欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 ノボ、経口GLP-1作用剤を第三相へ アムジェン、副甲状腺機能亢進症治療薬を承認申請 SareptaのDMD治療薬も承認申請受理 抗CD38抗体のローリング承認申請が完了 BI、afatinibを扁平上皮非小細胞性肺癌に適応拡大申請 第二の抗PCSK9抗体が米国で承認 FDA、DPP4阻害剤の関節痛リスクを警告 【新薬開発】 ノボ、経口GLP-1作用剤を第三相へ （2015年8月26日発表） ノボ ノルディスクはsemaglutideの第三相二型糖尿病試験中だが、経口製剤も第三相に進めると発表した。GLP-1作用剤では初。体重削減作用もあるので、こちらの開発も注目される。 Emisphere Technologies社の技術を用いて、受動的細胞内輸送によって吸収されるSNACというキャリアと共に錠剤化。吸収後に分離して作用、排泄される。第二相二型糖尿病試験では、一日2.5mgから40mgのレンジでHbA1cが0.7～1.9％用量依存的に低下、偽薬群の0.3％と比べて各用量とも統計的に有意だった。皮注用製剤（1mg週一回）を投与した群は1.9％低下。体重低下作用も見られた。GLP-1作用剤のボトルネックは悪心嘔吐だが、経口剤の最大用量は皮注用より発生率が高かった。 第三相試験では、3mg、7mg、14mgをテストする模様だ。FDAのガイダンスに基づき心血管アウトカム試験も実施する。 リンク： ノボのプレスリリース 【承認申請】 アムジェン、副甲状腺機能亢進症治療薬を承認申請 （2015年8月25日発表） アムジェンはAMG 416（etelcalcetide）を米国で承認申請したと発表した。慢性腎疾患透析期患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療に用いる。 慢性腎疾患では腎機能低下に対応して副甲状腺ホルモンが増加しカルシウムやリンの濃度を正常に維持するが、機能低下が進むと副甲状腺ホルモンが著しく増加しカルシウムやリンが過剰になってしまう。 AMG 416はカルシウム感受受容体を作動し副甲状腺ホルモンの分泌を抑制する。週三回の透析後に静注した第三相試験では、副甲状腺ホルモン抑制奏効率が74～75％と偽薬群の8～9％を有意に上回った。血清リン濃度もカルシウム濃...

【ニュース・ヘッドライン】 優先審査バウチャーを430億円で売却 元米国大統領がKeytrudaによる治療を受ける ロシュの抗PD-L1抗体、承認申請に向かう可能性 SGLT2阻害剤の心血管アウトカム試験が成功 B群髄膜炎菌性髄膜炎ワクチンの第三相が成功 Keytruda、一次治療の承認申請が米国で受理 武田、経口プロテアソーム阻害剤の承認申請をEUが受理 ファイザー、CDK阻害剤をEUでも承認申請 二重あご治療薬が欧州でも承認申請 ゼプリオン3か月持続製剤がEUで承認申請 女性の性的欲望低下障害用薬が米国で承認 アドセトリス、地固め療法も承認 ノバルティス、OdomzoがEUでも承認 【今週の話題】 優先審査バウチャーを430億円で売却 （2015年8月19日発表） ユナイテッド・セラピューティックス（Nasdaq：UTHR）は、希少小児疾患優先審査バウチャーをアッヴィに3.5億ドルで売却すると発表した。このバウチャーは、患者数が少ない小児疾患における新薬開発を促進する目的で米国で制度化されたもの。別の新薬の承認申請を行う時に優先審査を受けることができる。他社が購入して用いることも可。 承認が4ヶ月早まるだけで、申請内容によっては半年では終わらないかもしれないのだが、開発競争の激しい分野や主力薬の特許切れを控えて一刻も早く発売したい会社は、文字通り、時間を買うことができる。 バウチャー購入第一例となったリジェネロン/サノフィは、バイオマリンから6750万ドルで購入したバウチャーを生かして、アムジェンより早くPCSK9阻害剤を発売することができた。Viread（tenofovir disoproxil fumarate）の特許切れを3年後に控えるギリアド（Nasdaq：GILD）は、Knight Therapeuticsから1億2500万ドルで購入したバウチャーを使って後継薬とすべき合剤の一つで優先審査を求めた。 今年の5月にはサノフィがRetrophinから2.45億ドルで購入、今回は3.5億ドルと、価格は正にうなぎ登りだ。希少疾患用薬の治験は規模が小さいので3億ドルの値が付くなら開発投資を早期に回収することができるだろう。抗生物質や熱帯病用薬などもバウチャー制度があるので、商業的な理由で開発を中止...

