第993回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• COVID-19：ワクチンの効果が6ヶ月持続　
• COVID-19：抗GM-CSF抗体の第3相が成功？　
• COVID-19：回復期抗体の試験がまたフェール　
• COVID-19：一回1000円程度の連続自己検査キットが承認　
• カイト、CAR-TをALLに適応拡大申請　
• バフセオ錠が米国でも承認申請　
• アッヴィ、CGRP受容体拮抗剤を片頭痛予防に申請　
• TGTX、PI3K阻害剤と抗CD20抗体を併用で承認申請　
• カバノキ由来の新薬を表皮水疱症に承認申請　
• オプジーボ、欧州で膀胱癌術後アジュバントに申請　
• キイトルーダ、早期乳癌術前術後補助療法の米国承認はお預け　
• FDA、サークリサとカイプロリス等の併用を承認　
• プラルエントもHoFHに承認　
• FDA、ブルーバード/BMSのBCMA標的型CAR-Tを承認　
• FDA、ラモトリギンの催不整脈性を通知　

【今週の話題】

COVID-19：ワクチンの効果が6ヶ月持続
（2021年4月1日発表）

ドイツのBioNTechと共同開発販売パートナーのファイザーは、BNT162b2の第3相COVID-19感染予防試験の6ヶ月追跡データを公表した。46000人超を組入れて、二回目の接種の7日後から6ヶ月後までの症候性感染を偽薬と比較したところ、各77例と850例となり、ワクチン効率は91.3％だった。

EUA（非常時使用認可）の根拠となった2～3ヶ月追跡時のワクチン効率は95％だったので、その後の3か月程度にも同じくらいの予防効果を示したことになる。

CDC（疾病予防管理センター）とFDAは重症の定義が異なるようだが、この試験ではCDC定義による重症例はゼロ対32例でワクチン効率100％、FDA定義では1例対21例で95.3％だった。

地域別では、米国は症候性感染が50例対647例でワクチン効率は92.6％。南アフリカではゼロ対9例で100％だった。この9例中6例はエスケープ変異を持つB.1.351系統だった。組入れ数やイベント数が少ないので信頼区間は広いが、少なくとも南ア変異株に対する効果を疑う余地は小さそうだ。

インフルエンザと異なりCOVID-19は季節性ではないので、ワクチンの効果は半年保つだけでは足りない。接種頻度は少なくとも年一回、できれば2～3年に一回であることが望まれるので、ワクチン試験も1年以上追跡される見込みだが、ワクチンが普及するにつれ、偽薬群の被験者を放置して二重盲検を続けるのは倫理的、実務的に難しくなっていく。FDA諮問委員会における各社の説明などを踏まえて考えると、今回の6ヶ月データが最後で、その後の追跡データは、偽薬群の患者のワクチン接種率が徐々に高まり、解析結果の信頼性が低下していくだろう。残念なことだ。

リンク： 両社のプレスリリース



COVID-19：抗GM-CSF抗体の第3相が成功？
（2021年3月29日発表）

米国カリフォルニア州の新興新薬開発企業、Humanigen（Nasdaq：HGEN、旧称KaloBios Pharmaceuticals）は、抗GM-CSF抗体KB003（lenzilumab）の第3相COVID-19肺炎試験が成功したと発表した。酸素投与やハイフロー酸素が必要だが人工呼吸器装着までは悪化していない患者512人を米国と南米の施設で組入れて、8時間毎に3回点滴静注する効果を偽薬と比較した無作為化割付二重盲検試験で、被験者の88％がdexamethasoneなどのコルチコステロイド、62％がremdesivirによる標準治療を受けていた。

主評価項目は罹患期間であったはずだが、人工呼吸器装着なしで生存するハザードレシオに何時の間にか変わっていた。結果は、1.54、p=0.0365と何とか有意水準に達した。人工呼吸器装着・死亡のカプラン・マイヤー推定（28日時点）は偽薬群が22.1％、試験薬群は15.6％。全死亡のカプラン・マイヤー推定は各群13.9％と9.6％、ハザードレシオは1.39だったが、検出力不足でp=0.2287だった。深刻有害事象に群間の偏りはなかった由。

