欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 オルプロリクス、EUでも承認申請受理 経口ファブリー病薬がEUで承認申請受理 Relistorの経口剤を米国で承認申請 CHMPがアレクシオンやノバルティスの新薬の承認を支持 米国のワクチン委員会がB群髄膜炎菌ワクチンを限定的に推奨 cangrelorが米国でも承認 エーザイのFycompaが強直間代発作に承認 【承認申請】 オルプロリクス、EUでも承認申請受理 （2015年6月26日発表） バイオジェン（Nasdaq：BIIB）とSwedish Orphan Biovitrum（STO：SOBI）は、Alprolix（eftrenonacog、和名オルプロリクス）をEUで承認申請し受理されたと発表した。用途はB型血友病患者の出血治療・予防。血液凝固第IX因子と免疫グロブリンの定常領域を融合したもの。予防用途では既存の薬剤が週2～3回投与するのに対して1回あるいはそれ以下で足りることが長所。 米国では昨年3月、日本でも7月に承認されたが、EUは成人だけでなく小児の適応も同時に申請するよう求めているため後になった。 リンク： 両社のプレスリリース 経口ファブリー病薬がEUで承認申請受理 （2015年6月25日発表） アミカス・セラピュティクス（Nasdaq：FOLD)は、EUがAT1001（migalastat）の承認申請を受理したと発表した。承認されればファブリー病の経口剤としては初になる。米国でも今年後半に承認申請する考え。 ファブリー病はアルファ・ガラクトシダーゼAという酵素の遺伝子異常が原因でグロボトリアオシルセラミド（GL-3）が分解されず臓器に蓄積、機能障害を齎す希少疾患。治療薬はジェンザイムの酵素補充療法、Fabrazyme（agalsidase beta）が2001～2004年に欧米日で承認された。二週間に一回点滴静注する。 アミカスは、ファーマシューティカル・シャペロンの研究で有名な希少疾患用薬開発会社。折り畳み異常の蛋白に結合してその蛋白が働くべき場所（アルファ・ガラクトシダーゼAの場合はライソゾーム）に移行するのを助ける、経口投与できることが長所で、migalastatは150mgを一日二回服用する。 ファブリー病...

【ニュース・ヘッドライン】 バイオマリン、軟骨無形成症の第二相試験が成功 Tekmira、エボラ治療試験がフェール テバ、抗IL-5抗体の承認申請が受理された オプジーボ、EUで承認 【今週の話題】 LancetがMERSの特集 （2015年6月3日オンライン刊行） Lancet誌がMERSセミナーの内容をホームページで刊行した。発生状況や原因ウイルス、診断、治療、予防について総説している。 治療方法は存在せず支持療法が中心、と書いているが、現場の医療従事者はそうも言っていられないので、便益がリスクを上回る可能性のある方法をエビデンス（試験論文）と合わせて紹介している。 まず、中和抗体。エボラウイルス性疾患でも出てきたが、感染から回復した患者の血漿などだ。次に、インターフェロンのアルファやベータ。MERSのコロナウイルスはSARSよりインターフェロン感受性が高いようだ。ribavirinも収載された。インターフェロンとribavirinの併用試験では14日生存率が改善したが28日生存率はしなかった。進行した患者が対象だったことが敗因かもしれないようだ。 in vitroで活性が見られたのは、プロテアーゼ阻害剤のlopinavirやnelfinavir（抗HIV薬として承認）、cyclophilin阻害作用を持つciclosporin（免疫抑制剤）やalisporivir（C型肝炎治療薬として開発）、chloroquine（抗マラリア薬）、mycophenolic acid（免疫抑制剤）、nitazoxanide（抗寄生虫薬）。免疫抑制剤は有害かもしれないので、臨床研究が待たれるところだ。 リンク： Middle East respiratory syndrome（Lancet、オープンアクセス） 【新薬開発】 バイオマリン、軟骨無形成症の第二相試験が成功 （2015年6月17日発表） 希少疾患用薬メーカーのバイオマリン（Nasdaq：BMRN）は、BMN 111（vasoritide）の第二相軟骨無形成症試験が良好な結果になったことを発表した。最高用量群で成長速度が正常に近い数値まで改善した。承認審査機関と相談の上で承認申請用試験を開始する考え。 軟骨無形成症は軟骨...

