欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 イーライリリーのCDK4/6阻害剤、一次治療試験も成功　 リジェネロン、抗IL-6Rアルファ抗体でFDAの指摘に完全回答　 アリアド、武田グループ入り後初の承認　 FDAがノバルティスのFLT3阻害剤を承認　 FDA、バイオマリンのCLN2治療薬も承認　 バイエルのスチバーガ、米国で肝臓癌に適応拡大　 EUでVarubyなどが承認　 【承認申請】 イーライリリーのCDK4/6阻害剤、一次治療試験も成功 （2017年4月24日発表） イーライリリーは、LY2835219（abemaciclib）の第三相乳癌一次治療試験の成功を発表した。ホルモン受容体陽性、her2陰性の閉経後転移性乳癌にanastrozoleまたはletrozoleと併用する効果を検討したところ、中間解析で主評価項目のPFS（無進行生存期間）が偽薬群を有意に上回った。データは未発表。 abemaciclibは細胞周期の進行に係るサイクリン依存性キナーゼ4と6を阻害する小分子薬で、150mgを一日二回、経口投与する。先行品としてはファイザーのIbrance（palbociclib）が15年に、ノバルティスのKisqali（ribociclib）が今年3月に、米国で承認されている。イーライリリーは、追いかける側の定石通りに、サルベージと二次治療、そして一次治療の臨床試験を雁行的に進めており、今四半期中にサルベージと併用二次治療で、次四半期に今回の併用一次治療で、承認申請する計画だ。 先行二剤とは服用スケジュールが異なり、一日一回ではなく、休薬期がない。忍容性が優れる可能性もあるが、直接比較試験が行われたわけではないので、良くわからない。好中球減少症が用量制限的毒性にならないため効果が高い可能性があるので、データを見てみたい。 リンク： イーライリリーのプレスリリース 【承認審査・委員会】 リジェネロン、抗IL-6Rアルファ抗体でFDAの指摘に完全回答 （2017年4月28日発表） リジェネロンと開発販売パートナーであるサノフィは、Kevzara（sarilumab）を抗リウマチ薬として欧米で承認申請し、EUでは今月、CHMPの肯定的意見を得た。米国は、サノフィの充填最終製剤工場でcGMP上の欠陥が発...

【ニュース・ヘッドライン】 先進国初の遺伝子療法が承認返上に　 アッヴィ、PARP阻害剤の第三相二本がフェール　 ライジェル、Syk阻害剤をITP治療薬として承認申請　 CHMP、新薬4品などに肯定的意見　 Tecentriqが一次治療薬として承認　 【今週の話題】 先進国初の遺伝子療法が承認返上に （2017年4月20日発表） オランダのuniQure biopharma（Nasdaq：QURE）は、Glybera（alipogene tiparvovec）のEUにおける販売承認を更新しないことを決めた。先進国で初めて承認された遺伝子療法だが残念な結果になった。 この薬は、重度家族性リポプロテイン・リパーゼ欠乏症（高カイロミクロン血症）という100万人に1～2人が罹患する超希少疾患の治療薬で、リポプロテイン・リパーゼの遺伝子をアデノ随伴ウイルスをベクターとして導入する。高脂血症の治療で優れた実績を持つアムステルダム大学アカデミック・メディカル・センター出身のバイオベンチャー、uniQureが2012年に承認を取得、Chiesi Farmaceuticiが販売している。 15年にベルリンで承認後初めての患者が治療を受けたと報じられたが、結局、最初で最後の患者になった模様だ。年110万ユーロと著しく高価だが、超希少疾患薬は数十万ユーロ級の薬が珍しくない。個人負担は大きくはないだろうし、健康保険にとっては高血圧症や高脂血症、糖尿病に係る支出のほうがはるかに大きい。従って、費用の問題というよりは薬の効果やリスクの問題なのだろう。臨床的な転帰を改善する効果が実証されていないため、適応が膵炎を頻繁に発症する患者に限定されていることなどが影響したのだろう。 Glyberaは、例外的環境条項に基づいて承認された。治療が難しい深刻な疾患で、患者が少ないために十分な規模の臨床試験を行うことができない場合に、承認のハードルを引き下げる制度だ。販売許可保有者は、患者登録などの市販後監視、追加的な臨床試験、リスク管理などの実施が課せられる。uniQureはこれらの負担や供給体制維持に関わる費用を節減するために、5年間の承認期間が終了する今年10月25日をもって販売終了を決めた。Chiesiに対する補償を考慮しても年200万ユーロのコスト削減...

