第1139回

【ニュース・ヘッドライン】

• キイトルーダの尿路上皮腫術後療法試験の成績　
• テセントリク・カボメティクス併用試験が遂に成功　
• デルゴシチニブが手湿疹第3相でアリトレチノインに勝つ　
• Ionis、HAE向けアンチセンス薬が第3相も成功　
• ギリアド、抗TROP-2ADCの肺癌試験がフェール　
• CHMP、複合セフェムなどの承認を支持　
• CHMP、プソイドエフェドリンの一部禁忌を支持　
• FDA、CAR-Tの二次性腫瘍リスクを枠付き警告へ　
• カービクティの早期使用承認申請は欧米とも委員会に上程へ　
• 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

【新薬開発】

キイトルーダの尿路上皮腫術後療法試験の成績
（2024年1月26日発表）

MSDは昨年10月にKeytruda（pembrolizumab）の第3相AMBASSADOR/KEYNOTE-123試験で主評価項目の一つを中間解析で達成したと発表したが、詳細がASCO GU（全国臨床腫瘍学会泌尿生殖器癌）で公表された。局在性MIUC（筋層浸潤尿路上皮腫瘍）または局所進行性尿路上皮腫瘍の切除術を受けた患者約700人を組入れて、200mgを3週毎に最大18回投与する効果を検討したところ、DFS（無病生存期間）がメジアン29.0ヶ月と経過観察群の14.0ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.69、p=0.001だった。

意外だったのはもう一つの主評価項目である全生存期間。10月のプレスリリースでは未成熟であるため継続観察するとだけ記されていたが、目標（320人）の8割に相当する257人死亡時の中間解析でメジアン生存期間が50.9ヶ月と観察群の55.8ヶ月を下回り、ハザードレシオでも0.98と大差なかった。観察群のうち、再発後にKeytrudaによる治療を受けた患者は22％とそれほど多くない（他の抗PD-1抗体を使ったかもしれないが）。

類薬ではBMSのOpdivo（nivolumab）が21年に米国で、22年にはPD-L1陽性に限定だがEUでも、筋層浸潤尿路上皮癌の術後アジュバント療法として承認された。エビデンスはDFSで、全生存期間の延長効果は未だ確認されていない。

リンク： MSDのプレスリリース


テセントリク・カボメティクス併用試験が遂に成功
（2024年1月25日発表）

Exelixis（Nasdaq：EXEL）はロシュと提携してVEGF受容体拮抗剤Cabometyx（cabozantinib）と抗PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）の併用第3相試験を複数の癌で実施し、転移非小細胞性肺癌のCONTACT-01試験は22年にフェールしたが、転移去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）を組入れたCONTACT-02試験の共同主評価項目の一つが23年8月に成功、今回、詳細がASCO GU（全国臨床腫瘍学会泌尿生殖器癌）シンポジウムで発表された。骨盤外軟部組織疾患を併発するmCRPCで最近のホルモン療法薬（NHT：abiraterone、apalutamide、darolutamide、enzalutamide）の一つによる治療歴を持つ患者約500人を組入れて、CabometyxとTecentriqを併用する群と、別のNHT（abirateroneとprednisone併用またはenzalutamide）にスイッチする群のPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）と全生存期間を比較したもの。DFSのハザードレシオは成功認定時の解析（最初の400人が対象）では0.65、メジアン値は6.3ヶ月対4.2ヶ月。Intent-to-treat（ITT）ベース507人でも各0.64、6.3ヶ月、4.2ヶ月とほぼ同じ結果になった。

サブグループ分析では肝臓や骨に転移した患者にも好ましい成績を上げている。

もう一つの主評価項目である全生存期間はITTベースの中間解析でハザードレシオ0.79（95％信頼区間0.58-1.07）、メジアン16.7ヶ月対14.6ヶ月と、好ましい方向を示しているが死亡者数が目標の半分弱と未成熟であるため優越性認定基準に到達していない。

