欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 FDA、ナイアシンやフェノフィブリン酸の一部用法を取り消し オプジーボ、頭頸部癌のデータ発表 【今週の話題】 FDA、ナイアシンやフェノフィブリン酸の一部用法を取り消し （2016年4月18日発表） FDAは、Niaspan（niacin）と Trilipix (fenofibric acid)の用法のうち、スタチン服用患者に追加投与する用法の承認を撤回した。同時に、ナイアシン・スタチン合剤であるAdvicor（lovastatin配合剤）、Simcor（simvastatin配合剤）、及びGE薬について、アッヴィ（NYSE：ABBV）とGE薬メーカーに承認撤回請求させた上で、承認を取り消した。 複数のアウトカム試験がフェールしたことが原因で、遅すぎると言っても良い位だが、行政の適正手続きを担保するために時間が必要だったのだろう。 高トリグリセライド値や低HDL-C値をナイアシンやフィブレート単剤で矯正することまで否定された訳ではないが、スタチンの成功に便乗して次はトリグリセライド、次はHDL-Cと先走る動きにはブレーキを掛けざるをを得ない。医療の目的は検査値を矯正することではなく、臨床的な転帰を改善することであることを忘れてはいけない。 Niaspanは米国で97年に承認され、09年には原発性高脂血症や混合異脂血症にsimvastatinあるいはlovastatinと併用する適応拡大が認められた。Advicorはスタチン第一号であるMSDのMevacor（lovastatin）の特許が切れた後の02年に、Simcorは同じくMSDのZocor（simvastatin）の特許失効後の08年に発売された。アッヴィはアボットからスピンアウトする前の06年にKOS Pharmaceuticalsを36億ドルで買収してこれらの製品を入手した。 順風満帆だったが、王様は裸であることが露呈した。NiaspanのAIM-HIGH試験が、フェールし、更に、MSDが開発したナイアシンの副作用を緩和する効果を持つlaropiprantとナイアシンの合剤、Cordaptive/Tredaptiveの心血管アウトカム試験、HPS2-THRIVEがフェールしたのである。 心筋梗塞歴またはリスク因子を持つ25000...

【ニュース・ヘッドライン】 MSD、マリゼブの欧米開発を断念 MSD、ダニアレルギー舌下錠を承認申請 MSD、Keytrudaの適応拡大申請 BMS、オプジーボの適応拡大申請 ロシュ、抗PD-L1で第二の承認申請 bcl-2阻害剤が遂に承認 EU、カナグルや抗C型肝炎ウイルス薬の安全性を検討へ 【新薬開発】 MSD、マリゼブの欧米開発を断念 （2016年4月8日発表） MSDはマリゼブ（オマリグリプチン）の欧米での開発を断念すると発表した。安全性問題ではなくビジネス上の理由とのことだが、ついこの前まで承認申請の意向を示していただけに、不透明感が残る。 マリゼブは二型糖尿病の治療に用いるDPP-4阻害剤。日本で昨年9月に承認、米国でも15～16年に承認申請される見込みだった。同社のベストセラーDPP-4阻害剤、Januvia（sitagliptin、和名ジュニュビア/グラクティブ）との違いは、一日一回ではなく週一回の服用で足りることで、ほかには日本で昨年3月に承認された武田薬品のザファテック（トレラグリプチンコハク酸塩）だけである。経口剤なので決定的なアドバンテージではないが、重要な差別化要因になりうるはずだ。 日本でしか販売されないガラパゴス型医薬品の難点は、慢性疾患用薬に求められる長期大規模試験のエビデンスが望めないことだ。グローバル開発品と異なり大きな売上高が見込めないため、数百億円の費用を正当化できないからだ。日本は糖尿病薬の安全性に関心が薄く、欧米で心血管リスクが議論になった時は日本の患者の死因で一番多いのは心血管リスクではなく癌という理由で多寡を括り、癌のリスクが議論になるやシカトに一転した。このため、日本限定品は安全性監視も疎かになる懸念がある。 他に無いなら兎も角、DPP-4阻害剤もそれ以外の血糖治療薬もたくさんあるので、あえてガラヤクを使う必然性はないだろう。 リンク： MSDのプレスリリース 【承認申請】 MSD、ダニアレルギー舌下錠を承認申請 （2016年4月12日発表） MSDは、Mitizaxを米国で承認申請し受理されたと発表した。ダニ由来の抗原を含有する舌下錠で、家ダニアレルギーの減感作療法。低量の抗原に毎日曝露することで免疫寛容を目指す。 減感作療法...

