剤併用は既に標準療法なので、今後は四剤併用が焦点になりそうだ。 ...

【ニュース・ヘッドライン】 ノボ、GLP-1作用剤の直接比較試験で好成績　 BMS、オプジーボ併用試験は微妙な結果に　 リジェネロン、RSV予防薬の開発を中止　 ファイザーの前駆B白血病用薬が米国で承認　 【新薬開発】 ノボ、GLP-1作用剤の直接比較試験で好成績 （2017年8月16日発表） ノボ ノルディスクは、日米欧で二型糖尿病治療薬として承認申請中のNN9535（semaglutide）の直接比較試験が成功したと発表した。同じ週一回皮注型長期作用性GLP-1作用剤であるイーライリリーのTrulicity（dulaglutide）と比べて、血糖治療効果でも体重削減効果でも有意に優れていた。 このSUSTAIN 7試験は後期第三相試験という位置づけで、承認申請ではなく承認取得後の販促支援を意図して実施したもの。二型糖尿病患者約1200人を4群に割付けて、低用量同士（NN9535の0.5mgとTrulicityの0.75mg）そして高用量同士（各1mgと1.5mg）のHbA1c治療効果を40週間に亘って比較した。ベースライン値はHbA1cが8.2％、体重は95kg、BMIは33.5kg/m2。体重を見ても分かるように、グローバル試験で米国だけでなく欧州やアジアの施設も参加した。 結果は、低用量二群はHbA1cが各1.5％と1.1％低下し、NN9535の効果が有意に上回った。高用量も各1.8％と1.4％低下で有意に上回った。同様に、体重低下は低用量が4.6kg対2.3kg、高用量は6.5kg対3kgとなり、どちらも有意に上回った。 GLP-1作用剤の代表的な副作用である悪心嘔吐は用量相関するので効果の高い薬は悪心嘔吐が増えないか心配になるが、この試験では両剤とも大差なかったようだ。NN9535は心血管アウトカム試験でポストホック分析とはいえ主要有害心血管イベントが偽薬比有意に少なく注目されたが、一方で、網膜症性合併症が増加した。今回の試験では両剤とも大差なかった（4例対5例）。 心血管アウトカム試験が好成績であったことだけでも他のGLP-1作用剤と十分に差別化できるが、直接比較試験の裏付けができたことで販促が更にやりやすくなった。 リンク： ノボのプレスリリース BMS、オプジーボ併...

【ニュース・ヘッドライン】 抗CTGF抗体が特発性肺線維症に効果　 ゼルボラフをエルドハイム・チェスター病に適応拡大申請　 スチバーガ、EUでも肝細胞腫に適応拡大　 【新薬開発】 抗CTGF抗体が特発性肺線維症に効果 （2017年8月7日発表） 米国サンフランシスコのFibroGen（Nasdaq：FGEN）は、FG-019（pamrevlumab）の第二相特発性肺線維症（IPF)試験が成功したと発表した。第三相試験に向けて当局と相談する考え。提携交渉もアジェンダに上がっている様子だ。 FG-019は、組織のリモデリングや線維化に関与するCTGF（connective tissue growth factor）を標的とする抗体。今回の二重盲検偽薬対照試験は103人を組入れて48週間治療したところ、偽薬群のFVC ％予測値が7.17％低下したのに対して試験薬群は4.33％の低下に留まり、治療効果は4.33％だった。FVCは各群129mLと308mL低下したので、治療効果は180mL程度ということになる。 IPF治療薬として承認されているロシュのEsbriet（pirfenidone、日本では塩野義のピレスパ）の試験ではFVC治療効果が150～235mL、ベーリンガー・インゲルハイムのOfev（nintedanib）は94～131mLだったので、見劣りしない。この試験は安全性サブスタディとしてEsbrietやOfevを服用している患者を57人組み入れており、もしアドオンでも単剤投与と同程度の進行抑制作用上乗せ効果があるようならば、効用が高まる。 リンク： FibroGenのプレスリリース 【承認申請】 ゼルボラフをエルドハイム・チェスター病に適応拡大申請 （2017年8月7日発表） ロシュ・グループのジェネンテックは、Zelboraf（vemurafenib、和名ゼルボラフ錠）をBRAF V600E変異陽性のエルドハイム・チェスター病に用いる適応拡大申請を米国で行い、受理されたと発表した。優先審査で審査期限は12月7日。 エルドハイム・チェスター病は白血球の一種である組織球が異常増殖する希少疾患で、1930年以来、世界で500例が文献報告されている。5割程度の患者がBRAF...