G3/4治療時発現有害事象の発生率は各群48％と23％、G5は8％と12％だが、両群とも治療関連とは判定されなかった。

FDAはPFSに基づく承認に後ろ向きな姿勢を示す事例が散見されるが、Exelixisも、次の全生存期間中間解析結果が年内にまとまるまで適応拡大申請を待つ考えのようだ。

リンク： Exelixisのプレスリリース


デルゴシチニブが手湿疹第3相でアリトレチノインに勝つ
（2024年1月24日発表）

デンマークのレオ ファーマはdelgocitinibのクリーム製剤を中重度手湿疹治療薬として開発しているが、alitretinoinカプセルと直接比較した第3相DELTA FORCE試験がポジティブな結果になったと発表した。第12週のHECSI（Hand Eczema Severity Index）の改善が有意に上回った。既に第3相偽薬対照試験が二本、成功しており、昨年8月にはEUが販売承認申請を受理した旨のプレスリリースがBusiness Wireで公開された（何故かレオのホームページには掲載されていない）。

日本たばこの中重度アトピー性皮膚炎治療薬、コレクチム軟膏のクリーム製剤版で、レオは皮膚外用薬を日本以外で開発販売する権利を14年に取得している。

リンク： レオのプレスリリース


Ionis、HAE向けアンチセンス薬が第3相も成功
（2024年1月22日発表）

Ionis Pharmaceuticals（Nasdaq：IONS）はIONIS-PKK-LRx（donidalorsen）の第3相遺伝性血管浮腫（HAE）試験で主評価項目を達成したと発表した。米国で承認申請する予定。EUでも提携先の大塚製薬が申請準備中。

donidalorsenはHAEの原因と目されるカリクレインの前駆体、Prekallikrein（PKK)のRNAを沈黙させるライガンド結合アンチセンス薬。今回のOASIS-HAE試験では12歳以上のHAE患者91人を組入れて、80mgを8週毎または4週毎に皮下注する効果を偽薬と比較した。主評価項目は第1～25週HAE発作頻度。リスク削減率は公表されていないが、偽薬比p値は8週毎投与群が0.004、4週毎投与群は0.001未満だった。

参考までに、20人の成人患者に80mgを4週毎皮下注した第2相では、第1～17週のHAE発作頻度が偽薬群より80％少なかった。

HAEはカリクレインなどを標的とする様々な新薬が続々と承認されており、donidalorsenが存在価値を示すには効果と安全性が上回ることを立証する必要がありそうだ。

リンク： 同社のプレスリリース


ギリアド、抗TROP-2ADCの肺癌試験がフェール
（2024年1月22日発表）

ギリアド・サイエンシズはTrodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）の第3相EVOKE-01試験で主目的を達成できなかったことを明らかにした。第一三共がアストラゼネカと共同開発している類似薬も似たような試験が手放しで喜べるような結果にならなかった。Trodelvyはある種の乳癌や尿路上皮腫に承認されているが、肺癌は容易な標的ではなさそうだ。

EGP1（別名TROP-2）を標的とする抗体とirinotecanの活性代謝物を結合した抗体医薬複合体。20年に米国で、21年にはEUでも、切除不能局所進行/転移トリプル・ネガティブ乳癌の3次治療薬として承認され、23年にはホルモン受容体陽性her2陰性サブタイプに適応拡大した。米国では21年に局所進行/転移尿路上皮腫の3次治療にも加速承認されている。

今回の試験は化学療法と抗PD-1/PD-L1抗体による治療歴を持つ転移/進行非小細胞性肺癌603人をTrodelvy群とdocetaxel群に無作為化割付けして全生存期間を比較した。抗PD-1/PD-L1抗体による最終治療に不応だったサブグループにおいてはメジアン生存期間が対照群を3ヶ月上回ったが、応答サブグループではこのような差は見られなかった模様。前者のサブグループ分析はプロトコルで事前に設定した、被験者の6割超を対象とするものなのである程度の意味があるが、アルファの修正はなされていないとわざわざ記されているので、仮に修正したとすると統計的に有意にならない程度なのではないか。