【ニュース・ヘッドライン】 ABT-199の承認申請用試験が成功 オプジーボの適応拡大が遅延 【新薬開発】 ABT-199の承認申請用試験が成功 （2015年8月12日発表） アッヴィとロシュは、ABT-199（venetoclax）の承認申請用第二相試験が成功したと発表した。再発性難治性の慢性リンパ性白血病（CLL)で17p欠損を持つ患者107人を組入れた単群試験で、反応率が所定の要件を満たした。アッヴィが年末までに欧米で承認申請する予定。 ABT-199はbcl-2阻害剤。bcl-2は細胞のアポトーシスを抑制する機能を持ち、CLLでは過剰発現が見られる。Bcl-2をアンチセンスする小分子薬、Genasense（oblimersen）が第三相試験で効果の兆しを示したが、開発企業が再試験を行わず規制当局とのネゴで承認を目指したことが災いし、患者の期待を裏切る結果になった。 アッヴィとジェネンテック/ロシュは07年にbcl-2阻害剤とVEGFR阻害剤の共同開発提携を結んでおり、ABT-199もその対象のようだ。 17p欠損は17番染色体の短腕の欠損で、再発性難治性CLLの30～50％で見られ、メジアン生存期間3年以下と予後が悪い。アッヴィが買収したファーマサイクリクスがジョンソン・エンド・ジョンソンと共同開発したImbruvica（ibrutinib）が14年に17p欠損型を含むCLLに承認されている。 リンク： アッヴイのプレスリリース リンク： ロシュのプレスリリース 【承認審査・委員会】 オプジーボの適応拡大が遅延 （2015年8月12日発表） BMSはOpdivo（nivolimab、和名オプジーボ）を末期黒色腫の一次治療に用いる適応拡大をFDAに承認申請しているが、審査期限が8月27日から11月27日に延期されと発表した。 審査期間延長制度は、不都合なデータを審査期限直前に提出し時間切れ承認を狙う不埒な手法に対抗するために導入された。FDAは、申請内容の主要な変更に該当する情報が期限まで3か月以内の時期に追加提出された場合、最大3ヶ月、延長できる。 今回のケースは、BMSが野生braf型に関するデータを提出したことが主要変更とみなされたようだ。第三相試験ではbra...

【ニュース・ヘッドライン】 画期的なカルチノイド症候群治療薬の第三相が成功 Clovis、rociletinibを欧米で承認申請 ジレニアでもPMLが発生 【新薬開発】 画期的なカルチノイド症候群治療薬の第三相が成功 （2015年8月3日発表） テキサス州のLexicon Pharmaceuticals（Nasdaq：LXRX）はLX1032（telotristat etiprate）の第三相カルチノイド症候群試験が成功したと発表した。 カルチノイド症候群は消化管などの神経内分泌細胞が腫瘍化しセレトニンが過剰分泌されることによって重度の下痢などを発症する。ソマトスタチン系の薬で治療する。LX1032はセロトニン産生の調律酵素であるトリプトファン水酸化酵素を阻害する対症療法。 第三相試験は、既存薬に十分反応しない患者105人に偽薬、250mg、または500mgを一日三回経口で追加投与した。主評価項目の腸活動回数は各群17％、29％、35％減少し、二用量とも偽薬比有意だった。副次的評価項目の持続的腸活動改善率も20％、44％、42％で両用量とも偽薬比有意。 米国ではファーストトラック指定と希少疾患用薬指定を受けており、承認申請に向かうことになりそうだ。 日本と米国以外の権利はフランスのイプセンが保有している。 リンク： Lexiconのプレスリリース 【承認申請】 Clovis、rociletinibを欧米で承認申請 （2015年8月3日発表） コロラド州のClovis Oncology（Nasdaq：CLVS）は、CO-1686（rociletinib）を欧米で承認申請したと発表した。適応は、EGFR活性化変異型でEGFR阻害剤による前治療歴を受けT790M変異陽性の非小細胞性肺癌。FDAのブレークスルー・セラピー指定を受けている。 EGFR阻害剤は活性化変異型に高い反応率を示すが、60％程度の頻度でT790M変異が発生し抵抗性が生じる。CO-1686は活性化変異したEGFRに選択的に作用し、また、T790M変異にも活性を持つことが特徴。今年のASCOで第二相試験の概要が発表されたが、500mgを一日二回、経口投与した群ではT790M陽性患者の6割前後が反応した。T790M変異の判定は...

