欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 アルツハイマー病薬の第三相試験：一本目はフェール タルセバの肝細胞癌適応拡大試験がフェール 武田がAMG706の第三相試験に再チャレンジ アルミラルとフォレストが共同開発したCOPD維持療法用薬が米国で承認 高純度EPA製剤が米国で承認 欧州でエーザイの抗癲癇薬とヴァーテックスの膿胞性繊維症用薬が承認 FDA諮問委員会が二種類の眼科用薬の承認を支持 エビリファイの長期作用性筋注用製剤は承認遅延 【新薬開発】 アルツハイマー病薬の第三相試験：一本目はフェール （2012年7月23日） ファイザーはbapineuzumab（通称バピ）の第三相試験四本のうち、ApoE epsilon 4型の遺伝子を持つ患者（以下、キャリア）を対象に北米で実施した試験がフェールしたと発表した。 メディアの論調は「やっぱりアミロイド・ベータ標的薬は駄目」というニュアンスのものが多いが、第二相試験でもApoE型に対する効果は見られなかったのだから結論を急ぐべきではない。ApoEキャリアではない、ノンキャリを組入れた試験の結果が今夏中に出るまで、待つべきだろう。とはいえ、バピは第二相試験の裏付けが不十分なので、成功を期待べきではないだろう。 バピはアイルランドのバイオ企業、エランがワイスと共同開発した、アミロイド・ベータ（1-5）を標的とするヒト化抗体だ。エランは第三相試験ロンチ後に権利をジョンソン･エンド･ジョンソン（JNJ）との合弁会社に移管、現在はJNJが開発の主導権を握っている。ワイスはその後、ファイザーが買収した。 アルツハイマー病の患者の脳にはアミロイドの蓄積が見られることから、凝集しやすいアミロイド・ベータの生成が発症の原因と考えるアミロイド仮説が生まれた。若年性アルツハイマー病ではアミロイドベータの生成に係わるセクレターゼの遺伝子の変異がしばしば見られることも理論的な裏付けになった。 一方で、アミロイドベータを除去しても無駄なのではないかという意見もある。エランとワイスはアミロイドベータに対する免疫を誘導するワクチンを開発し第二相試験を行ったことがある。被験者の4％で髄膜脳炎が発生したことから治験中止となったのだが、アルツハイマー病が進行して死亡した被験者の剖検で、アミロイドベータの除去が確認された。アミロイドベータを除去しても病気の進行を抑えることは...

【ニュース・ヘッドライン】 バイエルが長期作用性第VIII因子の第三相出血予防試験を開始。 カテプシンK阻害剤の大規模第三相試験が中間解析で成功 セルジーンのPDE-4阻害剤は最初の第三相試験が成功 第三のインテグラーゼ阻害剤の第三相試験が成功 GSK／HGSのGLP-1作用剤の第三相試験が成功裏に完了 mGlu2/3受容体作動剤の最初の承認申請用試験がフェール Halavenの転移性乳癌二次治療試験がフェール GSKがテラバンスと共同開発したICS/LABAコンビ薬を承認申請 HGSが肺炭疽治療薬を再承認申請 GSKがタイケルブの適応拡大申請を米国で撤回 ヴォリブリスは特発性肺線維症には逆効果 【新薬開発】 バイエルが長期作用性第VIII因子の第三相出血予防試験を開始 （2012年7月8日） 血液凝固に係わる因子は臨床開発が活発だ。初の遺伝子組換え品や、作用を長期化して投与頻度を減らしたものなどだ。バイエルは、ポリエチレン･グリコールを結合して半減期を伸ばした長期作用性第VIII因子BAY94-9027の第三相試験入りを発表した。頻繁に出血するA型血友病患者を組入れて、出血時だけ治療する用法と、ルーチンに投与する予防用法を試験する。 同社のKogenateを用いて予防する場合は二日に一回、点滴するが、BAY94-9027の試験は最初の10週間は週二回点滴し、管理が良好な患者は5日毎投与群と7日毎投与群に無作為化割付して更に26週間試験する。 リンク： バイエルのプレスリリース カテプシンK阻害剤の大規模第三相試験が中間解析で成功 （2012年7月11日） MSD（米国メルク）は、MK-822（odanacatib）の骨粗鬆症性骨損壊予防試験が中間解析で成功したと発表した。安全性などを引き続き観察して、2013年上期に米欧日で承認申請する予定。 MK-822は、破骨細胞に多く分布するコラーゲン／ゼラチン分解酵素、カテプシンKを阻害して、骨吸収（カルシウムが血液中に移行する）を抑制する。骨粗鬆症の代表的な治療薬であるビスフォスフォン酸と異なり、骨吸収に係わる代理マーカーは低下するが骨形成代理マーカーには影響しない。骨の新陳代謝を妨げるのではなく、骨塩の減少だけを妨げるというイメージだ。 今回の試験は16000人以上の骨粗鬆症性骨折高リスク患者を。MK-822を週一回、...

