第1134回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• シクロベンザプリンの線維筋痛症試験が成功　
• GSK、抗PD-1抗体とPARP1/2阻害剤の併用で良績　
• PSMA陽性前立腺癌試験が成功　
• ヒフデュラの適応拡大試験がまたフェール　
• サノフィ、なけなしのADCが開発中止に　
• AlloVir、T細胞療法の第3相3本が総崩れ　
• JNJ、デュアルEGFRブロック療法を承認申請　
• MSD、21価肺炎球菌ワクチンを承認申請　
• ロシュ、ゾレアを食物アレルギー予防に適応拡大申請　
• リフヌアは米国ではやはり承認されず　
• Checkpoint社の免疫チェックポイント阻害剤は審査完了に　
• TTR-PN用アンチセンス薬が承認　
• IgA腎症用薬が初の本承認　
• 表皮水疱症用薬が承認　
• カービクティの二次性血液癌リスクを警告強化　
• 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

【新薬開発】

シクロベンザプリンの線維筋痛症試験が成功
（2023年12月20日発表）

Tonix Pharmaceuticals（Nasdaq：TNXP)はTNX-102（cyclobenzaprine HCl 、舌下錠）の第3相RESILENT試験が成功したと発表した。線維筋痛患者457人を組入れて、5.6mg（最初の2週間は半量）を就寝前に服用する効果を偽薬と比較したところ、疼痛の数値的評価スケールの改善が1.8と、偽薬群の1.2を有意に上回った。睡眠などに関する副次的評価項目も成功した。有害事象は口の感覚鈍麻など。深刻有害事象は試験薬との関連性がないと評価された腎臓癌と、可能性ありとされた急性膵炎が各1例。

3年前に成功発表されたRELEF試験でも1.9対1.5、有意に上回っており、24年下期に承認申請する予定。

同社は中枢神経系領域で既存薬の転用（repurpose）を進めている。cyclobenzaprine HCIは筋弛緩剤だが構造が三環系抗鬱剤と類似しており、EULAR（欧州リウマチ学会）は線維筋痛症における睡眠障害に用いることを認めているが、疼痛緩和作用は確認されていなかったようだ。同社は舌下錠を開発することで吸収や生物学的利用率などを向上した。

リンク： 同社のプレスリリース


GSK、抗PD-1抗体とPARP1/2阻害剤の併用で良績
（2023年12月18日発表）

GSKは抗PD-1抗体Jemperli（dostarlimab-gxly）とZejula（niraparib）を化学療法二剤と併用したRUBY試験のパート2がポジティブな結果になったと発表した。ステージIII/IV原発性進行/難治内膜腫を組入れてcarboplatinとpaclitaxelを併用する標準療法にパート1ではJemperliだけを追加する用法を検討したところ、特にdMMR（ミスマッチ修復機能不全）やMSI-H（マイクロサテライト不安定性高）でPFS（無進行生存期間）のハザードレシオが0.28、24ヶ月PFS率61.4％対15.7％と大変良い成績となり、欧米で適応拡大が認められている。今回のパート2では二剤追加群の便益を検討したところ、全体の解析でも、pMMR（ミスマッチ修復機能十分）・MSS（マイクロサテライト安定性）サブグループでも標準療法比で統計的に有意且つ臨床的に意味のある改善を達成した。数値は未発表。全生存期間の成績次第で適応拡大申請に向かいそうだ。

リンク： 同社のプレスリリース


PSMA陽性前立腺癌試験が成功
（2023年12月18日発表）

Lantheus（Nasdaq：LNTH）とPOINT Biopharma（Nasdaq：PNT）は、177Lu-PNT2002（lutetium Lu 177 ）の第3相mCRPC試験で有意差を確認したと発表した。全生存期間の数値は未だ熟しておらず、次の解析を行ってから承認申請する考え。

放射性核種をPSMAに結合するレガンドと結合した局所放射線療法。今回のSPLASH試験では、abirateroneなどのアンドロゲン受容体パスウェイ阻害剤のうち一つ以上による治療に進行し化学療法が不適または拒否する患者を組入れて、8週おきに4回投与する群と、enzalutamideまたはabirateroneをステロイドと併用する群のPFS（無進行生存期間、盲検独立放射線学的中央評価）を比較したところ、メジアン値が各9.5ヶ月と6.0ヶ月、ハザードレシオは0.71で統計的に有意だった。全生存期間の解析は未だ目標の46％しか到達していないため未成熟だが、ハザードレシオ1.11となっている。本試験はクロスオーバー可能で試験薬群の多くが進行後にクロスオーバーしたことが攪乱要因になっているのかもしれないが、この点推定値が真なら別のアンドロゲン受容体パスウェイ阻害剤を使った後に残しておいたほうが良いかもしれない。

