欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 アムジェン、骨粗鬆症新薬に副作用懸念　 セルジーン、多発硬化症新薬の二本目の第三相も成功　 キイトルーダ、胃癌に適応拡大申請　 オプジーボ、肝癌で承認申請　 サン、抗IL-23抗体を米国で承認申請　 FDA諮問委員会、プーマの汎erbB阻害剤を支持　 FDA諮問委員会が19年ぶりの鎌状赤血球症治療薬候補を支持　 リジェネロンの抗IL-6受容体抗体が承認　 キイトルーダ、MSI-H/dMMR癌に承認　 アクテムラ、米国で巨細胞性動脈炎に承認　 ノバルティス、ジカディアの一次治療が承認　 【新薬開発】 アムジェン、骨粗鬆症新薬に副作用懸念 （2017年5月21日発表） アムジェンは昨年7月に米国でEvenity（romosozumab）を骨粗鬆症治療薬として承認申請したが、最近開票したARCH試験で心血管疾患リスク懸念が浮上した。過去の試験では見られなかった由なので只のノイズの可能性もあるが、精査が必要だ。米国の審査期限は7月19日だが、アムジェンによると、年内の承認は期待できなくなった。日本ではアステラス製薬との合弁会社が昨年12月に承認申請しており、今後、機構と相談する。欧州は引き続き承認申請の準備を進める考え。 romosozumabは2002年にセルテック（後にUCBが子会社化）のCDP7851をライセンス、AMG785として開発したもの。抗体医薬で、Wntや骨形態形成蛋白のシグナル伝達パスウェイを阻害して造骨細胞の抑制をもたらすスクロスチンを阻害する。ビスフォスフォンなどの既存の骨粗鬆症治療薬は主として破骨細胞を抑制するタイプが多い。造骨細胞活性化薬は骨密度増強作用が高いが、腫瘍リスクを高めてしまう懸念があるため、1～2年間治療してその後はビスフォスフォン酸など破骨細胞抑制型にスイッチするのが一般的な用法だ。 Evenityの承認申請用第三相閉経後骨粗鬆症治療試験（FRAME試験）も、1年目はromosozumabまたは偽薬を投与し2年目は両群ともdenosumabにスイッチした。造骨細胞増強型である遺伝子組換え型副甲状腺ホルモン、Forteo（teriparatide）と比較した試験や、骨粗鬆症の男性を組入れた試験も実施されたが、どちらも治療期間は1年だった。 今回のA...

【ニュース・ヘッドライン】 シャイアー、遺伝性血管浮腫用薬を承認申請へ アムジェン、片頭痛発作予防薬を承認申請　 バイエル、PI3K阻害剤を承認申請　 Aerie社、緑内障治療の新薬を再び承認申請　 CHMPが自家軟骨細胞療法などの承認を支持　 キイトルーダ、膀胱癌に承認　 FDA、Kalydecoの適応人口を更に拡大　 FDA、カナグルの下肢切断リスクを枠付き警告　 【新薬開発】 シャイアー、遺伝性血管浮腫用薬を承認申請へ （2017年5月18日発表） シャイアーはlanadelumabの第三相HAE（遺伝性血管浮腫）発作予防試験が成功したと発表した。18年始めまでに承認申請する考え。 HAEは有病率が3万人に一人の希少疾患。補体系に係るC1エステラーゼの遺伝子欠損・変異により、皮膚や小腸、口、喉に痛みを伴う浮腫ができ、喉で起きた場合は命に関わることもある。 lanadelumabは血漿カリクレイン（pKal）を標的とする完全ヒト化抗体で、16年に59億ドルで買収したDyax社がDX-2930として開発したもの。特徴は投与方法が簡便であること。同社の血漿由来ヒトC1エステラーゼ・インヒビター、Cinryzeは週二回点滴静注だが、二週間あるいは四週間に一回の皮注で足りる。 第三相試験では、300mgを二週間毎に投与した群では発作が偽薬比87％少なかった。150mg四週間毎、300mg四週間毎の各群も偽薬比有意に減少した。主な有害事象は注射箇所痛。 リンク： シャイアーのプレスリリース 【承認申請】 アムジェン、片頭痛発作予防薬を承認申請 （2017年5月18日発表） アムジェンは、AMG 334（erenumab）を片頭痛発作予防薬として米国で承認申請した。CGRP（calcitonin gene-related peptide）を標的とする完全ヒト化抗体で、慢性片頭痛や反復性片頭痛（月に4～14日発症）の患者に、月一回、皮注する。三本の薬効確認試験では、月間発症日数の減少が偽薬群より1～2日多かった。 イーライリリーも抗CGRPヒト化抗体、LY2951742（galcanezumab）の第三相試験が成功、下期に米国などで承認申請する予定。投与頻度や試験成績は両剤とも大差ない。...