EUA（非常時使用認可）を申請する考え。FDAが承認するかどうか、あるいは、学会・論文発表されるかどうか、注目したい。

リンク： 同社のプレスリリース（pdfファイル）



COVID-19：回復期抗体の試験がまたフェール
（2021年4月2日発表）

感染症が軽快しつつある患者の血漿には病原菌やウイルスに対する抗体が含まれているはずなので、突然現れた、治療方法が確立していない感染症に有効かもしれない。COVID-19でも様々な臨床試験が行われたが、好ましい結果は出ていない。精製して濃度を高めたハイパーイミューン免疫グロブリン製剤の第3相もフェールしたことが明らかになった。

このITAC試験は、NIAID（米国立アレルギー感染症研究所）が主導して5大陸11ヶ国の医療施設で600人近い患者を組入れて、Emergent BioSolutions（NYSE：EBS）、スペインのGrifols（MCE: GRF）、CoVIg-19 Plasma Allianceに参加している武田薬品とCSL-Behringの4社が供給した点滴静注用製剤または偽薬を一回投与し、第7日の改善具合を序数評価（1：症状なし、から、7：死亡まで）した。発症12日間以内で呼気補助不要な入院患者を対象とした。全員がremdesivirを標準療法として用いた。

回復期血漿の臨床試験は、インドで行われた460人規模の試験も、アルゼンチンで行われた重症肺炎を合併する333人の試験もフェール。英国で行われているRECOVERY試験の回復期血漿群や、NHLBI（米国立心臓肺血液研究所）が主導したC3PO軽中等症外来治療試験も、中間解析で無益認定されフェールした。

少なくともCOVID-19に関しては回復期血漿/抗体の効果は限定的なのだろう。抗SARS-CoV-2抗体の臨床試験も、入院患者に関しては期待外れの結果が続いている。

リンク： Emergent社のプレスリリース



COVID-19：一回1000円程度の連続自己検査キットが承認
（2021年3月31日発表）

FDAは、COVID-19感染症状のない人が処方なしで購入して自分で数日に亘って感染検査するためのキットを承認した。Quidel社のQuickVue At-Home OTC COVID-19テストと、AbbottのBinaxNOW COVID-19 Antigen Self TestおよびBinaxNOW COVID-19 Ag Card 2 Home Testだ。何れも10～20分で結果が出る抗原検査で、症候性患者には以前から承認されている。価格は明らかではないが、一部報道によると一回分が10～20ドル程度で保険還元の対象にもなるとのことだ。

スポーツや芸能イベントに際して、出場者・出演者の間で感染が広がらないよう全員が毎日検査したという話を聞くようになったが、一般人が毎日やるのは価格が高く、また、殺到したらクリニックの負担になりかねない。しかし、在宅で一回1000円程度の検査ができるならば、例えば、里帰りの前後など特定の期間だけなら現実的な選択肢になりうる。企業にとっても、社員一人当たり月3万円程度なら通勤費と大差なく許容範囲内だろう。

症状のない患者はウイルス量が少ない可能性があり感度が低下するかもしれないが、毎日とか36時間おきに何度も検査することで感度を実質的に上げることができるのではないか。感染直後の患者はPCR検査でも見逃す可能性があるが、医療従事者にも保険にも頼らず何度も確認検査ができるなら、症状がなく濃厚接触者でもない人には抗原検査のほうが優れているかもしれない。

リンク： FDAのプレスリリース

【承認申請】

カイト、CAR-TをALLに適応拡大申請
（2021年4月1日発表）

ギリアド・サイエンシズが17年に119億ドルで子会社化したカイト・ファーマは、Tecartus（brexucabtagene autoleucel）を18歳以上の再発・難治前駆B細胞急性リンパ球性白血病に米国で適応拡大したと発表した。第1/2相ZUMA-3試験に基づくもの。