【ニュース・ヘッドライン】 ACC：スタチン不耐患者の選択肢　 FDA諮問委員会が胆汁性肝硬変治療薬を支持　 ギリアド、Descovyが米で承認　 EUがGiotrifの適応を拡大　 EUがオプジーボの二適応症を承認　 FDA、オングリザとネシーナの心不全リスクを通知　 【今週の話題】 ACC：スタチン不耐患者の選択肢 （2016年4月3日発表） EBMの本旨は、当たり前なことを当たり前で済まさないことだ。スタチン不耐にはスタチン以外のコレステロール治療薬が有効？そりゃそうでしょう。小学生でも分かること、大学入試の問題にもならない。だが、本当にそうなのだろうか？ スタチンは、2001年にセリバスタチンが横紋筋溶解症の懸念からリコールになったため、今でも悪いイメージを持っている人がいる。これまでに数多くの長期アウトカム試験が敢行され、症例数と服用者の比率は数千人に一人と、プライマリーケア用薬でも群を抜いているにも関わらず。 スタチン不耐患者は本当に不耐なのか？単なる食わず嫌いなのではないか？同じコレステロール低下薬でもスタチン以外なら忍容するのか？心臓疾患予防効果は劣後しないか？ この三つの疑問のうち二つに答える臨床試験、GAUSS-3の結果がACC米国心臓学会とJournal of American Medical Associationで発表された。 第一の問いに答えるため、LDL-C高値だがスタチン不耐歴のある491人を組み入れて偽薬とatorvastatinの20mgのクロスオーバー試験を行ったところ、42.6％の患者は筋症状がatorvastatinだけで発生し偽薬では発生しなかった。 臨床試験にはスクリーニングバイアスが付き物だ。過去に重い副作用を経験した人は参加しないだろうし、治験の意義を考えれば、患者が不耐と言ったというだけでは組み入れないだろう。だから42％という数字を全患者の平均値とみなすことはできない。それでも、結構いたという印象だ。 次に、第二の問いに答えるため、不耐患者199人と新たにクレアチニンキナーゼ高値の19人を組み入れて、evolocumab (アムジェンの抗PCSK9抗体、420 mgを月一回皮注)群とezetimibe(10 mgを一日一回経口投与)に2対1割付して24...

