欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 イミフィンジ、抗CTLA4抗体併用試験がまたフェール　 アッヴィ、抗IL-23p19抗体を承認申請　 FDA諮問委員会、オルミエントの用量依存的血栓リスクに懸念　 CHMPがギリアドの抗HIV薬などの承認を支持　 マイロターグがEUで初承認　 BMS、オプジーボの固定用量がEUでも承認　 FDA、ラミクタールの稀な血液疾患副作用を警告　 【新薬開発】 イミフィンジ、抗CTLA4抗体併用試験がまたフェール （2018年4月24日発表） アストラゼネカは、Imfinzi（durvalumab、和名イミフィンジ）の第三相非小細胞性肺癌三次治療試験、ARCTICがフェールしたと発表した。PD-L1低・無発現癌（SP263アッセイで閾値25％）に対する、ファイザーからライセンスした抗CTLA4抗体、tremelimumabとの併用療法の効果を化学療法と比較したが、PFS（無進行生存期間）も全生存期間も有意に上回らなかった。 この試験は他にも様々な群が設定されていて、PD-L1陽性にImfinziのモノセラピーと化学療法を比較した群は臨床的に意味のある差があった由だが、統計学的に意味のある解析ではない模様だ。データは学会発表する計画。 Imfinziとtremelizumabの併用療法は、一次治療のMYSTIC試験でもPFS解析がフェールしており、芳しくない。Imfinziは抗PD-L1抗体だが、BMSの抗PD-1抗体であるOpdivo（nivolumab）と抗CTLA4抗体のYervoy（ipilimumab）の併用療法もPD-L1陰性癌の試験がフェールした。悪性黒色腫の試験では、PD-L1陰性癌に対するOpdivoの効果をYervoy併用で増強することができたのだが、肺癌は勝手が違うようだ。 Imfinziは米国で尿路上皮細胞腫の二次治療や非小細胞性肺癌の化学放射線療法後維持療法に承認されている。日本でも後者で承認申請され、先日、第二部会を通過した。 リンク： アストラゼネカのプレスリリース 【承認申請】 アッヴィ、抗IL-23p19抗体を承認申請 （2018年4月25日発表） アッヴィは、ABBV-066（risankizumab）を中重度尋常性乾癬の治療薬と...

【ニュース・ヘッドライン】 AACR：キイトルーダは非小細胞性肺癌一次治療の標準療法に　 AACR：オプジーボとヤーボイの併用も有効だったが...　 Alkermes、FDAが申請拒否したのは間違いだった？　 BMS、オプジーボを小細胞性肺癌に適応拡大申請　 FDA諮問委員会、大麻由来の抗癲癇薬を支持　 協和発酵創製の希少疾患用抗体医薬が米国で承認　 RigelのSyk阻害剤が米国で承認　 BMS、腎癌でもオプジーボ・ヤーボイ併用が承認 【新薬開発】 AACR：キイトルーダは非小細胞性肺癌一次治療の標準療法に （2018年4月16日発表） MSDの抗PD-1抗体、Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）のKEYNOTE-189試験の結果がAACR（米国癌研究会議）で発表された。転移性非扁平上皮性NSCLC（非小細胞性肺癌）の標準的一次治療である白金薬とpemetrexedの併用レジメンに更にKeytrudaを追加する効用を検証したところ、PD-L1発現状況を問わず、全生存期間もPFS（無進行生存期間）も偽薬を追加した群を有意に上回った。 この用法は米国では昨年5月に承認済みだが、第1/2相試験に基づく加速承認で、一次治療薬に求められる延命効果は確立していなかった。また、KeytrudaはモノセラピーでNSCLCの一次治療に用いることも承認されているが、対象はPD-L1高発現（TPS≧50％）のみである。また、ライバルのBMSのOpdivo（nivolumab）はNSCLCの試験ではなかなか結果を出せていない。189試験の成功は、様々な意味で、Kyetrudaの評価を高めた。 尚、この試験は幾つかの除外条件がある。まず、扁平上皮腫。pemetrexedが適応にならないため、407試験で別のレジメンとの併用を検討している。次に、EGFRやALKの活性化変異。白金レジメンではなくEGFR阻害剤やALK阻害剤が第一選択になるからだろう。今回初めて知ったのは、この試験だけでなくKeytrudaの複数の試験で、一定以上の放射線照射歴が除外条件になっていること。肺炎リスクが高まる由だが、この情報は広く共有されているのだろうか？ さて、主評価項目は元々はPFSだけだったが、昨秋、全生存期間も追加すること...