【ニュース・ヘッドライン】 FDA、点滴システムのサイバーセキュリティーを警告 ファイザー、リピトールのOTCスイッチを断念 MSDのエボラワクチンが高い予防効果を示した EUが抗SLAMF7抗体の承認申請を受理 エーザイ、ハラヴェンの適応拡大を申請 パージェタの術前補助療法がEUでも承認 【今週の話題】 サイバーセキュリティー上の脆弱性をFDAが警告 （2015年7月31日発表） FDAはホスピーラの点滴システムであるSymbiqのサイバーセキュリティー警告を発出した。ハッカーが院内システムに潜入して薬剤の点滴量を遠隔操作することが可能だという。この分野のエキスパートであるBilly Riosが発見し、国土安全保障省のICS-CERT（産業用制御システム・サイバー緊急対応チーム）に報告。同チームやホスピーラによって確認されたもの。 Symbiqは別の理由で既に販売が中止されているが、アメリカやカナダでは未だ使用されている。実際にハッキングされた事例はない模様。ホスピーラの製品ではPCAという患者が必要な時に操作すると麻酔が投与されるシステムでも脆弱性が指摘されたことがあるが、これもRiosの発見だ。 ネットワークに無線や有線で接続して制御する機器が増え、サイバーセキュリティー面の懸念が指摘されるようになった。先週はフィアット・クライスラーが脆弱性を理由に140万台に及ぶジープ・チェロキーのリコールを発表しているが、とうとう医療機器にも波及し始めた。Symbiqは医療ミスを防ぐ有益なシステムであるはずだが、ネットワークと外したら手作業で情報を入力しなければならないので却って面倒になる。 このような時代になると、ユーザーは導入した後もメーカーや規制当局の情報をフォローし、必要に応じてソフトのアップデートや機器の入れ替えを行わなければならない。多くの場合、導入時には準備して予算を取るがメンテナンスは臨時支出なので手間がかかる。メーカー側も、ソフトやシステムの課金方法を売り切りではなくウイルスバスターのように年間幾らという保守料金制に変えていく必要があるのではないか。 リンク： FDAの安全性通知 リンク： 同（LifeCare PCA3/PCA5の安全性通知、5/13付） リンク： ICS-C...