【ニュース・ヘッドライン】 MERSは院内感染が中心 ADA：ジャニュビアは心血管疾患リスクを高めない ADA：リキスミアは心血管疾患リスクを高めない アーゼラの三剤併用CLL試験が成功 Pristiqの小児鬱病試験がフェール 筋ジストロフィー薬がEUでも承認申請 FDA諮問委員会が抗PCSK9抗体の承認を支持 FDA諮問委員会が抗IL-5抗体の承認を支持 【今週の話題】 MERSは院内感染が中心 （2015年6月10日報道） 報道によると、韓国で開催されたWorld Conference of Science Journalistsで、Asan Medical CenterのSung-Han Kim教授がMERSの感染状況について報告した。新規症例はほぼ全てが院内感染。医療施設では患者一人につき平均6.7人に感染したが、院外では0.7人と少ない。SARSは感染者の20％が地域感染で、院外患者一人につき平均2～3人が感染した。前回書いたように、伝染力という点ではSARSほどではなさそうだ。 こうなると、身近に疑わしい患者がいる場合は早く専門施設に連絡を取り診断・治療を受けさせることが重要になる。自分で介護するのはリスクが高い。また、感染者が立ち寄った医療施設に不必要に近寄らないことも重要だろう。感染した可能性のある人は隔離された模様なのでリスクは小さいだろうが、念のため、新患なら別の施設に行き、見舞いなども避けた方が良いのではないか。特に、重い合併症のリスクを持つ慢性呼吸器疾患、糖尿病などの患者は自重が必要だろう。 一方で、普通に生活している分にはリスクが低いのだから、過度な心配は不要だろう。 韓国ではマスクをする人が増えたようだが、Kim教授は否定的なようだ。但し、呼吸器症状のある患者はそれがMERSだろうが只の風邪であろうがしたほうが良い、と推奨した由。新型インフルエンザの時に書いたように、ウイルスは小さいのでマスクの隙間から出てしまう。空気穴が小さいマスクもあるが、時間が経つと水蒸気が詰まり息ができなくなるので、一日に数回、交換しなければならない。 リンク： Scientific Americanの記事 リンク： MedPageTodayの記事（要登録） 【新薬...

【ニュース・ヘッドライン】 MERSについて ASCO：オプジーボとYervoyの併用データ ASCO:ノバルティスのCAR-Tがリンパ腫に良績 Imbruvicaの一次治療試験が成功 JNJ、抗CD38抗体の承認申請に着手 Keytrudaの適応拡大申請が受理 FDA諮問委員会が女性の性的不全治療薬を支持 【今週の話題】 MERSについて （2015年6月7日） MERS（中東呼吸器症候群）は2012年にサウジアラビアで発見された感染症。当時は2002～3年に流行したSARSの再来かと心配したが、幸い、同国を中心とした小規模・散発的な発生に留まっている。 この二つはどちらもコロナウイルスによる感染症だが、違いは、MERSは容易には感染しないこと。リスクが高いのは濃厚接触者で、患者の家族や医療従事者の感染例が多い。もう一つの特徴は死亡率の高さ。SARSは約8000人が感染しその1割が死亡した。MERSはこれまでに1190人の感染が確認され、少なくとも444人が死亡した（WHOの6月5日付け報告による）。SARSと異なり遠く離れた国の病気と油断していたが、犠牲者の数ではそれほど変わらないのである。 SARSと同様に、抗ウイルス薬もワクチンも存在しない。数年の流行で終わってしまう感染症は有望な薬を見つけて大規模な臨床試験を行う頃には終息してしまい、また、開発資金も集めにくいことがボトルネックだ。SARS流行時はインターフェロン（アルファやベータ）やribavirinを用いるケースもあったが、小規模な臨床試験では特別な効果は見られなかったようだ。 結局、WHOの資料にもあるように、水分補給や解熱剤、鎮痛剤、呼吸補助、重複感染なら抗生物質と、患者の症状に合わせた支持療法を行うくらいしか治療法はない。 それでも、in vitroの研究で活性を示したものはある。第一は、代謝拮抗剤。Chanらの試験ではミコフェノール酸（ロシュ/中外のセルセプトやノバルティスのMyfortic）やインターフェロンベータ1b、ribavirinが活性を示した。セルセプトは免疫抑制剤として承認されている薬なので本当に効くのか分からないが、承認用量の数十分の一で足りる可能性があるので希望が残っているのではないか。第二は、抗体。Tangら...

