欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 GSK、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の適応拡大試験成功　 イーライリリーのsolanezumabはやっぱりフェール　 GSK、COPDのトリプルコンビを承認申請　 抗CD38抗体、多発骨髄腫二次治療としても承認　 ランタス・リキスミア・プリミックスが承認　 武田のNinlaroがEUで承認　 オプジーボがEUでcHLに承認　 【新薬開発】 GSK、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の適応拡大試験成功 （2016年11月23日発表） グラクソ・スミスクラインは、Nucala（mepolizumab、和名ヌーカラ）を難治性好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）の治療に用いる適応拡大試験が成功したと発表した。ステロイド治療を受けている患者に300mgを4週間毎に皮注して、寛解（Birmingham Vasculitis Activity Scoreが0かつステロイド使用量がprednisolone換算で4mg/日以下）の導入効果を比較したもの。 共同主評価項目の一つである24週間以上寛解率が28％（偽薬群は3％）、もう一つの第36週且つ第48週寛解率が32％（同3％）と、何れも有意な差があった。GSKは17年に適応拡大申請する考え。 EGPAは好酸球が著しく増加して血管炎が発生し、様々な臓器・器官に障害を生じる。多くの患者が喘息症や副鼻腔ポリープ、好酸球増加症を併発している。有病率は百万人につき14～45人。難病情報センターによると日本で治療を受けている患者数はおよそ1900人と推定されている。 リンク： GSKのプレスリリース イーライリリーのsolanezumabはやっぱりフェール （2016年11月23日発表） イーライリリーは、LY2062430（solanezumab）の第三相軽度アルツハイマー病試験がフェールしたと発表した。残っている試験は発症前の高リスク患者を対象としたものだけとなった。 solanezumabはアミロイド・ベータ（11-20）を標的とするヒト化モノクローナル抗体。アルツハイマー病患者の脳にはアミロイド・ベータの蓄積が見られること、壮年期に発症する若年性アルツハイマー病の患者の多くがアミロイド・プリカーサー・プロテイン（AP...

【ニュース・ヘッドライン】 AHA：心房細動・ステントのトリプルセラピー　 AHA：PCSK9RNA介入薬は効果が長期間持続　 AHA：レパーサのIVUS試験成功　 アムジェン、抗CGRP受容体抗体の二本目の第三相も成功　 ギリアドのJAK阻害剤は第三相が一本成功　 ノバルティス、CAR-Tの第二相データを発表へ　 ノバルティス、FLT3阻害剤の承認申請が受理　 HEPLISAVは承認されず　 Qapzolaも承認されず　 FDAが外陰膣萎縮症用薬を承認　 AHA：セレコックスの安全性試験がやっと終了　 【新薬開発】 AHA：心房細動・ステントのトリプルセラピー （2016年11月14日発表） AHA（米国心臓協会）の科学部会で、PIONEER AF-PCI試験の結果が発表された。冠動脈PCIでステント留置術を受けた患者はアスピリンとclopidogrelのような抗血小板薬を併用するデュアル・アンチプレイトレット・セラピー（DAPT)を施行するのが一般的だが、抗血栓薬を服用していて出血リスクが高い非弁性心房細動患者にも有益なのか？単純にDAPTを追加するより良い方法はないのか？ このような問題意識の下に、バイエル/ジョンソン・エンド・ジョンソンのXa阻害剤、Xarelto（rivaroxaban、和名イグザレルト）を使って新レジメンを検討したのが本試験だ。26ヶ国の施設で2124人の患者を以下の三群に無作為化割付して、臨床的に重要な出血のリスクを比較した。 rivaroxaban（15mg一日一回）と抗血小板薬（clopidogrel、prasugrel、ticagrelor）の12ヶ月コース（以下、二剤群）。 rivaroxaban、アスピリン、そして抗血小板薬を1～12ヶ月用いるコース（用量調整群）。三剤併用期間中はrivaroxabanの用量を2.5mg一日二回に減量する。 対照群はビタミンK拮抗剤、アスピリン、そして抗血小板薬を1～12ヶ月用いるコース。 結果は、二剤群の出血率が16.8％と対照群の26.7％を大きく下回り、ハザードレシオ0.59、統計的に有意だった。用量調整群も18.0％に留まり、ハザードレシオ0.63、有意だった。 心血管イベントの発生数は大差なかっ...