第一三共/アストラゼネカのDS-1062（datopotamab deruxtecan）は第3相TROPION-Lung01試験で主評価項目のPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）がメジアン4.4ヶ月とdocetacel群の3.7ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.75、統計的に有意だったが、プレスリリースには「臨床的にも意味のある」という最近よく聞くキラー・ワードは付されていなかった。もう一つ残念だったのは全生存期間の中間解析がメジアン12.4ヶ月対11.0ヶ月と小さな差しかなく、ハザードレシオは0.90と一般的な期待水準に達していないことだ。但し、未成熟な解析なので、今後、改善する可能性も残っている。

リンク： ギリアドのプレスリリース

【承認審査・委員会】

CHMP、複合セフェムなどの承認を支持
（2024年1月26日発表）

EUの薬品審査機関であるEMAの医薬品科学的評価委員会、CHMPは、以下の新薬などの承認に肯定的意見を纏めた。順調なら2～3ヶ月以内にEU全域で承認されることになる。

リンク： EMAのプレスリリース

Exblife（cefepime、enmetazobactam）は第4世代セファロスポリンと、ESBL（基質特異性拡張型ベータ・ラクタマーゼ）産生菌にも有効な新開発のベータ・ラクタマーゼ阻害剤の合剤。成人の複雑性尿路感染症（腎盂腎炎を含む）、院内感染肺炎（人工呼吸器関連肺炎を含む）、そしてこれらの感染症に伴う菌血症に用いることが支持された。グラム陰性菌による複雑性尿路感染症/急性腎盂腎炎の患者を組入れた第3相でpiperacillinとtazobactamを併用した群と奏効率が非劣性だった。優越性解析も成功した。肺炎におけるエビデンスは上皮被覆液浸透試験のようだ。

英国のAdvanz PharmaがフランスのAllecra Therapeuticsから欧州における開発商業化権を取得して承認申請したもの。米国でも昨年6月に承認申請されたので、来月頃に審査結果が出るのではないか。

リンク： EMAのプレスリリース

Evive BiotechのRyzneuta（efbemalenograstim alfa）はrhG-CSFとhIgG2の固定領域を融合した長期作用性G-CSF。骨髄以外の癌の化学療法を受ける成人の、化学療法誘導性好中球減少症の罹患期間や熱性好中球減少症のリスクを抑制する。既存の長期作用性G-CSFと異なりポリエチレングリコールにアレルギーを持つ患者にも使いやすい。

米国はAurobindo Pharmaの子会社であるAcrotech Biopharmaが商業化権を取得した。

リンク： EMAのプレスリリース

一方、Minoryx TherapeuticsのNezglyal（leriglitazone）は否定的意見となった。CHMPは、主要なエビデンスである第2/3相ADVANCE試験は成人の副腎脊髄ニューロパチー（AMN）患者が対象であり、予定適応症である2歳以上の脳副腎白質ジストロフィー（cALD）とは異なることを理由に挙げている。申請時の会社側プレスリリースではこの二つを含む上位概念であるX染色体関連副腎白質ジストロフィー（X-ALD）用薬と記されていたので意外だ。

経口PPARガンマ阻害剤。ADVANCE試験で主目的の6分歩行テストがフェールしたが、同社はサブグループ分析に注目し承認申請を断行した。米国ではcALDの第3相試験を開始、死亡したり、寝たきり/永続的呼吸補助になるリスクを削減する効果を検討している。cALDはAMNと比べてかなり深刻で余命は3～4年と推定されており、同社は26年ごろに最終解析を予想している。