【ニュース・ヘッドライン】 イムブルビカを移植片対宿主病に適応拡大申請　 BMSもオプジーボをMSI-H腫瘍に適応拡大申請　 イーライリリーのJAK阻害剤は審査終了　 ニューロクラインの遅発性ジスキネジア治療薬が承認　 テバのハンチントン舞踏病治療薬が承認　 ノバルティス、BRAF変異型肺癌用薬がEUで承認　 EUがウプトラビの無垢を認めた　 【承認申請】 イムブルビカを移植片対宿主病に適応拡大申請 （2017年4月4日発表） ジョンソン・エンド・ジョンソンは、FDAがImbruvica（ibrutinib、和名イムブルビカ）の適応拡大申請を受理したと発表した。造血幹細胞移植後に慢性移植片対宿主病（GvHD）を発症し、ステロイドなどの全身性治療がフェールした患者に用いる。昨年、ブレークスルー・セラピー指定と希少疾患用薬指定を受けており、第二相試験に基づいて承認申請された。プレスリリースには審査期限は記されていない。 Imbruvicaは、B細胞のアポトーシスや細胞接着、組織移行・帰還を制御するBruton's tyrosine kinaseを阻害する小分子薬。マントル細胞リンパ腫や慢性リンパ性白血病などに欧米日で承認されている。42人を組入れたGvHDの第二相試験では、客観的反応率が67％に達した。一次治療の第三相試験が進行中。 リンク： JNJのプレスリリース（pdfファイル） BMSもオプジーボをMSI-H腫瘍に適応拡大申請 （2017年4月4日発表） BMSのOpdivo（nivolumab、オプジーボ）をdMMR（不十分なミスマッチ修復）型転移性結腸直腸癌に用いる適応拡大申請がFDAに受理された。優先審査を受け、審査期限は8月2日。MSDもKeytruda（pembrolizumab）で同様な適応拡大申請を行っており、審査期限は当初は3月8日だったが6月9日に延期されたため、リードが2ヶ月弱に縮小している。 dMMRは細胞分裂時に遺伝子の複製ミスが発生しても修復できない。リンチ症候群ではミスマッチ修復に関わる遺伝子の生殖細胞系変異が大腸癌の発生に関与している。特定の塩基配列パターンが繰り返されるマイクロサテライトと呼ばれる部位は複製ミスが起きやすいので、当該部位の繰り返し回数を...

