欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 MSD、SNSCLCでもキイトルーダの一次治療CT併用試験が成功　 アッヴィ、イムブルビカのCLL一次治療ガザイバ併用試験が成功　 バイオマリン、フェニルケトン尿症治療薬が承認　 山之内が起源のスロンボポイエチン受容体アゴニストが遂に承認　 EUもJulucaを承認　 FDA、歯生期のむずかりにOTCベンゾカインを用いないよう警告　 【新薬開発】 MSD、SNSCLCでもキイトルーダの一次治療CT併用試験が成功 （2018年5月23日発表） MSDは、Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）の第三相、KEYNOTE-407試験の独立データ監視委員会が中間解析で成功認定したと発表した。扁平上皮性非小細胞性肺癌（SNSCLC）の標準一次治療薬であるcarboplatinとpaclitaxel（またはnab-paclitaxel）の併用レジメンに更にKeytrudaを追加する効果を検討したところ、PFS（無進行生存期間）もOSも有意に延長した。データは来週始まるASCO米国臨床腫瘍学会で発表される予定。 扁平上皮以外の非小細胞性肺癌についてはcarboplatin及びpemetrexedと併用した一次治療試験が成功、米国で承認されている。 リンク： MSDのプレスリリース アッヴィ、イムブルビカのCLL一次治療ガザイバ併用試験が成功 （2018年5月24日発表） アッヴィ（NYSE：ABBV）は、Imbruvica（ibrutinib）の第三相、iLLUMINATE試験が成功したと発表した。CLL（慢性リンパ性白血病）/SLL（小リンパ球性白血病）の治療を初めて受ける、65歳以上などの強化化学療法に適さない患者を組入れて、ロシュの糖鎖改変型抗CD20抗体であるGazyva（obinutuzumab、和名ガザイバ）と併用するレジメンのPFS（独立評価委員会が判定）をchlorambucil・Gazyva併用群と比較したところ、統計的かつ臨床的に有意な差があった。 データは今後、発表される予定。 ImbruvicaはPharmacyclicsがジョンソン・エンド・ジョンソンと共同開発したBTK阻害剤。米国外はJNJが販売している。アッヴィはPharm...

【ニュース・ヘッドライン】 バーモント州、カナダからの医薬品輸入を合法化　 テセントリクの肺癌四剤併用試験、全生存の解析も成功　 吸入用アミカシンが承認申請　 アストラゼネカ、高カリウム血症治療薬が米国でやっと承認　 アムジェンの抗CGRP抗体が片頭痛予防薬として承認　 オピオイド乱用者の治療を補助する薬が承認　 Cabometyx、腎細胞腫一次治療に承認　 FDA、キイトルーダとテセントリクに関して安全性警告　 抗HIV薬テビケイに催奇性の疑い　 【今週の話題】 バーモント州、カナダからの医薬品輸入を合法化 （2018年5月16日発表） CNNなどの報道によると、米国バーモント州で、カナダから安価な医薬品を輸入する道を開く法案が成立した。長年のアジェンダだが、法制化されたのは初めて。 但し、実際に輸入が始まる可能性は低そうだ。具体策や予算手当はこれからであり、また、輸入する医薬品がFDAの薬効・安全性基準を満たしていることを条件にしているからだ。 カナダの一部の州では、薬局が米国人の注文を電話やメールで受け付けている。処方箋がない場合は地元の医師から入手するサービスもあるようだ。しかし、FDAが過去に行った調査では、送られてきた医薬品が古かったり、パッケージやラベルが途上国のものだったりすることがあった。数年前には、カナダで医薬品の輸入が認められていない国からの輸入が大きく伸びていて、他国に転売されている可能性があると報じられた。 HHS（保健福祉省）のAzar長官は、これらの過去の長官が行った調査を踏まえて、今回の法案成立をギミックと呼んでいる。 トランプ大統領は、先日、医薬品の価格を抑制するための施策を発表したが、過激なものはなく、株式市場で医薬品株の価格が回復した。製薬会社に圧力をかける目的で輸入合法化というカードをチラ見させる可能性はあるが、実際に切ることはないだろう、というのが一般的な見方である。 リンク： CNNの報道 【新薬開発】 テセントリクの肺癌四剤併用試験、全生存の解析も成功 （2018年5月17日発表） ロシュは、IMpower150試験が全生存期間の解析も成功したと発表した。PFS（無進行生存期間）の解析が成功したことはすでに発表され、適応拡大申請...