【ニュース・ヘッドライン】 GSKが未承認用途販促問題などに関連して30億ドルの和解を結びました。米国では中枢神経系の医学者が製薬会社主催のセミナーで新しい用途での使用経験を披露することが珍しくありませんが、製薬会社が報酬を払った医学者の名前や金額を公表する事例も出てきたので、下火になりそうです。 GSKらのLAMA/LABAコンビ薬のCOPD第三相試験が成功 アービタックスの胃がん試験がフェール ジョンソン･エンド･ジョンソンが多剤耐性結核の新薬を承認申請、ベルケイドの欧州適応拡大申請を撤回 GSKが未承認用途販促問題や治験データ秘匿問題で米国司法省と和解 【新薬開発】 GSKらのLAMA/LABAコンビ薬のCOPD第三相試験が成功 （2012年7月2日） グラクソ･スミスクライン（GSK）と米国の新興企業テラバンス（Nasdaq：THRX）は、共同開発している長期作用性ムスカリン拮抗剤（LAMA）GSK573719A（umeclidinium）と、長期作用性ベータ2作用剤（LABA）GW642444（vilanterol）を配合したコンビ薬のCOPD第三相試験が成功したことを発表した。2012年末に世界で承認申請を開始する予定。LAMA単剤も2013年に申請予定。 LAMAではベーリンガー･インゲルハイム／ファイザーのSpiriva（tiotropium）が2011年度売上高31億ユーロと大成功している。ノバルティスも日本のそーせい社からライセンスしたglycopyrronium bromide（INN）をSeebri Breezhalerとして欧州で承認申請、今秋までに承認される見込みだ。Spirivaは特許切れを控えているので、新薬は何らかのセールスポイントが必要である。 今回のデータはコンビ薬を単剤や偽薬と比較したものなので、umeclidiniumとSpirivaのどちらが優れているのかは分からない。前者は一日一回投与なので便利だが、Spirivaも一日二回ではなく一回投与の第三相試験が進行中だ。 コンビ薬と単剤を比較したデータも釈然としない。主評価項目（trough FEV1（毎日の服用の前に計測した一秒量）が試験開始前と比べてどれだけ改善したか）の差が意外に小さいのだ。尤も、公表されたデータはごく一部であり、全体像が学会発表されるまで何とも言えないだ...