【ニュース・ヘッドライン】 ACC：HOPE-3試験成功 抗IL-4受容体抗体のアトピー試験が成功 カルチノイド症候群の画期的新薬が承認申請 CHMPが遺伝子療法などに肯定的意見 FDA諮問委員会がパーキンソン性精神症状治療薬を支持 safinamideは審査完了通知 肝中心静脈閉塞症の治療薬が米国でも承認 【今週の話題】 ACC：HOPE-3試験成功 （2016年4月2日発表） スタチンと降圧剤を用いた心血管アウトカム試験、HOPE-3の結果がACC米国心臓学会とNew England Journal of Medicine誌で発表された。血圧やLDL-C値を問わずに、心血管疾患リスクが中程度の患者12705人を組入れてメジアン5.6年間治療したところ、スタチンは心筋梗塞などのリスクを有意に削減したが降圧剤は有意ではなかった。色々な解釈が可能だが、私は、これまでと同様に、スタチンはLDL-C値が高くなくても有効、降圧剤は高血圧症だけに有効、と考えたい。 HOPE-3は2x2ファクトリアル・デザインで、スタチンと偽薬、降圧剤と偽薬、スタチンと降圧剤の併用と偽薬併用、の三種類の試験を一編に行った。組入れ条件は、男は55歳以上でリスク因子一つ以上、女は65歳で二つ以上。リスク因子は高ウエスト・ヒップ・レシオ、低HDL-C値、喫煙経験、異脂血症、冠疾患早発の家族歴、中度腎疾患で、心筋梗塞初発予防試験らしい内容。 実際に組み入れられた患者のベースライン値を見ると、平均年齢65歳、女が全体の38％。リスク因子は高ウエスト・ヒップ・レシオに該当が87％（平均値0.94、因みにBMIは27）、低HDL-Cは36％。高血圧の患者は38％のみで全体の平均血圧は138/82 mm Hg。LDL-C値の平均は128mg/dL。hsCRPのメジアン値は2.0。アスピリン服用者は全体の11％となっている。 主評価項目は複合評価項目が二つ。一つは典型的なもので心血管疾患死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の何れか。もう一つは、更に、心停止蘇生や心不全、血管再建術施行を加えたもの。どちらも類似した結果なので以下では前者だけを記す。 介入法は、スタチンがCrestor（rosuvastatin）の10mg/日または偽薬。降圧剤は日本でいえば武...

【ニュース・ヘッドライン】 抗Sclerostin抗体の男性骨粗鬆症試験が成功 バイオマリン、フェニルケトン尿症治療薬の第三相が成功 Xa阻害剤の入院患者VTE予防試験がフェール シムジアはヒュミラに勝てず 統合失調症性認知障害治療試験がフェール テバの抗IL-5も米国で承認 イーライリリーの抗IL-17Aも米国で承認 肺炭疽の新薬が米国で承認 【新薬開発】 抗Sclerostin抗体の男性骨粗鬆症試験が成功 （2016年3月21日発表） UCBと共同開発者のアムジェン、そして日本市場の共同開発者であるアステラス製薬は、抗Sclerostinヒト化抗体CDP7851/AMG785（romosozumab）の第三相男性骨粗鬆症試験が成功したと発表した。 閉経後女性の試験も既に二本成功しており、年内に承認申請されるのではないか。 この試験は、Tスコアが-2.50以下（骨粗鬆症）、あるいは-1.50以下で骨粗鬆症性骨折歴を持つ、55歳以上の男性245人をromosozumab群と偽薬群に2対1無作為化割付けして12ヶ月間治療し、腰椎の骨密度の低下を比較した。romosozumabは210mgを月一回、皮注した。数値は発表されていないが、有意な差があった。 忍容性面では、深刻な有害事象の発生率は両群、同程度。注射箇所反応は5.5％と偽薬群の3.7％を上回り、心血管深刻有害事象（第三者査読）は各4.9％と2.5％だった。 SclerostinはWntや骨形態形成蛋白のパスウェイを阻害して造骨細胞の活動を阻害する。アフリカ人の一部はSclerostinの遺伝子に機能喪失変異を持ち、骨密度が異常に高い。romosozumabはSclerostinを阻害して造骨を促進する。この点では遺伝子組換え型副甲状腺ホルモンForteo（teriparatide）と似ており、従って、発がん性をじっくりと調べる必要があるだろう。過去の試験では乳がんや良性腎オンコサイトーマを発症した患者がいた。 また、心血管安全性も重要なポイントだ。第三者による査読が行われたということは、リスクを疑う何らかの根拠があることを示している。 リンク： UCBのプレスリリース リンク： アステラス製薬のプレスリリース バイオマリン、...