【ニュース・ヘッドライン】 テセントリク、大腸癌の第三相がフェール　 ファセンラ、COPDの第三相がフェール　 ロシュ、テセントリクの肺癌一次治療併用をBLA　 FDA諮問委員会、FCS治療薬の承認を過半の委員が支持　 ダラザレックス、多発骨髄腫一次治療で承認　 【新薬開発】 テセントリク、大腸癌の第三相がフェール （2018年5月10日発表） ロシュは、結腸直腸癌の三次治療におけるTecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）とCotellic（cobimetinib、MEK阻害剤）の併用効果を検討した第三相試験がフェールしたと発表した。Tecentriqは膀胱癌や非小細胞性肺癌に承認されている抗PD-L1ヒト化抗体。抗PD-1抗体と同様に、結腸直腸癌に関しては一部のタイプに限定する必要があるのかもしれない。 この、IMblaze370試験は、局所進行性・転移性結腸直腸癌で二種類以上の全身性化学療法レジメンの治療歴を持つまたは不耐の患者を両剤併用群、Tecentriqモノセラピー群、または標準療法であるStivarga（regorafenib、和名スチバーガ、VEGF受容体阻害剤）群に2:1:1で無作為化割付して、オープンレーベルで延命効果を比較したもの。 開発が先行する抗PD-1抗体は、Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）もOpdivo（nivolumab、和名オプジーボ）も結腸直腸癌のサブタイプに限定して承認されている。MSI-H（マイクロサテライト不安定性-高）/dMMR（ミスマッチ修復不十分）と呼ばれるタイプで、細胞分裂時に発生する遺伝子の複製ミスを十分に修復できない。該当するのは転移性結腸直腸癌の5％程度とのこと。 IMblaze試験はMSH/dMMRに基づくスクリーニングを行っていないため、被験者の95％がマイクロサテライト安定であった由なので、モノセラピーがフェールしたのは意外ではないことになる。割付数から推測すると、MEK阻害剤で免疫細胞を賦活して抗PD-L1抗体を援護射撃する併用群が本命だったのだろうが、プレスリリースは狙いや敗因について言及していない。 この二剤の併用は、第二相転移性結腸直腸癌一次治療後維持療法試験で4人が死亡し組入れ中断となった...

【ニュース・ヘッドライン】 オプジーボ・ヤーボイ併用をNSCLC1Lに承認申請　 キイトルーダの肺癌一次治療三剤併用を承認申請　 アクテリオン、オプスミットの適応拡大申請　 FDA諮問委員会、天然痘治療薬の承認を支持　 FDA諮問委員会、アミノグリコシド系新薬を一部用途で支持　 CHMP、SareptaのDMD治療薬に否定的な傾向投票　 Portola、Xa阻害剤の解毒剤が承認　 ノバルティス、CAR-Tの適応が拡大　 ノバルティス、braf阻害剤とMEK阻害剤の黒色腫摘出術後アジュバント療法が承認　 ラピアクタ、EUで承認　 【承認申請】 オプジーボ・ヤーボイ併用をNSCLC1Lに承認申請 （2018年5月3日発表） BMSは、Opdivo（nivolumab、和名オプジーボ）とYervoy（ipilimumab、和名ヤーボイ）の併用レジメンをTMBが10 mut/Mb以上の転移性非小細胞性肺癌の一次治療に用いる二種変更をEMA（欧州薬品庁）に申請し、受理されたと発表した。 TMBはTumor Mutation Burdenの略。患者の癌細胞と正常細胞の遺伝子を比較して、変異の多寡をメガベース当りの変異数（mut/Mb）として定量化したもの。腫瘍関連遺伝子には、正常な細胞が癌化する上で決定的な影響を及ぼすもの（例：EGFR）がある一方で、関連性があまり強くないものもある。複数の遺伝子の変異が重なることがトリガーになる可能性もあるので、簡便なスクリーニング方法として、変異頻度に注目する。 閾値を10としたのは過去の試験の事後的分析によるもの。企業や研究者、主評価項目によって異なっており、手探りという印象だ。 今回の申請はCheckMate-227試験に基づくもので、上記の併用レジメンを白金薬ベースの二剤併用と比較したところ、PFS（無進行生存期間）のハザードレシオが0.58となった。全生存期間のハザードレシオは0.79（95％信頼区間0.56-1.10）だったが、データが未成熟である可能性もあり、そもそも、主評価項目ではない。 リンク： BMSのプレスリリース キイトルーダの肺癌一次治療三剤併用を承認申請 （2018年4月30日発表） MSDは、Keytruda（pembrolizu...