【ニュース・ヘッドライン】 武田薬品の経口プロテアソーム阻害剤が第三相入り ギリアッドが二種類の抗HIV薬を承認申請 アステラス製薬がMDV3100を、ジョンソン･エンド･ジョンソンがcanagliflozinを、EUで承認申請 バイエルのregorafenibが優先審査指定 アリーナ／エーザイの体重管理薬が遂に承認された アステラス製薬のベタニスが米国でも承認 AMAG／武田の静注用鉄製剤がEUで承認 FDAはapixabanの承認も見送り BMSがアミリンと買収で合意、アストラゼネカも相乗り SU剤は死亡リスクを高める？ ゾフランの用量変更 【新薬開発】 武田薬品の経口プロテアソーム阻害剤が第三相入り （2012年6月29日） 武田薬品が買収したミレニアム・ファーマシューティカルズは、プロテアソーム阻害剤Velcade（bortezomib）を多発骨髄腫の標準療法の一つに育てたことで有名だ。Velcadeは点滴用だが、先日、皮注用薬も承認された。第三弾が経口プロテアソーム阻害剤のMLN9708（ixazomib）で、第三相入りしたことが発表された。 ClinicalTrials.govの治験登録によると、再発性・難治性の多発骨髄腫で一次から三次までの治療歴を持つ患者を、Revlimid（lenalidomide、和名レブリミド）と低量dexamethasoneを併用する群と更にMLN9708を三剤併用する群に無作為化割付し、二重盲検で無増悪生存期間を比較する。MLN9708は28日サイクルで第1、8、15日に経口投与する。2014年6月に解析のためのデータ収集を行う予定。 組入れ・除外条件で特徴的なのは全員にアスピリン（325mg）を投与すること。Revlimidは血栓リスクがあるのでアスピリンで予防する手法が広く採用されているが、MLN9708も血栓リスクがありそうだ。一方で、血小板減少症も見られるので、痛し痒しである。薬物相互作用関連ではCYP1A2強阻害作用やCYP3A強阻害・誘導作用を持つ薬の同時使用が禁じられている。 リンク：ミレニアム社のプレスリリース リンク：武田薬品のプレスリリース（和文） リンク：ClinicalTrials.govの治験登録 【承認申請・承認】 ギリアッドが二種類の抗HIV薬を承認申請 （2012年6月27日、28日） 抗HI...

今週はCHMP月例会議の結果発表と副作用関連の話題があった為、長文になってしまいました。台風と同じで、こんな日もあると大目に見て頂けると幸いでする。 【ニュース・ヘッドライン】 ノボ ノルディスクも週一回投与型GLP-1作用剤で第三相試験へ ファイザーのザーコリは薬効確認試験が成功 ロシュのPerjetaは全生存の解析も成功 FDA諮問委員会が多発骨髄腫の新薬を支持、超低分子量ヘパリンは支持せず CHMPが複数の新薬に肯定的評価 ファイザーの超希少疾患用薬はFDAに承認されず イグザレルトの急性冠症候群再発予防もFDAに承認されず セルジーンが欧州でレブラミドの一次治療承認申請を撤回 フィニバックスで院内感染肺炎を治療する時は用量用法に注意 オルメテックに又々副作用疑惑 【新薬開発】 ノボ ノルディスクも週一回投与型GLP-1作用剤で第三相試験へ ノボ ノルディスクは週一回投与型GLP-1作用剤NN9535（semaglutide）の二型糖尿病第三相試験を2013年に開始することを6月21日に発表した。複数の試験に計8000人以上を組入れる予定。第二相試験は数年前に完了していたのだが、同社のVictoza（liraglutide、和名ビクトーザ、一日一回皮注）の長期徐放製剤と比較検討していたため、遅れた。薬効自体はliraglutideと同程度である模様なので、作用の安定性などが優れているのだろう。 GLP-1作用剤は他のインスリン分泌促進剤と異なり低血糖が起こり難く、穏やかな体重抑制作用を持つことが特徴。アミリン（Nasdaq: AMLN）が2005年に第一号のByetta（exenatide、和名バイエッタ、一日二回皮注）を米国で発売した。しかし、注射薬であることなどが原因で売上高が期待されたほど伸びていない。 このため、週一回型の開発が活発化しており、アミリンが2011～2012年に欧米でexenatideの長期徐放製剤Bydureonを発売したのに続き、2013年にはグラクソ･スミスクラインがGSK716155（albiglutide）を、イーライリリー／ベーリンガー･インゲルハイムはLY2189265（dulaglutide）を、夫々承認申請する予定だ。 夫々に異なった技術を用いているので、血糖降下作用や体重減少作用、あるいは副作用のプロファイルがどの程度...

