2017年5月14日

【ニュース・ヘッドライン】

• アストラゼネカ、Imfinziの肺癌メンテ試験成功　
• ロシュ、Tecentriqの市販後薬効確認試験がフェール　
• Array社、悪性黒色腫の第三相が成功　
• イーライリリー、抗CGRP抗体の片頭痛予防試験が成功　
• KiteのCAR-Tでも脳浮腫による死亡例　
• アストラゼネカ、抗IL-13抗体の二本目の第三相はサブポピュレーションを重視　
• キイトルーダの肺癌一次治療併用が米国で承認　

【新薬開発】

アストラゼネカ、Imfinziの肺癌メンテ試験成功
（2017年5月12日発表）

アストラゼネカはImfinzi（durvalumab）の第三相肺癌維持療法試験が成功したと発表した。ステージIIIの切除不能非小細胞性肺癌で、白金薬と放射線療法を受けて進行が止まった患者を組入れて欧米や日本の施設で行われた試験で、共同主評価項目の一つであるPFS（無進行生存期間）が中間解析で偽薬比有意に上回った。当局と承認申請に向けて相談する考え。尚、この試験ではPD-L1発現状況は不問。

Imfinziは今月、米国で尿路上皮細胞腫二次治療薬として承認された抗PD-L1完全ヒト化抗体。非小細胞性肺癌ではMSDの抗PD-1抗体、Keytrudaが三剤併用で一次治療に承認されたところだが、忍容性に関しては投与タイミングをずらしたほうが良好だろうから、Imfinziが承認されれば選択肢の一つとして価値がありそうだ。

Imfinziは通常の一次治療でも単剤やtremelimumab（ファイザーからライセンスした抗CTLA4抗体）併用で第三相試験を行っており、年内にPFS解析結果が判明する見込み。

リンク： アストラゼネカのプレスリリース

ロシュ、Tecentriqの市販後薬効確認試験がフェール
（2017年5月10日発表）

ロシュのTecentriqはImfinziと同じ抗PD-L1モノクローナル抗体で尿路上皮細胞腫用薬として一年早く承認された。両剤とも第二相試験の反応率データに基づく加速承認なので、改めて第三相試験を実施して延命又はそれに準じる効果を確認する義務があるが、Tecentriqはフェールしたことが発表された。Avastin（bevacizuab）の転移性乳癌のように承認取消のリスクがあるが、Avastinと同様にセカンドチャンス、サードチャンスが与えられるのではないか。データが公表された段階で改めて考えたい。

尿路上皮細胞腫は二次治療とcisplatin不適患者の一次治療用途で承認されているが、フェールしたIMvigor211試験は白金薬治療歴を持つ患者の二次治療試験。対照群は担当医がvinflunine、paclitaxel、またはdocetaxelの中から選んだ薬を用いた。Tecentriqは尿路上皮細胞腫ではPD-L1不問で承認されているが、この試験の解析はシーケンシャルで、先ずPD-L1強陽性サブグループの全生存期間を解析する。

統計的に有意な差があれば、次に、PD-L1陽性サブグループの解析、これも成功なら陰性も含めたintent-to-treat全体の解析に進む。どの段階でフェールしたのか明記されていないが、常識的に考えれば強陽性サブグループでフェールしたのだろう。第二相の反応率はPD-L1陽性のほうがだいぶ良かったことを考えれば、PD-L1陽性サブグループやintent-to-treatのp値も0.05以上だったのではないか。

ロシュのプレスリリースによると、Tecentriq群の結果は第二相と概ね同様だったが、化学療法群が解析計画の前提より良かった。となると、Tecentriqが無効なのではなく三剤の効果が従来考えられていたより高いと考える余地がある。一方で、この三剤は少なくとも米国では尿路上皮細胞腫に承認されていないのだから、承認審査の上では偽薬と同じに扱われ、Tecentriqの効果は立証されていないと判定されるリスクがある。