【ニュース・ヘッドライン】 ASCO:オプジーボも肺癌ではPD-L1発現だけ？ ASCO：KeytrudaはMMR不全型大腸がんに有効な可能性 ASCO：CAR-Tが引き続き良好なデータ ASCO：アバスチンは中皮腫一次治療に有効 ASCO：Gazyvaの併用試験が成功 ASCO：Ibranceの乳癌二次治療併用試験が成功 ASCO：Imbruvicaの三剤併用試験が成功 MSD、HCV治療用コンビ薬を承認申請 FDAが二種類のIBS-D治療薬を承認 ラパリムスが米国でもリンパ脈管筋腫症に適応拡大 ベーリンガー、COPD用合剤が米国で承認 【新薬開発】 ASCO:オプジーボも肺癌ではPD-L1発現だけ？ （2015年5月29日発表） BMSが小野薬品と共同開発している抗PD-1完全ヒト化抗体、Opdivo（nivolumab、和名オプジーボ）の第三相非扁平上皮非小細胞性肺癌二次治療試験の結果がASCO米国臨床腫瘍学会で発表された。標準療法薬の一つであるdocetaxelと比べて、全生存のハザードレシオ（HR）が0.73、95％信頼区間0.59～0.89、p=0.0015と良い結果だった。今年3月に扁平上皮型の非小細胞性肺癌の二次治療薬として米国で承認されたが、この試験に基づいて腺腫などそれ以外のタイプにも適応拡大されるのではないか。 意外だったのは、このCheckMate-057試験ではPD-L1（PD-1のレガンドの一つ）が発現していないタイプには効果が感じられないこと。閾値は三種類設定されたが、例えば1％以上発現症例（判定可能例の54％程度を占めた）ではHRが0.59、メジアン生存期間は17.2ヶ月とdocetaxel群の9.0ヶ月をかなり上回ったものの、1％未満では各0.90、10.4ヶ月対10.1ヶ月。また、10％以上発現サブグループ（同36％）では各0.40、19.4ヶ月対8.0ヶ月と大変良かったが10％未満では1.00、9.9ヶ月対10.3ヶ月だった。 docetaxelと同程度なら悪くはなく、忍容性はdocetaxelよりは良さそうだが、新薬の中でも高価な薬とGE化した薬の効果が大差ないのは悩ましい。Opdivoは超大型化が期待されている薬なので、全員が使うのか、それとも36％の患者だ...