【ニュース・ヘッドライン】 ヴァーテックス、嚢胞性線維症の新薬を承認申請へ　 ノバルティス、CAR-Tの承認申請が受理　 KiteもCAR-Tの承認申請を完了　 Cempra、solithromycinの欧州での承認申請を撤回　 アトピーの画期的新薬は年37000ドル　 Tesaro、PARP阻害剤が米国で承認　 ロシュ、多発性硬化症用薬が米国で承認　 ファイザー、ゼルヤンツが欧州でやっと承認　 【新薬開発】 ヴァーテックス、嚢胞性線維症の新薬を承認申請へ （2017年3月28日発表） 嚢胞性線維症治療薬Kalydeco（ivacaftor）とOrkambi（lumacaftor 、ivacaftor）を開発したヴァーテックス・ファーマスーティカルズ（Nasdaq: VRTX）が、第三の新薬tezacaftorの第三相試験に成功した。今年第3四半期に欧米で承認申請する予定。 嚢胞性線維症は遺伝子変異が原因でCFTRの機能が低下、気道の粘液などが除去されずに蓄積する。ivacaftorがCFTRチャネルの開口を長期化するポテンシエイターとして作用するのに対して、tezacaftorはCFTRが細胞表面に移行するのを促すコレクター（矯正薬）として作用する。lumacaftorと同じで、改良版という意味合いがあるだろう。 嚢胞性線維症で最も多いF508欠損ホモ接合型はCFTRが移行しにくいとされ、コレクターのほうが適している可能性がある。臨床成績もKalydeco単剤では十分な効果がなかったが、Orkambiは良績を上げ、このタイプに承認された。尤も、効果は必要最低限で、もっと有効な薬が登場する可能性がある。有力候補と考えられているのがtezacaftorだ。 第三相試験は四本実施された。F508欠損ホモ接合型を組入れた試験が一本、ヘテロは三本で、もう一つのアレルの特性に応じて、CFTR機能が残っていると推定されるアレルの試験、ミニマム機能のアレルの試験、そしてivacaftorに応答するゲーティング変異アレルの試験だ。このうち、F508欠損/CFTRミニマム機能患者の試験は途中で無益性が認定され打ち切られたが、今回、ホモ接合型とF508欠損/CFTR機能残存型の試験が成功した。 ホモ接合型試験で...

【ニュース・ヘッドライン】 ジャズ、DNRIの第三相OSA試験が成功　 イーライリリーのCDK4/6阻害剤も第三相成功　 ノバルティス、serelaxinの薬効確認再試験はフェール　 抗IL-23p19抗体がEUで承認申請　 CHMPが希少疾患用薬などの承認に肯定的意見　 Array社、MEK阻害剤の承認申請を撤回、併用で申請へ　 メルクの抗PD-L1抗体が米国で承認　 ニューロンのパーキンソン病薬が米国でも承認　 EMAが一部のジェネリック薬の承認停止を勧告　 【新薬開発】 ジャズ、DNRIの第三相OSA試験が成功 （2017年3月20日発表） ジャズ・ファーマスーティカルズ（Nasdaq：JAZZ）は、JZP-110の第三相OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）試験の成功を発表した。ナルコレプシー試験の結果を待って年内に承認申請する予定。 JZP-110は選択的ドパミン・ノルエピネフィリン再取込阻害剤（DNRI)で、14年にAerial BioPharmaから世界開発生産販売権を取得したもの。第三相試験でOSA患者の眠気や覚醒度を改善する効果を検討したところ、37.5～300mgの用量域で偽薬比有意な改善が見られた由。詳細は6月のAPSSで発表される予定。 リンク： ジャズのプレスリリース イーライリリーのCDK4/6阻害剤も第三相成功 （2017年3月20日発表） イーライリリーはLY2835219（abemaciclib）の第三相乳癌ホルモン療法併用試験が成功したと発表した。第2四半期（4～6月）に第二相試験に基づき承認申請する予定だが、今回の成功を受けて第3四半期に併用を追加申請する考えだ。 abemaciclibは細胞周期進行に係るCDK4とCDK6を阻害する経口剤で、ファイザーが15年に発売したIbrance（palbociclib）、ノバルティスが今月、米国で承認を取得したKisqali（ribociclib）に次ぐサード・イン・クラス。先行品は三週間連続服用して一週間休むスケジュールだが、abemaciclibは好中球減少症がDLT（投与制限的毒性）にならず、連続服用可能なことが特徴。効果が高い可能性があり、データ発表が待望される。 リンク： イーライリリーのプレスリリース...