【ニュース・ヘッドライン】 脊髄性筋萎縮症の第三相試験が成功　 キイトルーダによる膀胱癌二次治療の延命効果は化学療法を凌ぐ　 エマウス、鎌状赤血球症治療薬を承認申請　 CHMP、CSLベーリングのA型血友病薬などに肯定的意見　 BMSのオプジーボが米国で頭頸部癌の二次治療に適応拡大　 ギリアド、ベムリディが米国で承認　 ファイザー、IbranceがEUで承認　 アムジェン、パーサビブがEUで承認　 【新薬開発】 脊髄性筋萎縮症の第三相試験が成功 （2016年11月7日発表） バイオジェンとIonis Pharmaceuticals（Nasdaq：IONS）は、Spinraza（nusinersen）の第三相II型脊髄性筋萎縮症試験が成功したと発表した。I型用に承認申請中だが、FDAから前倒しで結論を出す旨の連絡があったことも明らかにした。年末あるいは来年第1四半期の発売に向けて準備を進めている由だ。 脊髄性筋萎縮症のうち、生後3週間から7ヶ月までの時期に発症するI型とそれ以降の幼児期に発症するII型は、脊髄神経細胞の機能に必要なSurvival Motor Neuronの遺伝子、SMN1の欠損が関与していることが多い。キャリアは50人に一人だが、両方の親から引き継ぐと発症する。日米欧の患者は30000～35000人と推定されている。 nusinersenは、SMN2遺伝子のスプライシングを変えることによって翻訳が途中で終わるのを防ぎ、Survival Motor Neuronを発現させる。アンチセンス薬のスペシャリストであるIonisが創製し、バイオジェンがライセンスした。 第三相はI型の試験が先に成功、今年9月に米国でローリング承認申請が完了。加速審査だが審査期限は公表されていない。EUも承認申請が受理され、加速審査を受ける。この試験は日本の施設も参加した。 今回のII型試験は、2～12歳の歩行不能患者126人を組入れて15か月間治療したところ、HFMSE（Hammersmith Functional Motor Scale Expanded）が4ポイント改善。シャム群（髄腔内投与なので偽薬は用いず投与するふりをしただけ）は1.9ポイント悪化し、統計的に有意な差があった。このスケールは3...

【ニュース・ヘッドライン】 ノバルティスがCDK4/6阻害剤を承認申請　 メルク、抗PD-L1抗体をEUでメルケル細胞腫に承認申請　 皮注用リツキサンを米国でも承認申請　 FDA諮問委員会、solithromycinの評価は分かれた　 【承認申請】 ノバルティスがCDK4/6阻害剤を承認申請 （2016年11月1日発表） ノバルティスはLEE011（ribociclib）を米国で承認申請し受理されたと発表した。優先審査を受ける。ファイザーのIbrance（palbociclib）と同じCDK4/6阻害剤で、細胞周期進行に関わる酵素の機能を妨げることによって癌細胞の増殖を抑制、アポトーシスを誘導する。適応はホルモン受容体陽性、her2陰性の進行性転移性閉経後乳癌。一次治療薬として、アロマターゼ阻害剤Femara（letrozole）と併用で600mgを一日一回、3週間経口投与して1週間休む。 第三相試験ではPFS（無進行生存期間）をletrozole単剤投与群と比較したが、中間解析でハザードレシオ0.556、p=0.000003、サブグループ全てで改善し、独立データ監視委員会が成功認定した。グレード3以上の主な有害事象は骨髄抑制と肝機能検査値異常上昇。軽度の不整脈も見られるようだ。 乳癌用薬の市場は早期乳癌の術後補助療法向けが一番大きいが、切除が成功し治癒した患者が対象なので高い安全性が求められる。LEE011はどうだろうか。 LEE011はノバルティスがAstex Pharmaceuticals（後に大塚製薬が買収）と行った細胞周期制御に関する共同研究の成果。 リンク： ノバルティスのプレスリリース メルク、抗PD-L1抗体をEUでメルケル細胞腫に承認申請 （2016年10月30日発表） ドイツのメルクと米国のファイザーは、MSB0010718C（avelumab）を転移性メルケル細胞腫用薬としてEUに承認申請し、受理されたと発表した。メルケル細胞腫は進行性の皮膚癌の一種で、5年生存率は20％以下といわれる。希少疾患でEUの推定患者数は2500人。 avelumabはPD-L1を標的とする完全ヒト化抗体。承認申請の根拠となった第二相の二次治療試験では、88人に10mg/kg...