抗CD19抗体の単鎖可変領域フラグメントとCD3ゼータT細胞活性化ドメイン、CD28シグナリング・ドメインの遺伝子を患者のT細胞に導入したCAR-T（キメラ抗原-T細胞）療法で、20年に欧米で再発・難治マントル細胞腫に承認された。

ZUMA-3試験の第1相部分では薬効解析対象41人中28人が完全反応（血液学的反応不十分例を含む）した。第2相部分の成績は今後、発表される見込み。

リンク： ギリアドのプレスリリース



バフセオ錠を米国でも承認申請
（2021年3月20日発表）

Akebia Therapeutics（Nasdaq：AKBA）は、AKB-6548（vadadustat）を透析期/非透析期慢性腎疾患の成人の貧血治療薬として承認申請した。 HIF-PH（低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素）阻害剤で、日本では昨年6月にライセンシーの田辺三菱製薬がバフセオ名で承認取得した。欧州は欧米での開発販売パートナーである大塚製薬と申請準備中。

リンク： 同社のプレスリリース



アッヴィ、CGRP受容体拮抗剤を片頭痛予防に申請
（2021年3月30日発表）

アッヴィは、atogepantを片頭痛の再発予防薬としてFDAに承認申請し受理されたと発表した。MSDがMK-8031として開発したCGRP（calcitonin-gene-related peptide）受容体拮抗剤で、昨年5月に買収したAllerganが15年にインライセンスしたもの。19年12月に米国で片頭痛治療薬として承認されたCGRP受容体拮抗剤、Ubrelvy（ubrogepant）もAllerganがMSDからライセンスした。

反復性片頭痛の第3相試験では、偽薬、10mg、30mg、または60mgを一日一回、12週間に亘って投与したところ、月平均の片頭痛日数がベースライン比で各群2.48、3.69、3.86、4.20日減少。副次的評価項目の半減達成率も各群29、55、58、60％となり、どちらも全用量偽薬比有意だった。深刻な有害事象の群間の偏りはなかった由。

リンク： アッヴィのプレスリリース



TGTX、PI3K阻害剤と抗CD20抗体を併用で承認申請
（2021年3月29日発表）

TG Therapeutics（Nasdaq：TGTX）は、TGTX-1101（ublituximab）とUkoniq（umbralisib）の米国におけるローリング承認申請を完了したと発表した。目標適応症はCLL（慢性リンパ性白血病）の一次/再発治療。

前者は糖鎖を加工してADCC（抗体依存性細胞障害）を強化した抗CD20キメラ抗体（IgG1型）で、今回が初の承認申請。フランスのLFB Biotechnologiesからライセンスした。後者はPI3K（phosphoinositide 3 kinase）デルタとCK1（casein kinase 1）エプシロンを阻害する経口剤で、スイスのRhizen Pharmaceuticalsからライセンスして開発、今年2月に辺縁帯リンパ腫や濾胞性リンパ腫のサルベージ治療用薬として承認された。

第3相CLL試験では、二剤併用群のメジアンPFS（無進行生存期間、第三者評価）が32ヶ月と、ロシュのGazyva（obinutuzumab）とchlorambucilを併用した群の18ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.546、p＜0.0001だった。初治療例のハザードレシオは0.48、再発難治では0.60だった。

深刻有害事象の発現率は各群46％と23％、有害事象による治験離脱は17％と8％だった。

抗CD20抗体のほうは多発性硬化症にも承認申請する考え。

リンク： 同社のプレスリリース



カバノキ由来の新薬を表皮水疱症に承認申請
（2021年3月29日発表）

アイルランド籍のAmryt Pharma（Nasdaq：AMYT、AIM：AMYT）は欧米でFilsuvez/Oleogel-S10を表皮水疱症用薬として承認申請し、EUで受理されたと発表した。カバノキ樹皮抽出物（約8割はベツリン）とオリーブオイルをゲル化したもので、200人規模の臨床試験で45日創傷閉鎖達成率が41.3％と偽ゲル群の28.9％を上回った（p=0.013）。表皮水疱症は単純型、接合部型、栄養障害型に大別され、栄養障害型は劣性型と優性型に分かれるが、この試験では劣性栄養障害型175人には効果があったが優性栄養障害型と接合部型は大差なかった。