【ニュース・ヘッドライン】 キイトルーダ、肺癌一次治療で化学療法に勝つ　 poziotinibがエクソン20変異肺癌に良績　 ファイザー、インライタの腎癌アジュバントはフェール　 RAGEアンタゴニストのアルツハイマー第三相がフェール　 PI3キナーゼ阻害剤の承認申請受理　 【新薬開発】 キイトルーダ、肺癌一次治療で化学療法に勝つ （2018年4月9日発表） MSDは、KEYNOTE-042試験が中間解析で成功認定されたと発表した。Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）を非小細胞性肺癌の一次治療にモノセラピーで用いたところ、白金ベースの化学療法を施行した群より全生存期間が有意に長かった。データは未発表。 抗PD-1/PD-L1抗体の有効性はPD-L1発現状況により左右されるか、否か？臨床試験の結果は区々で、Keytrudaの場合、非小細胞性肺癌の二次治療に用いる時はTPS（PD-L1発現スコア）が1％以上なら適応になるが、一次治療は50％以上の癌しか承認されていない。一方、非扁平上皮非小細胞性肺癌にPD-L1不問でpemetrexed及びcarboplatinと三剤併用する用法は、米国では承認されたがEUは申請撤回となった。検査アッセイや手法が複数存在することもあり、今後の検討課題が数多く残っている。 042試験では最初に50％以上のサブグループ、次に20％以上、そしてさらにIntent-to-treat（この試験は1％以上のみ組入れた）と、シーケンシャルに解析を行ったところ、すべて延命効果が確認された。非小細胞性肺癌のうち、TPS≧50％は25％のみだが≧1％は60-65％を占めるとのことなので、適応患者が倍増以上することになる。尚、この試験は扁平上皮性も非扁平上皮性も組入れている。 独立データ監視委員会は二次的評価項目であるPFS（無進行性損期間）の解析を行うため治験継続を勧告した由。PFSのほうが先に成功しそうなものだが、抗PD-1/PD-L1抗体は全生存期間の解析が成功してもPFSは有意差に達しないこと時々ある。似たような現象はIL-2やアルファインターフェロンでも見られるので、免疫強化療法の特性なのだろう。 キイトルーダの肺癌は化学療法併用第三相試験なども実施されており、今週末...