【ニュース・ヘッドライン】 AAIC：aducanumabの新データは評価が分かれる AAIC：solanezumabは疾病修飾的効果を持つ？ エグゼリキシス、VEGFR阻害剤の腎細胞腫試験成功 MSD、EUでもC型肝炎用合剤を承認申請 CHMPが初のマラリアワクチン等の承認を支持 FDAがリジェネロン/サノフィの抗PCSK9抗体を承認 EUがアムジェンの抗PCSK9抗体を承認 MSD、KeytrudaがEUで承認 BMS、Opdivoの適応拡大続く FDA、ノバルティスのSMO阻害剤を承認 FDA、アッヴィの抗HCV合剤を承認 FDA、ダクルインザを3型C型肝炎に承認 【新薬開発】 AAIC：aducanumabの新データは評価が分かれる （2015年7月22日発表） バイオジェンはAAIC（国際アルツハイマー病会議）でBIIB037（aducanumab）の後期第一相試験に関する発表を行った。3月のAD/PD学会の続報で、6mg群の52週データが初公開された。10mgは忍容性が悪そう、3mgは効果がやや弱そうなので追加的に試験した模様だが、まあまあな内容。第三相では過去の抗アミロイドベータ抗体（以下、抗AB抗体）と同様にApoE4変異キャリアには3mgと6mg、ノンキャリアには6mgと10mgをテストする考えのようだ。 aducanumabはアミロイドベータのオリゴマーに結合する完全ヒト化抗体で、アルツハイマー病薬として開発されている。アミロイド仮説に基づく開発品はセクレターゼ阻害剤も抗AB抗体も第三相試験がフェールしたが、後述のsolanezumabの第三相試験の一本では軽度患者に効果の兆しが見られた。アミロイドが多量蓄積する前なら効くのかもしれない。また、作用機序的に、アミロイド蓄積が見られないタイプの患者には効かないのかもしれない。 このため、近年の試験では、軽度または前駆段階の、PET検査でアミロイド蓄積が確認された患者だけを組入れるケースが増えている。今回のaducanumabの後期第一相試験もこのパターンだ。160人の患者を偽薬、1mg、3mg、6mg、10mgの5群に割付けて、4週間に一回点滴静注し、54週間の忍容性やアミロイドプラクの変化、臨床症状の変化を検討した。 若年性...

【ニュース・ヘッドライン】 ロシュの抗PD-L1抗体、膀胱癌で承認申請か 武田、経口プロテアソーム阻害剤を米国で承認申請 イレッサが米国で再承認 EUがBMSのHIV/AIDSコンビ薬を承認 EMAがHPVワクチンの稀な有害事象を検討へ 【新薬開発】 ロシュの抗PD-L1抗体、膀胱癌で承認申請か （2015年7月13日発表） ロシュは、RG7446/MPDL3280A（atezolizumab）の膀胱癌第二相試験で腫瘍縮小効果が見られたことを発表した。データは未公表だが、承認審査機関と今後を相談すると書いているので、少なくとも米国では承認申請の可能性がありそうだ。FDAから膀胱癌とPD-L1陽性非小細胞性肺癌の二次治療でブレークスルー・セラピー指定を受けているからだ。 atezolizumabはPD-L1を標的とするヒト化抗体で、定常領域を修飾して最適化した由。Opdivo（nivolumab）やKeytruda（pembrolizumab）が細胞傷害性Tセルの表面分子であるPD-1を標的にするのに対して、腫瘍細胞が発現してTセルの活性を抑制するレガンド側をブロックする。臨床的な違いは良く分からず、現時点では大差ないと考えておいて良さそうだ。 第三相試験は膀胱癌に加えて非小細胞性肺癌、トリプルネガティブ乳癌、腎細胞腫などが進行中。リード・インディケーションは尿路上皮膀胱癌の二次治療で、化学療法対照試験の結果が17年初めにも判明しそうだ。 今回の第二相は局所進行性・転移性の尿路上皮膀胱癌の患者439人に1200mgを3週間に一回、静注し、一次治療と再発治療のコホートのORR（客観的反応率）を検討したうち、最初に結果が出た再発治療コホートに関するもの。ORRはPD-L1発現度合と関連していた由。第一相でもPD-L1強陽性群は33人中52％、陰性は36人中14％と大きな差があった。 OpdivoやKeytrudaとのもう一つの違いは、ロシュがPD-L1発現検査方法を独自開発していること。腫瘍細胞のPD-L1だけでなく腫瘍に浸透したTセルの発現状況も調べることで応答性予測精度を向上できる可能性がある。各社が第三相を実施している非小細胞性肺癌のデータが揃えば検査手法の優劣が明確になるかもしれない。 リンク： ロシュのプ...