重度有害事象発生率は各群11.9％と5.3％、有害事象による治験離脱率は2.8％対1.8％だった。

16年にBirken AGを買収して入手した開発品。米国でファースト・トラック指定と小児希少疾患指定を受けている。

リンク： 同社のプレスリリース



オプジーボ、欧州で膀胱癌術後アジュバントに申請
（2021年3月29日発表）

BMSは、筋層浸潤尿路上皮癌の摘出術を受けた高再発リスク患者のアジュバント療法にOpdivo（nivolumab、和名オプジーボ）を用いる一変申請をEUで行い受理されたと発表した。日本でも小野薬品が申請した。

CheckMate-274試験に基づくもので、無再発生存期間がメジアン21ヶ月と偽薬群の11ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.70、98.31％信頼区間（0.54-0.89）、p＜0.001だった。PD-L1陽性例ではハザードレシオ0.53と特に良い数値が出た。G3/4治療関連有害事象は各群17.9％と7.2％だった。

全生存期間の解析を行うために当試験は続行している。

リンク： BMSのプレスリリース

【承認審査・委員会】

キイトルーダ、早期乳癌術前術後補助療法の米国承認はお預け
（2021年3月29日発表）

MSDはKeytruda（pembrolizumab）を高リスク早期トリプル・ネガティブ乳癌の術前補助療法に化学療法と併用する用法、及び、術後補助療法に単剤投与する用法を米国で承認申請していたが、審査完了通知を受領した。2月の諮問委員会でも10人の委員全員が時期尚早と判断しており、順当な結果だ。

KEYNOTE-522試験のpCR（病理学的完全反応）やEFS（無イベント生存期間）などに基づく申請だったが、前者は、中間解析成功時点では64.8％と偽薬群の51.2％を13ポイント上回ったが、諮問委員会で開示されたアップデートされた数値では7.5ポイントの差しかなかった。EFSはハザードレシオが0.65と良好だったが目標イベント数の53％しか進捗していないためデータが未成熟で、p=0.0021という事前に設定された閾値をクリアしていない。全生存期間も目標進捗率32％のみ。

免疫関連有害事象可能例で4人の死亡者が出たことも明らかになった。

今年第3四半期に第3回の中間解析が行われる予定。良好なら改めて申請されることになるだろう。

リンク： MSDのプレスリリース

【承認】

FDA、サークリサとカイプロリス等の併用を承認
（2021年3月31日発表）

FDAはサノフィのSarclisa（isatuximab-irfc、和名サークリサ）をKyprolis（carfilzomib）及びdexamethasoneと併用で多発骨髄腫の二次から四次治療に用いる適応拡大を承認した。臨床試験ではPFS（無進行生存期間）のハザードレシオがKyprolis・dexamethasone併用群比で0.548、p=0.0032だった。

Immunogen（Nasdaq：IMGN)との広範な共同研究開発プロジェクトから生まれた抗CD38抗体で、Kyprolisのようなプロテアソーム阻害剤およびRevlimid（lenalidomide）による治療歴を持つ多発骨髄腫の三次治療薬として昨年、日米欧で承認された。今回の適応拡大はEUで2月にCHMPの肯定的意見を獲得している。

リンク： FDAのプレスリリース
リンク： サノフィのプレスリリース



プラルエントもHoFHに承認
（2021年4月1日発表）

FDAはリジェネロン・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：REGN）の抗PCSK9抗体、Praluent（alirocumab、和名プラルエント）をホモ接合性家族性高脂血症（HoFH）の治療に用いる適応拡大を承認した。