【ニュース・ヘッドライン】 サイラムザ、バイオマーカーでスクリーニングした肝細胞腫試験成功　 インサイト、IDO1阻害剤のキイトルーダ併用試験がフェール　 Paratek社、テトラサイクリン系抗生剤を承認申請　 ファイザー、汎erbB阻害剤を欧米で承認申請　 アストラゼネカ、新規ADCを米国で承認申請　 アストラゼネカ、リムパーザをEUでも乳癌に適応拡大申請　 リジェネロン、抗PD-1抗体を有棘細胞癌に承認申請　 リジェネロン、デュピクセントを喘息に適応拡大申請　 Alkermes、難治性鬱病用薬は審査完了に　 クロビス、Rubracaの適応拡大が承認　 【新薬開発】 サイラムザ、バイオマーカーでスクリーニングした肝細胞腫試験成功 （2018年4月4日発表） イーライリリーは、Cyramza（ramucirumab、和名サイラムザ）の第三相肝細胞腫二次治療試験が成功したと発表した。4年前に開票した試験では全生存期間が偽薬を有意に上回らなかった。今回はAFP（alpha fetoprotein）が高値の患者に絞り込んだことが奏功したのかもしれない。 この試験は、sorafenib歴を持つ、または不耐で、AFPが400 ng/mL以上の肝細胞腫を組入れて、延命効果を偽薬と比較したもの。AFPは肝細胞腫のバイオマーカーでもあり、5割程度がAFP≧400 ng/mLに該当する模様。データは今後、学会で発表される見込み。 CyramzaはVEGFR-2/KDRに結合する完全ヒト化抗体で、これまでに胃癌や肺癌、結腸直腸癌に承認されている。 リンク： イーライリリーのプレスリリース インサイト、IDO1阻害剤のキイトルーダ併用試験がフェール （2018年4月6日発表） インサイト（Nasdaq：INCY）は、INCB024360（epacadostat）の第三相試験がフェールしたと発表した。悪性黒色腫にMSDのKeytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）と併用する効果をKeytrudaだけの群と比較したが、主評価項目の一つであるPFS（無進行生存期間）は大差なかった。共同主評価項目の全生存期間はまだ成熟していないが、外部データ監視委員会が期待薄と判定し、治験打ち切りとなった。インサ...

【ニュース・ヘッドライン】 ファイザー、ATTR心筋症の第三相が成功　 テセントリクの4剤併用肺癌試験はOS解析も成功　 BiohavenのCGRP受容体アンタゴニストも第三相成功　 Lexicon社、SGLT阻害剤を一型糖尿病に承認申請　 オプジーボとヤーボイをMSI-H癌に適応拡大申請　 武田が買収する企業の細胞療法がEUで承認　 FDA、Blincytoの適応拡大を承認　 ヘムライブラ治療患者の死亡が5例に 【新薬開発】 ファイザー、TTR心筋症の第三相が成功 （2018年3月29日発表） ファイザーは、Vyndaqel（tafamidis meglumine、和名ビンダケル）の第三相トランスサイレチン心筋症試験が成功したと発表した。データは未公表。Vyndaqelは欧州や日本では神経機能改善効果が評価され承認されたが、米国では臨床的転帰改善作用を確認するよう求められた。本試験の成功で米国承認の道が開けたことになる。 トランスサイレチン心筋症は、神経症と並ぶ、トランスサイレチン・アミロイドーシスの典型的な合併症で、発症すると余命3～5年と言われる。今回の第三相は家族性及び後天性の患者441人を偽薬、20mg（欧日の承認用量）、80mgの何れかに無作為化割り付けして30ヶ月間の心血管イベント（心血管関連入院や全死亡）を観察したところ、偽薬比有意な差があった。どの用量の話なのかプレスリリースには明記されていないが、治験登録によると、主評価項目は20mgと80mgのプール分析とのことだ。 リンク： ファイザーのプレスリリース テセントリクの4剤併用肺癌試験はOS解析も成功 （2018年3月26日発表） ロシュの抗PD-L1完全ヒト化抗体であるTecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）のIMpower150試験は、共同主評価項目の一つが昨年1月に成功認定されたが、今回、もう一つも成功した。複雑な試験である上に数値が未公表なので何とも言えないが、抗PD-L1/PD-1抗体は臨床開発競争が激しく、結果の取りこぼしも少なくないので、成功したことは取り敢えずポジティブだ。適応拡大済みかどうかは不明。プレスリリースには、今回のデータを承認審査機関に提出する考えであることだけが記されてい...