【ニュース・ヘッドライン】 ACC：抗PCSK9抗体の心血管アウトカム試験が成功　 アストラゼネカ、PARP阻害剤の適応拡大試験が成功　 Catalyst社、筋無力症の第三相へ　 アストラゼネカ、ZS-9は再び審査完了　 ノバルティスのCDK阻害剤が米国で承認　 キイトルーダもホジキン型リンパ腫に承認　 FDA、Viberziの禁忌を追加　 【新薬開発】 ACC：抗PCSK9抗体の心血管アウトカム試験が成功 （2017年3月17日発表） アムジェンの抗PCSK9完全ヒト化抗体、Repatha（和名レパーサ）の心血管リスク削減効果を検討したアウトカム試験の結果がACC米国心臓学会とNew England Journal of Medicine誌で発表された。ハザードレシオは0.85と、リスクが偽薬比有意に低下したが、NNT（number needed to treat）は約120人年で費用対効果の点では物足りないものだった。 抗PCSK9抗体はproprotein convertase subtilisin/kexin type 9が肝細胞のLDL受容体に結合して零落・リソソームで分解させるのを阻害する。効果は強力でLDL-Cを50～60％下げることができる。二週間に一回、皮注する（Repathaは四週間に一回皮注用の製剤もある）。 Repathaと、リジェネロン（Nasdaq：REGN)がサノフィと共同開発販売しているPraluent（alirocumab、和名プラルエント）が15年に欧米で、16年には日本でも、承認された。ファイザーもPF-04950615/RN316（bococizumab）で第三相試験を行ったが、開発中止になった（後述）。 また、RNA介入技術を用いてPCSK9の合成を阻害するALN-PCSsc（inclisiran）もアルナイラム・ファーマスーティカルズ（Nasdaq：ALNY）がメディスンズ・カンパニー（Nasdaq：MDCO）と共同開発している。これも皮注用薬だが、RNA介入の一般的なイメージとは異なり作用が長期間持続するため、2～6ヶ月毎の投与で足りる可能性がある。 今回のFOURIER試験は、心筋梗塞などの心血管疾患歴を持ち中度以上の力価のスタチンを服用しているL...

【ニュース・ヘッドライン】 高リスクCLL用薬の第三相が成功　 PTCが『抗議による承認申請』　 ファイザー、SGLT2阻害剤を承認申請　 アレクシオン、ソリーアリスを筋無力症に適応拡大申請　 リオナを米国でも保存期に適応拡大申請　 PRACがガドリニウム造影剤の承認見直しを勧告　 【新薬開発】 高リスクCLL用薬の第三相が成功 （2017年3月6日発表） TG Therapeutics（Nasdaq：TGTX）はTG-1101（ublituximab）の第三相試験成功を発表した。慢性リンパ性白血病（CLL)の二次治療を受ける高リスク患者（17p欠損、11p欠損、またはp53変異）を、Imbruvica（ibrutinib）単剤投与群とTG-1101併用群に割付けて総合反応率（第三者査読）を比較したところ、各群47％と80％となり、併用群が有意に上回った。17年下期に加速承認を申請する方向でFDAと相談する考え。 TG-1101はCD20を標的とするモノクローナル抗体で、糖鎖加工技術を用いてADCC（抗体依存性細胞毒性）活性を向上したもの。ロシュのGazyva（obinutuzumab）との違いは、IgG1型のキメラ抗体であること（GazyvaはIgG2型ヒト化抗体）と、結合するエピトープ。 LFB Biotechnologiesからライセンスしたもの。フランスとベルギーの権利はLFBが保留、韓国など東南アジアの権利は韓国の日東製薬が保有している。 リンク： TG社のプレスリリース 【承認申請】 PTCが『抗議による承認申請』 （2017年3月6日発表） PTC Therapeutics（Nasdaq：PTCT）は、PTC124（ataluren）の『抗議による新薬承認申請（NDA over protest）』を行いFDAに受理されたと発表した。審査期限は10月24日。 PTC124はデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD)の治療に用いる経口剤。DMDの多くはジストロフィンの遺伝子に変異があり正常に機能しない。様々な変異のうち、塩基配列の途中に翻訳中止を意味するPremature Termination Codons（PTC）が出来てしまったナンセンス変異型が適応になる。米国の対象患...