この場合でも、直ぐに承認が取り消されるとは限らない。一次治療試験など他の尿路上皮細胞腫試験が成功すれば、二次治療における効用も追認される可能性がある。

抗PD-1/PD-L1抗体は尿路上皮細胞腫で承認されていたり、承認審査中だったりするものが多いが、Tecentriqの薬効確認試験のフェールは他剤にも疑いの眼差しを向けさせる結果になるだろう。

例外はMSDのKeytruda（pembrolizumab）だ。IMvigor211試験と類似したデザインのKEYNOTE-045試験が成功、メジアン生存期間が10.3ヶ月と化学療法群の7.4ヶ月を上回った。共同主評価項目であるPFSはフェールしたのでエビデンスは盤石ではなく、TecentriqのデータがKeytrudaと大差ない可能性も考えられるが、裏付けがあるのは強みだ。非小細胞性肺癌と同様に、尿路上皮細胞腫でもKeytrudaを選択するケースが増えるのではないか。

リンク： ロシュのプレスリリース

Array社、悪性黒色腫の第三相が成功
（2017年5月9日発表）

BRAF-V600変異を持つ切除不能悪性黒色腫にはBRAF阻害剤とMEK阻害剤の併用が有効で、ロシュがZelboraf（vemurafenib）とCotellic（cobimetinib）、ノバルティスがTafinlar（dabrafenib）とMekinist（trametinib）を品揃えしている。

ノバルティスは当初、Array BioPharma（Nasdaq：ARRY）のLGX818（encorafenib）とMEK162（binimetinib）をライセンスしたが、GSKと事業交換を行って腫瘍学の製品・開発品を取得する過程で当局の命を受け権利返還した。

ArrayはPierre Fabreに欧州南米アジアなどの権利を供与すると共に第三相試験を続行、主目的を達成した。併用群のメジアンPFSが14.9ヶ月とvemurafenib群の7.3ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.54、統計的に有意だった。ところが、encorafenib単剤投与群（メジアン9.6ヶ月）との比較ではp=0.051となり、併用の必然性を立証することはできなかった。

今回成功したのはこの第三相の第二部で、binimetinibの用量は45mg一日二回で第一部と同じだが、併用群のencorafenibの用量を第一部の450mg一日一回から300mg一日一回に引き下げてencorafenib単剤投与群と統一した。結果は、PFSが12.9ヶ月対9.2ヶ月、ハザードレシオ0.77、p=0.029と有意な差があった。

有意と言っても0.029では十分に低いという感じはしないが、成功は成功だ。Arrayは7月までに承認申請する考え。

リンク： Arrayのプレスリリース

イーライリリー、抗CGRP抗体の片頭痛予防試験が成功
（2017年5月12日発表）

イーライリリーは、LY2951742（galcanezumab）の第三相片頭痛予防試験が三本とも成功したことを明らかにした。下期に米国などで承認申請する予定。

CGRP（calcitonin gene-related peptide）を標的とするヒト化抗体で、アムジェンも完全ヒト化抗体のAMG 334（erenumab）の第三相を成功させ、年内に承認申請する予定。抗体医薬でも小分子薬と同様に、類薬同士の開発販売競争が珍しくなくなった。

galcanezumabの第三相は、反復性片頭痛（発生頻度が月4～14日）を組入れた試験が二本、慢性（月14日超）が一本。試験用量は120mg（初回だけ240mg）と240mgで、月一回、皮注。反復性試験は片頭痛発生日数がベースラインの9日から偽薬群は2～3日減少、試験薬群はどちらも4～5日減少し有意に上回った。慢性試験はベースラインの19.4日から偽薬群は2.7日減少、試験薬群は低量が4.8日、高量は4.6日減少し、何れも有意に上回った。用量反応相関は見られないので120mgで足りそうだ。

AMG 334の用法は月一回皮注で同じ、効果も第三相反復性片頭痛予防試験で偽薬群が月8.3日から1.8日減少、70mg群と140mg群は各3.2日と3.7日減少でgalcanezumabと大差ない。