【ニュース・ヘッドライン】 イーライリリー、アルツハイマー病試験でまた主評価項目変更 ロシュ、抗PD-L1の承認申請をFDAが受理 バイエル、コバールトリイが米国で承認 EMAがZydeligに関する注意事項を発表 【新薬開発】 イーライリリー、アルツハイマー病試験でまた主評価項目変更 （2016年3月15日発表） イーライリリーはアルツハイマー病の抗体医薬で第三相試験を実施しているが、主評価項目を変更することを決めた。解析開始前なので問題はないのだろうが、感じが悪い。 この抗可溶性アミロイドベータヒト化抗体、LY2062430（solanezumab）は既に二本の第三相試験が実施され、一本目はフェールした。事後的分析で軽度患者の認知機能に関しては効果が兆しが見られたため二本目の解析計画を途中で変更し、主評価項目の解析対象から中度患者を除外し軽度に限定、薬効評価は認知機能と生活機能の二種類だったが認知機能だけに限定した。しかし、二本目はこの解析でもフェールした。 今回の三本目は、軽度アルツハイマー病でアミロイドベータの蓄積が認められる患者2100人を組入れて偽薬または400mgを4週間に一回、静注し、18ヶ月間の病状変化をモニターする。当初の計画では主評価項目は二種類あり、認知機能の指標としてADAS-cog14、生活機能指標はADCS-iADLが採用された。前者のアルファは0.001、後者は0.045の計画だった。今回、ADCS-iADLを二次的評価項目に格下げしたのでADAS-cog14のアルファが増加し検出力がかなり高まったはずだ。 この試験の成否は本年末から来年にかけて判明するだろう。アミロイド仮説に基づく薬は直接的、間接的にブロックするワクチン、抗体、小分子薬の何れも第三相がフェールしており、検出力の多寡に関わらず、楽観はできないだろう。 リンク： イーライリリーのプレスリリース 【承認申請】 ロシュ、抗PD-L1の承認申請をFDAが受理 （2016年3月15日発表） ロシュは、抗PD-L1ヒト化抗体のRG7446/MPDL3280A（atezolizumab）を米国で承認申請し、受理されたと発表した。優先審査で、審査期限は9月12日。局所進行性・転移性の尿路上皮癌で白金薬の前治...

【ニュース・ヘッドライン】 LIGHT試験の教訓　 ザーコリ、ROS1陽性非小細胞性肺癌に承認　 EUがZydeligの安全性を再検討へ　 【今週の話題】 LIGHT試験の教訓 （2016年3月8日発表） オレキシジェン（Nasdaq：OREX）が武田薬品と共同販売している体重管理薬、ContraveのLIGHT試験の論文がJournal of American Medical Association誌上に刊行された。米国の266施設が8910人の肥満症・高リスクオーバーウェート患者を組み入れて実施した心血管アウトカム試験で、多くの医療関係者の情熱とボランティアの好意そして推定100～200億円が注ぎ込まれたが、臨床試験の厳格性を理解しない人々によって無駄にされた。教訓とすべき試験である。 Contraveは鬱病や薬物依存の治療薬として承認されているbupropionと、アルコールやオピオイド依存の治療薬naltrexoneの夫々の徐放性製剤を合剤にしたもの。どちらもエネルギー消費を促したり空腹感を抑制したりする作用を持ち、また、naltrexoneはbupropionの作用に対する代償機構を抑制するのでシナジーが期待される。2014年に米国で、2015年にはEUでも、肥満症や心血管リスク因子を持つオーバーウェート患者の体重管理支援薬として承認された。 LIGHT試験はFDAの要請で実施されたもので、目的は心血管リスクが偽薬比有意に劣っていないことを確認すること。主評価項目は心血管疾患死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合評価項目。発症者が378人に達した段階で解析を行い、ハザードレシオの信頼区間上限が1.4未満なら目的達成とみなす。 最終解析が出るまで承認されないのでは新薬発売が遅くなってしまうため、予定イベント数の25％に到達した段階で中間解析を行いハザードレシオ信頼区間上限が2.0未満なら、大きなリスクはないとみなし、他に問題がなければ承認する。糖尿病薬にも適用されているやり方だ。Contraveは中間解析で2.0を下回ったため、最終解析を待たずに米国で承認された。 歯車が狂ったのはオレキシジェンがこの中間解析の詳細を記述した特許を取得し、その概要をSEC提出資料に記載したことが原因だ。Contrave群...