【ニュース・ヘッドライン】 アストラゼネカ、Imfinziの肺癌メンテ試験成功　 ロシュ、Tecentriqの市販後薬効確認試験がフェール　 Array社、悪性黒色腫の第三相が成功　 イーライリリー、抗CGRP抗体の片頭痛予防試験が成功　 KiteのCAR-Tでも脳浮腫による死亡例　 アストラゼネカ、抗IL-13抗体の二本目の第三相はサブポピュレーションを重視　 キイトルーダの肺癌一次治療併用が米国で承認　 【新薬開発】 アストラゼネカ、Imfinziの肺癌メンテ試験成功 （2017年5月12日発表） アストラゼネカはImfinzi（durvalumab）の第三相肺癌維持療法試験が成功したと発表した。ステージIIIの切除不能非小細胞性肺癌で、白金薬と放射線療法を受けて進行が止まった患者を組入れて欧米や日本の施設で行われた試験で、共同主評価項目の一つであるPFS（無進行生存期間）が中間解析で偽薬比有意に上回った。当局と承認申請に向けて相談する考え。尚、この試験ではPD-L1発現状況は不問。 Imfinziは今月、米国で尿路上皮細胞腫二次治療薬として承認された抗PD-L1完全ヒト化抗体。非小細胞性肺癌ではMSDの抗PD-1抗体、Keytrudaが三剤併用で一次治療に承認されたところだが、忍容性に関しては投与タイミングをずらしたほうが良好だろうから、Imfinziが承認されれば選択肢の一つとして価値がありそうだ。 Imfinziは通常の一次治療でも単剤やtremelimumab（ファイザーからライセンスした抗CTLA4抗体）併用で第三相試験を行っており、年内にPFS解析結果が判明する見込み。 リンク： アストラゼネカのプレスリリース ロシュ、Tecentriqの市販後薬効確認試験がフェール （2017年5月10日発表） ロシュのTecentriqはImfinziと同じ抗PD-L1モノクローナル抗体で尿路上皮細胞腫用薬として一年早く承認された。両剤とも第二相試験の反応率データに基づく加速承認なので、改めて第三相試験を実施して延命又はそれに準じる効果を確認する義務があるが、Tecentriqはフェールしたことが発表された。Avastin（bevacizuab）の転移性乳癌のように承認取消のリスクがあるが...