CGRPは片頭痛発作時に増加し、鎮静化すると減少と、疾病に直接関係している可能性がある。既存薬のように癲癇など他の疾患の治療薬の転用ではないので心理的なバリアが低い。一方で、受容体は脳血管系や心血管系に広く分布しているので、安全性の確認が重要だ。

リンク： イーライリリーのプレスリリース

KiteのCAR-Tでも脳浮腫による死亡例
（2017年5月8日発表）

Kite Pharma（Nasdaq：KITE）は、SECに提出した四半期決算報告書の中で、KTE-C19（axicabtagene ciloleucel）の第三相試験で脳浮腫による死亡例が発生したことを開示した。Juno Therapeutics（Nasdaq：JUNO)も脳浮腫が原因でJCAR015の開発を中止しており、クラス・イフェクトなのか、リスクに多寡はあるのか、が注目される。

KTE-C19は、3月に米国で他家造血幹細胞移植不適再発性難治性アグレッシブ非ホジキン型リンパ腫用薬として承認申請された、CAR-Tと呼ばれる新しいタイプの細胞療法。CD19抗原特定的なキメラ抗原受容体とCD28共刺激ドメインの遺伝子をレトロウイルスをベクターとして患者から採取したT細胞に導入、患者の体内に戻すと、T細胞が抗原提示を受けなくても腫瘍細胞を攻撃する。

開発後期段階のCAR-TはノバルティスがB細胞性急性リンパ芽球性白血病に承認申請したCTL019も含めて複数あるが、KTE-C19はJCAR015と組成が似ているので、臨床的な異同が注目されている。

CAR-Tの泣き所は免疫が亢進しすぎるサイトカイン放出症候群だ。Kiteはtocilizumab（ロシュの抗IL-6受容体抗体）やlevetiracetam（UCBの抗癲癇薬）を早期に用いることで重症化を回避する手法を検討するため30名を組入れて試験を行ったところ、発症を2例に抑えることに成功したが、2例のうち一人が脳浮腫を発症し死亡した。

脳浮腫による死亡はJCAR015の試験で5名、JCAR014でも1名発生しているので、CAR-T全体のクラス・イフェクトと疑う余地はある。発生頻度は違うかもしれないが、投与症例数が限られているため現状ではよくわからない。KTE-C19の臨床試験では累計で200人に投与、致死的有害事象は2％とのことなので、血液癌の薬としては特に毒性が高いようにも見えない。

リンク： Kiteの17/3四半期Form 10-Q（この話は31頁に記載）

アストラゼネカ、抗IL-13抗体の二本目の第三相はサブポピュレーションを重視
（2017年5月10日発表）

アストラゼネカは、tralokinumab（Cambridge Antibody Technology社の開発コードはCAT-354）の第三相重度喘息症試験がフェールしたと発表した。事前に設定された、IL-13活動性が亢進していることを示すバイオマーカーでスクリーニングされたサブグループの解析では喘息増悪回数が臨床的に意味のある減少を示したため、進行中のもう一本の第三相では、このサブグループの解析を主評価項目とすることを決めた。17年下期に結果が出る見込み。

Adaptive designの試験は分かりにくいが、この第三相も、一本目がフェールしたらサブポピュレーションの解析を行い、二本目だけを仮説検証的試験とする計画だったのだろう。

リンク： アストラゼネカのプレスリリース

【承認】

キイトルーダの肺癌一次治療併用が米国で承認
（2017年5月10日発表）

MSDは、Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）を末期非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療薬としてAlimta（pemetrexed）及びcarboplatinと三剤併用することがFDAに承認されたと発表した。EGFR阻害剤が適応になるEGFR活性化変異型やALK阻害剤が適応になるALK再編成型以外が対象になる。PD-L1発現は不問。

KEYNOTE-021試験の123例のORR（客観的反応率）に基づく承認で、三剤併用群は55％とAlimta・carboplatinの二剤併用群の29％を上回った。93％の患者は反応が6ヶ月以上持続した。二剤併用群では81％だった。用量・用法は3週間毎に200mgを30分点滴静注で、化学療法と同日だが先に投与する。

リンク： MSDのプレスリリース






今週は以上です。

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