【ニュース・ヘッドライン】 イミフィンジ、抗CTLA4抗体併用試験がまたフェール　 アッヴィ、抗IL-23p19抗体を承認申請　 FDA諮問委員会、オルミエントの用量依存的血栓リスクに懸念　 CHMPがギリアドの抗HIV薬などの承認を支持　 マイロターグがEUで初承認　 BMS、オプジーボの固定用量がEUでも承認　 FDA、ラミクタールの稀な血液疾患副作用を警告　 【新薬開発】 イミフィンジ、抗CTLA4抗体併用試験がまたフェール （2018年4月24日発表） アストラゼネカは、Imfinzi（durvalumab、和名イミフィンジ）の第三相非小細胞性肺癌三次治療試験、ARCTICがフェールしたと発表した。PD-L1低・無発現癌（SP263アッセイで閾値25％）に対する、ファイザーからライセンスした抗CTLA4抗体、tremelimumabとの併用療法の効果を化学療法と比較したが、PFS（無進行生存期間）も全生存期間も有意に上回らなかった。 この試験は他にも様々な群が設定されていて、PD-L1陽性にImfinziのモノセラピーと化学療法を比較した群は臨床的に意味のある差があった由だが、統計学的に意味のある解析ではない模様だ。データは学会発表する計画。 Imfinziとtremelizumabの併用療法は、一次治療のMYSTIC試験でもPFS解析がフェールしており、芳しくない。Imfinziは抗PD-L1抗体だが、BMSの抗PD-1抗体であるOpdivo（nivolumab）と抗CTLA4抗体のYervoy（ipilimumab）の併用療法もPD-L1陰性癌の試験がフェールした。悪性黒色腫の試験では、PD-L1陰性癌に対するOpdivoの効果をYervoy併用で増強することができたのだが、肺癌は勝手が違うようだ。 Imfinziは米国で尿路上皮細胞腫の二次治療や非小細胞性肺癌の化学放射線療法後維持療法に承認されている。日本でも後者で承認申請され、先日、第二部会を通過した。 リンク： アストラゼネカのプレスリリース 【承認申請】 アッヴィ、抗IL-23p19抗体を承認申請 （2018年4月25日発表） アッヴィは、ABBV-066（risankizumab）を中重度尋常性乾癬の治療薬と...