【ニュース・ヘッドライン】 テセントリクの肺癌一次治療試験成功　 CHMPがPARP阻害剤などの販売承認を支持　 FDAがアドセトリスの適応拡大を承認　 GSK、シングリックスが欧州でも承認　 【新薬開発】 テセントリクの肺癌一次治療試験成功 （2018年3月19日発表） ロシュとジェネンテックは、Tecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）の第三相IMpower131試験のPFS（無進行生存期間）解析が成功したと発表した。末期扁平上皮性非小細胞性肺癌の一次治療としてcarboplatin及びAbraxane（アルブミン懸濁型paclitaxel、和名アブラキサン）と併用する群（B群）をcarboplatinとAbraxaneだけの群（C群）と比較した試験で、もう一つの主評価項目である全生存期間はまだ中間解析段階で有意差は出ていない。 欲張った試験で、carboplatin及びpaclitaxelと併用する群（A群）とC群のPFS、そして全生存期間の解析も主評価項目に設定されており、上記二項目の解析が成功したら、シーケンシャルに実施されることになる。 二次的評価項目としてPD-L1発現度に基づくサブグループ分析も行われる予定。 抗PD-1/PD-L1療法の肺癌試験は区々な結果になっており、それが薬のせいなのか、組入れ基準や試験デザイン、実施方法のせいなのか、判然としない状態が続いている。今回はまだ数値すら発表されていないので、主評価項目の解析が終了し詳細が公表されるまで、何とも言いようがない。 リンク： ジェネンテックのプレスリリース 【承認審査・委員会】 CHMPがPARP阻害剤などの販売承認を支持 （2018年3月23日発表） EUの薬品審査機関であるEMAの科学的評価委員会、CHMPは、3月の会合で、クロビス・オンコロジー（Nasdaq：CLVS）のPARP阻害剤などの承認に肯定的意見を纏めた。順調なら2～3ヶ月以内にEU全域で承認されることになる。一方で、Portola Pharmaceuticals（Nasdaq：PTLA）のXa阻害剤などが否定的意見となった。また、EPA/DHAの心血管疾患再発予防効果の再検討を開始したことも明らかにされた。 リンク：...

【ニュース・ヘッドライン】 アレクシオン、長期作用性C5阻害薬の第三相が成功　 MSD、キイトルーダを子宮頚癌に適応拡大申請　 ACC：フェブリクは死亡リスクを高める可能性　 【新薬開発】 アレクシオン、長期作用性C5阻害薬の第三相が成功 （2018年3月15日発表） カナダのアレクシオン・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：ALXN）は、ALXN1210の第三相PNH（発作性夜間血色素尿症）治療試験が成功したと発表した。他の試験の結果を待って今年下期に日米欧で承認申請する考え。 ALXN1210は同社のSoliris（eculizumab、和名ソリリス）と同様にC5に結合する抗体医薬で、補体カスケードの後半過程をブロックし、赤血球が破壊されるのを防ぐ。終末半減期がSolirisの3～4倍と長いことが特徴。 今回の第三相はC5阻害薬による治療を受けていない患者に対する効果や安全性をSolirisと比較した。ALXN1210は8週毎、Solirisは最初の4回は毎週、その後は2週毎に、26週間に亘って点滴静注投与した。結果は、共同主評価項目（輸血回避とLDH正常化）と二次的評価項目（4項目）の全てで非劣性解析が成功。解析計画に則ってブレークスルー溶血の優越性解析に進み、数値上は各4.0％と10.7％で良好だったが、p値は0.074となり、フェールした。 C5阻害薬による治療を受けている患者を組入れたもう一本の第三相非劣性試験は第2四半期（4-6月）に、非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の第三相は第4四半期に、それぞれ判明する見込み。 リンク： アレクシオンのプレスリリース 【承認申請】 MSD、キイトルーダを子宮頚癌に適応拡大申請 （2018年3月13日発表） MSDはKeytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）を子宮頚癌の二次治療に用いる適応拡大をFDAに承認申請し受理されたと発表した。優先審査を受け、審査期限は6月28日。様々な癌種を組入れた第二相試験、KEYNOTE-158試験に基づく申請とのこと（データは未発表なのではないだろうか）。 抗PD-1抗体は様々な癌に有効性を示しており、Keytrudaは今回で14回目の承認申請受理となる。 リンク： M...