リンク： EMAのプレスリリース

Apellis Pharmaceuticals（Nasdaq：APLS）のSyfovre (pegcetacoplan)も否定的意見となった。米国では23年にAMD（加齢性黄斑変性）の合併症である地図状萎縮の治療薬として承認されたが、CHMPは、網膜病変の拡大が偽薬より小さいだけでは足りず、臨床的に意味のある便益が必要と判断した。他の種類のAMDや炎症を発症するリスクも懸念した。

Syfovreは米国で承認後に網膜血管炎などの有害事象が報告され、学会が警告した。一部の19ゲージ フィルター・ニードルに内部構造ムラがあった模様で、18ゲージを用いるよう呼びかけられたが、網膜血管炎との関連性は明らかではない。

リンク： EMAのプレスリリース

PTC Therapeutics（NASDAQ: PTCT）のTranslarna（ataluren）は14年にEUでデュシェンヌ型・ベッカー型筋ジストロフィー用薬として条件付き承認されたが、市販後薬効確認試験がフェールしたため、昨年9月にCHMPが条件付き承認を更新しないよう勧告した。会社側は再審を請求したが、今回、非更新勧告を維持した。臨床試験で歩行能力改善採用が見られず、ジストロフィンを増やす作用も見られなかった。会社側は使用した患者と使用していない患者のレジストリー・データの比較分析も提出したが、CHMPは病因や治療方法が異なるため比較できないと判定した。

リンク： EMAのプレスリリース

適応拡大が支持されたのは、

・BMSのAbecma（idecabtagene vicleucel）：3クラスによる2次以上の治療歴を持ち最終治療抵抗性の成人の再発/難治多発骨髄腫（3クラス3次以上から変更）
・Swedish Orphan BiovitrumのAspaveli（pegcetacoplan）：発作性夜間ヘモグロビン尿症（C5阻害剤歴を持つ患者という限定を解除）
・イーライリリーのRetsevmo（selpercatinib）：進行RET融合陽性甲状腺癌（VEGF受容体阻害剤歴のある成人という限定を解除、放射性ヨードが適応になる患者は放射性ヨード難治、という条件を追加）
・ファイザーのPrevnar 20：小児適応追加（6週から17歳、肺炎球菌による侵襲性疾患と中耳炎の予防）

【医薬品の安全性】

CHMP、プソイドエフェドリンの一部禁忌を支持
（2024年月日発表）

既報の通り、EUの薬品審査機関であるEMAの医薬品安全性監視・リスク評価委員会、PRACは、昨年12月、Pseudoephedrine配合剤のレーベル変更を勧告した。風邪や鼻炎による鼻詰まりの治療薬として市販薬を含めて広く普及しているが、PRES（可逆性後頭葉白質脳症）やPCVS（可逆性脳血管攣縮症候群）の副作用例が報告されていることから、疑われる症状が現れたら即座に服用を止めて受診するよう処方時に指示する。重度/管理不良の高血圧症や急性/慢性の腎臓疾患/腎不全の患者に投与すべきでない。

今回、CHMPはPRACの勧告に同意し、欧州委員会に禁忌追加などを勧告すると発表した。

リンク： EMAのプレスリリース


FDA、CAR-Tの二次性腫瘍リスクを枠付き警告へ
（2024年1月19日付）

FDAはCAR-T（キメラ抗原受容体T細胞）製品のメーカーにレーベル改訂を要請した。入院/致死例を含む深刻な二次性T細胞腫瘍を枠付き警告するよう求めている。当該製品を含む、BCMAあるいはCD19を標的とする遺伝子組み換え自家T細胞免疫療法による治療後に、T細胞腫瘍が発生した症例がある旨、記載する。

FDAの生物学的製剤を対象とする安全性や入手可能性に関する情報サイトに安全性レーベル変更通知書簡がアップロードされ、判明した。対象製品は、BMSのAbecma（idecabtagene vicleucel）とBreyanzi（lisocabtagene maraleucel）、Legend Biotech/ジョンソン・エンド・ジョンソンのCarvykti（ciltacabtagene autoleucel）、ノバルティスのKymriah（tisagenlecleucel）、ギリアド・サイエンシズのYescarta（axicabtagene ciloleucel）とTecartus（brexucabtagene autoleucel）。