【ニュース・ヘッドライン】 AACR：キイトルーダは非小細胞性肺癌一次治療の標準療法に　 AACR：オプジーボとヤーボイの併用も有効だったが...　 Alkermes、FDAが申請拒否したのは間違いだった？　 BMS、オプジーボを小細胞性肺癌に適応拡大申請　 FDA諮問委員会、大麻由来の抗癲癇薬を支持　 協和発酵創製の希少疾患用抗体医薬が米国で承認　 RigelのSyk阻害剤が米国で承認　 BMS、腎癌でもオプジーボ・ヤーボイ併用が承認 【新薬開発】 AACR：キイトルーダは非小細胞性肺癌一次治療の標準療法に （2018年4月16日発表） MSDの抗PD-1抗体、Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）のKEYNOTE-189試験の結果がAACR（米国癌研究会議）で発表された。転移性非扁平上皮性NSCLC（非小細胞性肺癌）の標準的一次治療である白金薬とpemetrexedの併用レジメンに更にKeytrudaを追加する効用を検証したところ、PD-L1発現状況を問わず、全生存期間もPFS（無進行生存期間）も偽薬を追加した群を有意に上回った。 この用法は米国では昨年5月に承認済みだが、第1/2相試験に基づく加速承認で、一次治療薬に求められる延命効果は確立していなかった。また、KeytrudaはモノセラピーでNSCLCの一次治療に用いることも承認されているが、対象はPD-L1高発現（TPS≧50％）のみである。また、ライバルのBMSのOpdivo（nivolumab）はNSCLCの試験ではなかなか結果を出せていない。189試験の成功は、様々な意味で、Kyetrudaの評価を高めた。 尚、この試験は幾つかの除外条件がある。まず、扁平上皮腫。pemetrexedが適応にならないため、407試験で別のレジメンとの併用を検討している。次に、EGFRやALKの活性化変異。白金レジメンではなくEGFR阻害剤やALK阻害剤が第一選択になるからだろう。今回初めて知ったのは、この試験だけでなくKeytrudaの複数の試験で、一定以上の放射線照射歴が除外条件になっていること。肺炎リスクが高まる由だが、この情報は広く共有されているのだろうか？ さて、主評価項目は元々はPFSだけだったが、昨秋、全生存期間も追加すること...

【ニュース・ヘッドライン】 キイトルーダ、肺癌一次治療で化学療法に勝つ　 poziotinibがエクソン20変異肺癌に良績　 ファイザー、インライタの腎癌アジュバントはフェール　 RAGEアンタゴニストのアルツハイマー第三相がフェール　 PI3キナーゼ阻害剤の承認申請受理　 【新薬開発】 キイトルーダ、肺癌一次治療で化学療法に勝つ （2018年4月9日発表） MSDは、KEYNOTE-042試験が中間解析で成功認定されたと発表した。Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）を非小細胞性肺癌の一次治療にモノセラピーで用いたところ、白金ベースの化学療法を施行した群より全生存期間が有意に長かった。データは未発表。 抗PD-1/PD-L1抗体の有効性はPD-L1発現状況により左右されるか、否か？臨床試験の結果は区々で、Keytrudaの場合、非小細胞性肺癌の二次治療に用いる時はTPS（PD-L1発現スコア）が1％以上なら適応になるが、一次治療は50％以上の癌しか承認されていない。一方、非扁平上皮非小細胞性肺癌にPD-L1不問でpemetrexed及びcarboplatinと三剤併用する用法は、米国では承認されたがEUは申請撤回となった。検査アッセイや手法が複数存在することもあり、今後の検討課題が数多く残っている。 042試験では最初に50％以上のサブグループ、次に20％以上、そしてさらにIntent-to-treat（この試験は1％以上のみ組入れた）と、シーケンシャルに解析を行ったところ、すべて延命効果が確認された。非小細胞性肺癌のうち、TPS≧50％は25％のみだが≧1％は60-65％を占めるとのことなので、適応患者が倍増以上することになる。尚、この試験は扁平上皮性も非扁平上皮性も組入れている。 独立データ監視委員会は二次的評価項目であるPFS（無進行性損期間）の解析を行うため治験継続を勧告した由。PFSのほうが先に成功しそうなものだが、抗PD-1/PD-L1抗体は全生存期間の解析が成功してもPFSは有意差に達しないこと時々ある。似たような現象はIL-2やアルファインターフェロンでも見られるので、免疫強化療法の特性なのだろう。 キイトルーダの肺癌は化学療法併用第三相試験なども実施されており、今週末...