心血管疾患や原発性高脂血症に加えて、HoFHが承認されたことにより、同じ抗PCSK9抗体であるアムジェンのRepatha（evolocumab、和名レパーサ）と適応がほぼ並んだ。尤も、これまでもHoFHに使われていた可能性はありそうだが。

リンク： FDAのプレスリリース



FDA、ブルーバード/BMSのBCMA標的型CAR-Tを承認
（2021年3月26日発表）

FDAは、bluebird bio（Nasdaq：BLUE）がブリストル マイヤーズ スクイブと共同開発したAbecma（idecabtagene vicleucel）を承認した。再発/難治多発骨髄腫で免疫調節剤とプロテアソーム阻害剤そして抗CD38抗体を含む4次以上の治療歴を持つ患者が対象になる。承認申請（3次以上の治療歴）と少し異なるが、エビデンスとなる第2相KarMMA試験の被験者のうち治療歴が3次だけだったのは1割程度であったようなので、止むを得ない。

患者から採取したT細胞に腫瘍抗原に結合する抗体などの遺伝子を導入した、CAR-T療法の一つで、CD19ではなくBCMAに結合する抗体フラグメントを採用した製品の承認第1号。上記試験では、至適量を投与した患者100人におけるORR（客観的反応率）が72％、完全反応率は28％でその65％は12ヶ月以上持続した。枠付警告はサイトカイン放出症候群（G3以上の発生率は9％）、神経学的毒性（同4％）、持続的血球減少（同41％）、血球貪食性リンパ球増多症/マウロファージ活性化症候群（127人の被験者のうち2人が死亡）など。

BMSが買収したセルジーンが13年に共同開発生産商業化権を取得したもの。

リンク： FDAのプレスリリース（3/29付）
リンク： BMSのプレスリリース

【医薬品の安全性】

FDA、ラモトリギンの催不整脈性を通知
（2021年3月31日発表）

FDAは、癲癇や双極障害鬱の治療薬であるLamictal（lamotrigine）およびGE品の催不整脈リスクに関する安全性情報を発出した。健常者を対象とするQTc試験ではQRS幅拡大は見られなかったが、in vitro試験でクラスIB催不整脈性が浮上。構造的心疾患や心筋虚血、頻脈の患者では心室電動が遅延して命に係わる可能性もありうる不整脈のリスクが高まる可能性がある。

この情報は昨年10月にレーベルに追加された。他のナトリウムチャネルブロッカーも安全とは限らなず、試験中とのことだ。

患者に対しては、医師に相談せずに服用を止めるべきではないこと、そして頻脈、徐脈、息切れ、眩暈など不整脈の症状兆候が出たら速やかに診療を受けること、を呼びかけた。

FDAが市販後試験を要求した他のナトリウムチャネルブロッカーは以下の通り。

carbamazepine
cenobamate
eslicarbazepine
fosphenytoin
lacosamide
oxcarbazepine
phenytoin
rufinamide
topiramate
tonisamide

さて、なぜレーベル改訂から半年近く経ったこのタイミングで安全性情報を発出したのだろうか？幾つかの理由がありそうだ。第一に、lamotrigineのリスクに言及したのは前振りに過ぎず、主目的は、他のナトリウムチャネルブロッカーなら安心との誤解を防ぐとともに、確認試験を要請したことを公表することによって、メーカーがキチンと履行するよう圧力をかけたのではないだろうか。

尚、上記in vitro試験は内容も結果も公表されていない。今年2月にILAE（国際抗てんかん連盟）とAES（米国てんかん学会）のアドホック・タスクフォースがまとめた声明によると、グラクソ・スミスクラインに情報提供を求めたが入手できていない由だ。論文が査読中とのことだが、試験自体は19年に結果が出たようなので、未だに秘匿同然なのは不思議だ。

リンク： FDAの安全性情報
リンク： ILAE/AESタスクフォースの本件に関する声明（2/25付、pdfファイル）





今週は以上です。