【ニュース・ヘッドライン】 抗PD-L1抗体が治験許可部分停止に　 GSK、帯状疱疹ワクチンを米国で承認申請　 脊髄性筋萎縮症用薬が欧州でも承認申請　 PortolaもXa阻害剤を承認申請　 Tesaro、PARP阻害剤をEUで承認申請　 アクテムラのライバルは審査完了に　 キイトルーダ、肺癌一次治療に承認　 【新薬開発】 抗PD-L1抗体が治験許可部分停止に （2016年10月27日発表） アストラゼネカは、MEDI4736（durvalumab）の頭頸部扁平上皮腫試験がパーシャル・クリニカル・ホールドになったことを公表した。第三相試験二本で出血リスクの増加が見られたため、FDAが治験許可を部分的に停止、この用途の試験は単剤投与も併用も、新規患者組入れを禁じた。 MEDI4736はロシュのTecentriq（atezolizumab）と同様にPD-L1を標的とする抗体医薬。頭頸部癌のほかに非小細胞性肺癌などでも第三相試験中で、ファイザーからライセンスした抗CTLA4抗体のCP-675,206（tremelimumab）との併用も試験している。血液癌ではセルジーン（Nasdaq：CELG）が開発権を取得、セルジーンの薬との併用などを検討する。先行品に追い付くために併用法を重視しているのだろう。 昨年も間質性肺疾患の有害事象が原因で非小細胞性肺癌試験が中断されたことがあったが、EGFR阻害剤Tagrisso（osimertinib、和名タグリッソ）と併用しており、Tagrissoは単剤でも間質性肺疾患のリスクがあるので、MEDI4736が悪い訳ではないかもしれない。今回の第三相頭頸部癌試験は単剤投与群とtremelimumab併用群が設けられているが、どちらの群でリスクが高まったのかは明らかでない。 リンク： アストラゼネカのプレスリリース 【承認申請】 GSK、帯状疱疹ワクチンを米国で承認申請 （2016年10月24日発表） グラクソ・スミスクラインはShingrixをFDAに承認申請した。帯状疱疹ウイルスの糖タンパクEを抗原、AS01-Bをアジュバントとする遺伝子組換え型帯状疱疹予防用ワクチンで、50歳以上が対象。2～6ヶ月おいて2回、筋注する。第三相試験では帯状疱疹リス...