【ニュース・ヘッドライン】 インターセプト、NASHでも第三相試験開始へ アムジェン、抗IL-17受容体抗体の開発から手を引く 第二の筋ジストロフィー用薬が承認申請へ CHMPが抗PCSK9抗体や抗PD-1抗体等の承認を支持 ゼブリオンの3ヶ月持続製剤が米国で承認 【新薬開発】 インターセプト、NASHでも第三相試験開始へ （2015年5月19日発表） インターセプト・ファーマスーティカルズ（Nasdaq：ICPT）のOCA（obeticholic acid）は第三相原発性胆汁性肝硬変試験が成功したが、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）でも9月までに第三相を開始すると発表した。 OCAは胆汁酸誘導物でFRXという核内胆汁酸受容体を作動、代謝に関連する遺伝子の転写を促す。胆汁性肝硬変の第三相ではアルカリフォスファターゼの低下や総ビリルビンの正常化に成功した患者が偽薬群を有意に上回った。延長試験や徹底QT試験、薬物相互作用試験などを実施して今四半期中に欧米で承認申請する予定。 NASHは潜在的な罹患率が高いと推定されているが、診断を確定するには侵襲的な検査を行う必要がある。治療効果の計測方法も難しく、過去の試験では肝機能検査値を代理マーカーとして用いることが多かったが、臨床的転帰の改善に繋がるのかどうかは不透明だ。NIH（米国立医療研究所）が主導したOCAの第二相試験では生検による組織学的評価を行ったが、これも臨床的意義は確立していない。 インターセプト社はFDAやEMAとの相談を踏まえて、二段階評価を行うことを決めた。P（対象患者）はステージ2または3の肝線維症を併発するNASH患者2500人。胆汁性肝硬変試験の10倍の規模になる。I（介入手段）とC（対照）は偽薬、10mg、25mg（一日一回経口投与）の三群に無作為化割付する。胆汁性肝硬変試験では漸増なしに10mgを投与した群の10％程度が掻痒の副作用により治験を離脱したが、今回の試験で用量漸増法が採用されるかどうかは明らかではない。 O（評価項目）は、中間解析と最終解析の二段階、盲検方式。1400人が72週間の治療を終えた段階で中間組織学的解析を実施、肝線維症が改善しNASHが悪化しなかった、または、NASHが解消し肝線維症が悪化しなかった患者を奏...

【ニュース・ヘッドライン】 治験は厳格にやらないと数百億円をドブに捨てることに ASCO抄録：抗PD-1/PD-L1抗体のデータ発表 ASCO抄録：アレセンサの海外試験が成功 ASCO抄録：抗SLAMF7抗体の第三相が成功 ASCO抄録：neratinibの効果はそれ程でもなさそう FDA諮問委員会が膿胞性線維症用薬を支持 FDAもSGLT2阻害剤のケトアシドーシスリスクを警告 【今週の話題】 治験は厳格にやらないと数百億円をドブに捨てることに （2015年5月12日発表） 昨年9月に米国で承認された体重管理薬、Contrave（bupropionとnaltrexoneの徐放性合剤）の心血管アウトカム試験がとうとう中止されることになった。既定路線ではあるが、初めからやり直す。原因は、一言でいえば、スポンサーが治験の厳格性を軽視したからである。 Contraveのアウトカム試験の費用は1～2億ドルと推測されるので、大きなペナルティを払うことになった。開発者のオレキシジェン（Nasdaq：OREX）、と北米などの共同開発販売権を持ちオリジナルの契約ではアウトカム試験の費用の75％を負担しなけらばならない武田薬品との関係にもひびが入ったようだ。 Contraveは鬱病や薬物依存の治療に承認されているドーパミン・ノルエピネフィリン再取込阻害剤のbupropionと代償機構を抑制するnaltrexoneの合剤。FDAは体重管理薬や血糖治療薬を開発する会社に対して心血管アウトカム試験を実施して心筋梗塞などのリスクが大きく上昇しないことを確認するよう求めている。2010年に開催されたContraveに関する内分泌代謝学薬諮問委員会では過半の委員が承認後に実施すれば十分と回答したが、FDAは承認せず、確認試験を求めた。 両社は12年に9000人を組入れる偽薬対照心血管アウトカム試験、LIGHT試験を開始、当初の目論見通りに中間解析でハザードレシオの95％上限が2未満であることが確認されたため、昨年9月に米国で、今年3月にはEUでもMysimba名で、承認を獲得した。 ところで、肥満は心筋梗塞などのリスク要因であり、治療目的はこれらのリスクを引き下げることである。本来ならハードルは0.7とかに設定すべきであり、もし...