Tecartusはひと悶着あった模様で、筆者が当該サイトにアクセスした時点ではTecartusだけ見当たらなかったが、翌日、再びアクセスしたところ、1月23日付の書簡が載っていた。各種報道によると、Tecartusは投与後のT細胞腫瘍症例が報告されていないことを踏まえて、最初に公開された書簡では、Tecartusなどの製品で起こり得ると記されていたが、他の製品では既に報告されていることに配慮したのか、修正された書簡では、他の製品のレーベルと同様に、このクラスの薬で症例がある旨の文言に変わった。
。

CAR-Tと二次性T細胞腫瘍の因果関係は明確ではない。CAR-T投与の下準備として免疫細胞を枯渇させる目的で投与する別の抗癌剤も二次性腫瘍のリスクを伴う。一方で、二次性T細胞腫瘍の遺伝子からCAR-Tの導入遺伝子が検出された症例も数例あるようだ。

発生頻度は低く、FDAは、少なくとも承認されている用途用法に関しては、便益が危険を上回ると判定している。

リンク： FDAの生物学的製剤安全性/入手可能性情報サイト


カービクティの早期使用承認申請は欧米とも委員会に上程へ
（2024年1月23日公表）

Legend Biotech（Nasdaq：LEGN）がJanssen Biotechと共同開発販売しているCAR-T療法、Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）は、多発骨髄腫の二次以降の治療薬として欧米で適応拡大申請されているが、どちらも専門家委員会に上程されることが判明した。Legend社がSEC（米国証券取引委員会）にform 6-Kを提出して開示した。米国はODAC（腫瘍学諮問委員会）、EUはSAG-O（科学的諮問グループ：腫瘍学）が検討する見込み。日程は未定。

議題は不明だが、おそらく、上記の二次性T細胞腫瘍リスクと推測される。現状、CAR-Tは最後の手段としての位置づけなので、治療をあきらめるのとどちらが良いか、判断することになるが、二次治療となると、他の複数の薬との比較になる。エビデンスとなるCARTITUDE-4試験では、有害事象による死亡が208人中10人と、PVdまたはDPdレジメンを用いた対照群の211人中5人を上回った。癌の進行などによるものなどを含む全死亡は39人対46人で若干下回っているので、便益が危険を上回っているようにも感じられるが、入院なども含む全体像は明らかではない。

Carvyktiと同様にBCMAを標的とする多発骨髄腫用CAR-Tでは、ブリストル マイヤーズ スクイブが申請したAbecma（idecabtagene vicleucel）の三次治療適応拡大申請も、日本では12月に承認されたが、米国は諮問委員会上程が決まり審査期限（昨年12月16日）を超過した。Carvyktiと一緒に諮問されるのではないか。上記の通り、CHMPが支持したのは好材料。

CAR-Tの早期使用申請では、BMSの慢性リンパ性白血病用薬Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）も適応拡大申請中で、審査期限は3月14日となっており、諮問委員会上程となるか、注目される。

尚、FDAは医薬品の諮問委員会招集を見直しているのか、昨年11月17日の肺・アレルギー薬諮問委員会を最後に招集しておらず、今後の日程も一件も発表されていない。

リンク： Legend Biotechのフォーム6-K

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA
24年1Q	イーライリリーのLY3002813（donanemab、MCI/軽度アルツハイマー病）
24/1/31	Vylumaのatropine点眼（小児近視）
24/2/13	イプセンのOnivyde（irinotecan liposome、転移膵管腺腫1L）
24/2/22	Venatorx Pharmaceuticalsのcefepime・taniborbactam併用（複雑尿路感染症）
24/2/24	Iovance Biotherapeuticsのlifileucel（悪性黒色腫）
24/2/26	Minerva NeurosciencesのMIN-101（roluperidone、統合失調症の陰性症状）

今週は以上です。