【ニュース・ヘッドライン】 GSK、米国でサーバリックスの販売を中止　 PTCの筋ジストロフィー用薬の審査状況　 MSD、CMV予防薬の第三相が成功　 ギリアドがまたまたHCVの新コンビ薬　 MSD、キイトルーダの膀胱癌試験が成功　 fostamatinibの二本目の第三相はフェール　 リジェネロンは抗NGF抗体の開発を続ける計画　 MSD、CDI再発予防薬が米国で承認　 イーライリリー、新規抗癌剤が承認　 ロシュ、抗PD-L1抗体の適応拡大承認　 【今週の話題】 GSK、米国でサーバリックスの販売を中止 （2016年10月21日報道） グラクソ・スミスクラインがCervarix（和名サーバリックス）の米国での販売を8月に中止していたことが判明した。FiercePharmaの報道によるもので、下記のページにGSKが8月に発出した販売中止通知のリンクもある。安全性や薬効面で問題が浮上した訳ではなく、純粋に商業上の理由、つまり、売れなくて採算が取れないからのようだ。 Cervarixは子宮頸癌の原因になりうるヒトパピローマウイルスのうち16型と18型の遺伝子組換え型抗原を配合した、子宮頸癌予防用ワクチン。既に持続感染している人に対する効果が明確でないため感染リスクの小さい9～10歳前後の時に接種するのがベストだが、キャッチアップ需要もあるため、他の年代の人が接種することも認められている。テイラーメイド・メディスンの観点からは事前に感染検査したほうが良いのではないかと思われるが、義務付けられていない。費用や手間、感染と診断された時の心理的ダメージに配慮したのだろう。 MSDのGardasilは遺伝子型のカバレッジが広いという重要な長所を持つが、上記の弱点・事情は同じだ。この二薬は06年以降、各国で逐次、承認・発売されてきたが普及率は国によってかなり異なる。健康保険のカバレッジ、医師の取り組み、国民の教育水準、副作用問題に対する当局や学会、報道機関の対処などの違いが影響したのだろう。欧州の一部の国では接種回数を三回から二回に減らすことで手間やコストを引き下げた。米国もGardasilの二回接種を認める方向のようだ。しかし、普及を促進するためにはこれだけでは不十分だろう。 一昔前だったら、米国の大統領選や予備選挙の時...

【ニュース・ヘッドライン】 ESMO：MSDの抗PD-L抗体は肺癌一次治療試験成功　 ESMO：オプジーボの一次治療試験はフェール　 ESMO：ロシュの抗PD-L1抗体は二次治療試験成功　 ESMO：Cabometyxがスーテントに勝つ　 ESMO：スーテントのアジュバント試験成功　 ESMO：custirsenの第三相はフェール　 Alnylam、patisiranの第三相は続行　 サノビオン、ネブライザー用LAMAを米国で申請　 CHMP、Ocalivaなどに肯定的意見　 【新薬開発】 ESMO：MSDの抗PD-L抗体は肺癌一次治療試験成功 （2016年10月9日発表） PD-L/PD-L1標的薬はこれまで様々な腫瘍の臨床試験で似たような成果を上げてきたが、どういう訳か非小細胞性肺癌はメーカーの開発方針も、治験結果も、食い違いが見られる。ESMO（欧州臨床腫瘍学会）で発表された三剤のデータを順に見てみよう。 まず、MSDの抗PD-L抗体、Keytruda（pembrolizumab）。非小細胞性肺癌では二次治療に使うことが米国で承認されているが、PD-L1陽性癌である点がBMSのOpdivo（nivolumab）との違いだ。ESMOでは第三相一次治療試験の結果が発表されたが、このKEYNOTE-024試験もPD-L1高発現（Tumor Proportion Scoreが50％以上）だけが対象。 200mgを三週間に一回、点滴静注する群とプラチナ薬ベースの標準療法群のPFS（無進行生存期間）を比較したところ、メジアン値は各10.3ヶ月と6.0ヶ月、ハザードレシオ0.50、95％CI0.37～0.68と大変良い結果が出た。全生存期間はどちらもメジアンに到達していないがハザードレシオ0.60、統計的に有意だった。 MSDは欧米で一次治療の適応拡大申請中。米国の審査期限は12月24日。Keytrudaの売上高はBMS/小野薬品のOpdivo（nivolumab、和名オプジーボ）に差を付けられているが、非小細胞性肺癌の一次治療では逆転するだろう。 リンク： MSDのプレスリリース ESMO：オプジーボの一次治療試験はフェール （2016年10月9日発表） Opdivoも非小細胞性肺癌二次治療...