【ニュース・ヘッドライン】 大塚、アルツハイマー性激越治療試験は一勝一敗　 回腸嚢炎治療用アンチセンス薬が承認申請　 ファイザー、ゼルヤンツを乾癬性関節炎に適応拡大申請　 Sunesis、vosaroxinの欧州承認申請を撤回　 エダラボン、米国でもALSに承認　 5番目の抗PD-1/PD-L1抗体が承認　 造骨型骨粗鬆症治療薬が承認　 【新薬開発】 大塚、アルツハイマー性激越治療試験は一勝一敗 （2017年5月2日発表） 大塚製薬とルンドベックは、非定型向精神薬Rexulti（brexpiprazole、和名レキサルティ）の適応拡大試験結果を発表した。アルツハイマー性認知症の典型的な症状の一つである激越を改善する効果を検討したもので、一本は主評価項目（CMAIトータルスコアの変化）で偽薬比有意な差が出たものの副次的項目（CGI-Sの変化）はダメ、もう一本は真逆で主評価項目はフェール、副次的項目は有意だった。 両社は承認審査機関と今後の方針を相談する考え。家族や介護者にとってunmet medical needsであるため、多少効果が弱くても許容されるだろうが、そもそも、広くオフレーベル使用されている非定型向精神薬が正式に承認されていないのは突然死のリスクがあるからであり、Rexultiも治験データが精査されることになるだろう。 今回の適応拡大試験で意外なのは、二本しかやっていない模様であることだ。一般的に精神症状は客観的評価が難しく、状態が不安定で、偽薬効果が大きく出ることもあるため、偽陰性リスクに備えて臨床試験を三本実施することが珍しくない。また、評価期間は二本とも12週間だが、現実の医療では半永久的に用いるだろうから、長期安全性確認試験をやっても良かったのではないか。統合失調症では長期試験が行われたが、アルツハイマー病は突然死リスクを慎重に吟味する必要がある。 リンク： 大塚ホールディングスのプレスリリース（和文、pdfファイル） 【承認申請】 回腸嚢炎治療用アンチセンス薬が承認申請 （2017年5月1日発表） 英国のAtlantic Healthcare Limitedは、米国でalicaforsenの浣腸用製剤のローリング承認申請を開始した。適応は潰瘍性大腸炎の手術後に好発する...

【ニュース・ヘッドライン】 イーライリリーのCDK4/6阻害剤、一次治療試験も成功　 リジェネロン、抗IL-6Rアルファ抗体でFDAの指摘に完全回答　 アリアド、武田グループ入り後初の承認　 FDAがノバルティスのFLT3阻害剤を承認　 FDA、バイオマリンのCLN2治療薬も承認　 バイエルのスチバーガ、米国で肝臓癌に適応拡大　 EUでVarubyなどが承認　 【承認申請】 イーライリリーのCDK4/6阻害剤、一次治療試験も成功 （2017年4月24日発表） イーライリリーは、LY2835219（abemaciclib）の第三相乳癌一次治療試験の成功を発表した。ホルモン受容体陽性、her2陰性の閉経後転移性乳癌にanastrozoleまたはletrozoleと併用する効果を検討したところ、中間解析で主評価項目のPFS（無進行生存期間）が偽薬群を有意に上回った。データは未発表。 abemaciclibは細胞周期の進行に係るサイクリン依存性キナーゼ4と6を阻害する小分子薬で、150mgを一日二回、経口投与する。先行品としてはファイザーのIbrance（palbociclib）が15年に、ノバルティスのKisqali（ribociclib）が今年3月に、米国で承認されている。イーライリリーは、追いかける側の定石通りに、サルベージと二次治療、そして一次治療の臨床試験を雁行的に進めており、今四半期中にサルベージと併用二次治療で、次四半期に今回の併用一次治療で、承認申請する計画だ。 先行二剤とは服用スケジュールが異なり、一日一回ではなく、休薬期がない。忍容性が優れる可能性もあるが、直接比較試験が行われたわけではないので、良くわからない。好中球減少症が用量制限的毒性にならないため効果が高い可能性があるので、データを見てみたい。 リンク： イーライリリーのプレスリリース 【承認審査・委員会】 リジェネロン、抗IL-6Rアルファ抗体でFDAの指摘に完全回答 （2017年4月28日発表） リジェネロンと開発販売パートナーであるサノフィは、Kevzara（sarilumab）を抗リウマチ薬として欧米で承認申請し、EUでは今月、CHMPの肯定的意見を得た。米国は、サノフィの充填最終製剤工場でcGMP上の欠陥が発...