ニュース・ヘッドライン ADA：イーライリリーの長期作用性インスリンが初お目見え MSDの不眠症治療薬の第三相試験が成功 サノフィが抗CD52抗体を多発性硬化症に承認申請 ADA：ランタスと高濃度オメガ3ポリ不飽和脂肪酸の心血管アウトカム試験がフェール コンサルティング会社のレポート紹介 新薬開発 イーライリリーの長期作用性インスリンが初お目見え イーライリリーがベーリンガー･インゲルハイムと共同開発している長期作用性インスリン、LY2605541の第二相試験結果がADA米国糖尿病学会科学部会で発表された。全体としてみれば効果や安全性はサノフィのLantus（insulin glargine、和名ランタス）と大差なさそうだが、体重が低下したことと、肝毒性の兆しが見られたことが注目される。 LY2605541のプロファイルはベールに包まれていたが、同社の短期作用性インスリンHumalog（insulin lispro、和名ヒューマログ）にポリエチレン・グリコールを結合してPEG化したもののようだ。｢ファンクショナル・サイズ｣が7～10万ダルトンと大きいため、注射後の末梢作用が通常のインスリン製剤より小さく、膵臓から分泌される内在性インスリンと同様に肝臓で代謝された後に作用する。このため、脂肪が増加しにくく、血中のトリグリセライドは増加する。 第二相試験ではLantus群と同程度にHbA1cを管理できた。一型糖尿病患者を組入れた試験では低血糖症が有意に多かったが、夜間低血糖は少なかった。体重は8週間の治療でLantus群が平均1kg程度増加したのに対して、LY2605541群は1kg減少した。一方で、肝機能検査値の上昇が見られた。上記の薬物動態上の特性を考えれば、薬との関連性を疑う余地があり、投与を続けるうちに上げ止まる、あるいは元に戻るかどうか、そして、症候性肝障害が発生するかどうかを確認する必要がありそうだ。 リンク： 両社のプレスリリース MSDの不眠症治療薬の第三相試験が成功 MSD（米国のメルク）は、慢性不眠症の治療薬MK-4305（suvorexant）の第三相試験結果を学会発表すると共に、プレスリリースで概要を公表した。多くの評価項目の解析が成功し、長期的に連続投与しても効果が維持されることと、忍容性面で大きな問題はないことを確認した。年内に承認申請予定。...

（リンク先は殆どが英文です。改行で切れてしまう場合があります） ニュース・ヘッドライン ASCO:GSKの二剤の転移性黒色腫第三相試験が成功 ASCO:ベーリンガーのafatinibの肺癌試験が遂に成功 ASCO：バイエルのregorafenibはGIST試験も成功 MSD/アリアドのmTOR阻害剤は承認されず ノボの新型インスリンの承認が遅延 ロシュの新規抗癌剤が米国で承認 レグパラの心血管アウトカム試験がフェール 新薬開発 GSKの二剤の転移性黒色腫第三相試験が成功 グラクソ･スミスクラインの二種類の化合物をテストした末期・転移性黒色腫第三相試験が何れも成功した。ASCO（米国臨床腫瘍学学会）で発表され、日本たばこから導入したMEK1/2阻害剤、trametinibの試験はNew England Journal of Medicineのホームページで論文も同時刊行された。 trametinibのMETRIC試験はbrafという腫瘍関連遺伝子にV600E又はV600Kというアミノ酸置換変異を持つ患者（3分の2は治療未経験）を対象にPFS（無増悪生存期間）を化学療法（dacarbazine又はpaclitaxel）と比較したところ、メジアン4.8ヶ月と化学療法群の1.5ヶ月を上回り、ハザードレシオ（HR）は0.45、pは0.001未満だった。オーブンレーベル試験なので第三者評価に基づく解析も行われたが、HRは0.42と大差なかった。 この試験は全生存期間の解析は行われていない。治験開始後にロシュやBMSの新薬が承認され増悪後の治療に偏りが生じる懸念が発生したことが原因である模様だ。クロスオーバー（化学療法群に割当てられていた患者が増悪・治験離脱後にtrametinibを使う）を認めた。尤も、延命効果を示唆するデータもある。6ヶ月生存率が81％と化学療法群の67％を上回ったことだ。 重度以上の有害事象はラッシュ、疲労、高血圧など。braf阻害剤と異なり扁平上皮腫は増えなかった。GSKは承認申請する予定。 もう一つはbraf阻害剤dabrafenibのBREAK3試験で、brafのV600E変異を持つ転移性黒色腫の一次治療薬としての効果をdacarbazineと比較した。メジアンPFSは5.1ヶ月と対照群の2.7ヶ月を上回り、HRは0.30、pは0.0001を下回った。...