【ニュース・ヘッドライン】 先進国初の遺伝子療法が承認返上に　 アッヴィ、PARP阻害剤の第三相二本がフェール　 ライジェル、Syk阻害剤をITP治療薬として承認申請　 CHMP、新薬4品などに肯定的意見　 Tecentriqが一次治療薬として承認　 【今週の話題】 先進国初の遺伝子療法が承認返上に （2017年4月20日発表） オランダのuniQure biopharma（Nasdaq：QURE）は、Glybera（alipogene tiparvovec）のEUにおける販売承認を更新しないことを決めた。先進国で初めて承認された遺伝子療法だが残念な結果になった。 この薬は、重度家族性リポプロテイン・リパーゼ欠乏症（高カイロミクロン血症）という100万人に1～2人が罹患する超希少疾患の治療薬で、リポプロテイン・リパーゼの遺伝子をアデノ随伴ウイルスをベクターとして導入する。高脂血症の治療で優れた実績を持つアムステルダム大学アカデミック・メディカル・センター出身のバイオベンチャー、uniQureが2012年に承認を取得、Chiesi Farmaceuticiが販売している。 15年にベルリンで承認後初めての患者が治療を受けたと報じられたが、結局、最初で最後の患者になった模様だ。年110万ユーロと著しく高価だが、超希少疾患薬は数十万ユーロ級の薬が珍しくない。個人負担は大きくはないだろうし、健康保険にとっては高血圧症や高脂血症、糖尿病に係る支出のほうがはるかに大きい。従って、費用の問題というよりは薬の効果やリスクの問題なのだろう。臨床的な転帰を改善する効果が実証されていないため、適応が膵炎を頻繁に発症する患者に限定されていることなどが影響したのだろう。 Glyberaは、例外的環境条項に基づいて承認された。治療が難しい深刻な疾患で、患者が少ないために十分な規模の臨床試験を行うことができない場合に、承認のハードルを引き下げる制度だ。販売許可保有者は、患者登録などの市販後監視、追加的な臨床試験、リスク管理などの実施が課せられる。uniQureはこれらの負担や供給体制維持に関わる費用を節減するために、5年間の承認期間が終了する今年10月25日をもって販売終了を決めた。Chiesiに対する補償を考慮しても年200万ユーロのコスト削減...

【ニュース・ヘッドライン】 イムブルビカを移植片対宿主病に適応拡大申請　 BMSもオプジーボをMSI-H腫瘍に適応拡大申請　 イーライリリーのJAK阻害剤は審査終了　 ニューロクラインの遅発性ジスキネジア治療薬が承認　 テバのハンチントン舞踏病治療薬が承認　 ノバルティス、BRAF変異型肺癌用薬がEUで承認　 EUがウプトラビの無垢を認めた　 【承認申請】 イムブルビカを移植片対宿主病に適応拡大申請 （2017年4月4日発表） ジョンソン・エンド・ジョンソンは、FDAがImbruvica（ibrutinib、和名イムブルビカ）の適応拡大申請を受理したと発表した。造血幹細胞移植後に慢性移植片対宿主病（GvHD）を発症し、ステロイドなどの全身性治療がフェールした患者に用いる。昨年、ブレークスルー・セラピー指定と希少疾患用薬指定を受けており、第二相試験に基づいて承認申請された。プレスリリースには審査期限は記されていない。 Imbruvicaは、B細胞のアポトーシスや細胞接着、組織移行・帰還を制御するBruton's tyrosine kinaseを阻害する小分子薬。マントル細胞リンパ腫や慢性リンパ性白血病などに欧米日で承認されている。42人を組入れたGvHDの第二相試験では、客観的反応率が67％に達した。一次治療の第三相試験が進行中。 リンク： JNJのプレスリリース（pdfファイル） BMSもオプジーボをMSI-H腫瘍に適応拡大申請 （2017年4月4日発表） BMSのOpdivo（nivolumab、オプジーボ）をdMMR（不十分なミスマッチ修復）型転移性結腸直腸癌に用いる適応拡大申請がFDAに受理された。優先審査を受け、審査期限は8月2日。MSDもKeytruda（pembrolizumab）で同様な適応拡大申請を行っており、審査期限は当初は3月8日だったが6月9日に延期されたため、リードが2ヶ月弱に縮小している。 dMMRは細胞分裂時に遺伝子の複製ミスが発生しても修復できない。リンチ症候群ではミスマッチ修復に関わる遺伝子の生殖細胞系変異が大腸癌の発生に関与している。特定の塩基配列パターンが繰り返されるマイクロサテライトと呼ばれる部位は複製ミスが起きやすいので、当該部位の繰り返し回数を...