尤も、22年承認の類薬であるノバルティスのPluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）のデータも概ね同様だ。POINT Biopharmaはイーライリリーが買収で合意していて、株主の応募はあまり進捗していなかったが、この内容なら第三者が高値をオファーする可能性はあまりないだろうから、応募が進むのではないか。

Lantheusは22年に本剤とPNT2003の世界商業化権を取得した（アジアの一部地域は対象外）。

リンク： 両社のプレスリリース


ヒフデュラの適応拡大試験がまたフェール
（2023年12月20日発表）

argenx（Nasdaq：ARGX）はVyvgart Hytrulo（efgartigimod alfa、hyaluronidase-qvfc） の第3相天疱瘡試験のフェールを発表した。ステロイドだけの群の成績が想定外に良かったことが敗因のようだが、この用途の開発は中止する。

中重度の尋常性天疱瘡（PV）190人と落葉状天疱瘡（PF）32人を組入れて、30週内の完全反応率を偽薬と比較した。両群ともステロイドを併用したが、開始用量は治療ガイドラインの推奨より低量で、漸減した。主評価項目のPVサブグループにおける完全反応率は35％、偽薬・ステロイド併用群は30.3％、p=0.60だった。副次的な評価項目もフェールした。

この皮下注用薬は11月に慢性免疫性血小板減少症の第3相もフェールした。点滴静注用の製剤を用いた試験は成功したので、共通の適応症である抗AChR抗体陽性全身性重症筋無力症とは何かが違うのかもしれない。今回の第3相は皮下注用だけなので静注用と比較できない。

リンク： 同社のプレスリリース


サノフィ、なけなしのADCが開発中止に
（2023年12月21日発表）

サノフィはSAR408701（tusamitamab ravtansine）の開発中止を発表した。CEACAM5陽性再発性非扁平上皮非小細胞性肺癌の第3相試験を進めてきたが、中間解析でPFS（無進行生存期間）も全生存期間もdocetaxel群を有意に上回らなかった。他のCEACAM5標的抗体医薬複合体にシフトする考え。今回の中止で開発後期のADCがなくなった。


Immunogen（Nasdaq：IMGN)との広範な共同開発プロジェクトの成果。
リンク： 同社のプレスリリース


AlloVir、T細胞療法の第3相3本が総崩れ
（2023年12月22日発表）

AlloVir（Nasdaq：ALVR）はALVR105（posoleucel）の第3相試験を3本実施していたが、夫々のデータ監視委員会が無益認定したため、中止を決めた。身売りなどの戦略オプションを検討する考え。

BKウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、エプスタイン-バー・ウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス6型、JCウイルスの6種類を標的とする他家T細胞療法。造血幹細胞移植を受けた患者のウイルス感染症予防や、ウイルス関連出血性膀胱炎の治療、そしてアデノウイルス感染症の治療における便益を検討してきたが、ワークしなかった。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認申請】

JNJ、デュアルEGFRブロック療法を承認申請
（2023年12月21日発表）

ジョンソン・エンド・ジョンソンは抗EGFRxMET二重特異性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw）と新開発の第3世代EGFR阻害剤JNJ-73841937（lazertinib）を化学療法薬と併用でEGFRに特定の変異を持つ局所進行/転移非小細胞性肺癌用薬として欧米で承認申請した。第3相MARIPOSA試験に基づくもので、EGFRにエクソン19欠損やL858R置換などの変異のある局所進行/転移非小細胞性肺癌1074人のフロントライン治療における便益を標準療法であるTagrisso（osimertinib）と比較したところ、PFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）がメジアン23.7ヶ月対16.6ヶ月、ハザードレシオ0.70、全生存期間は未成熟だがハザードレシオ0.80と好ましい方向を向いている。尚、Rybrevantだけ投与する参考群も設定されたが、メジアン値は18.5ヶ月と若干上回る程度だ。

G3以上の有害事象はラッシュや爪周囲炎、低アルブミン血症や末梢浮腫、静脈血栓塞栓など。間質性肺疾患の発生率は両群とも3％未満となっている。

リンク： 同社のプレスリリース（FDA申請）
リンク： Janssenのプレスリリース（EU申請）


MSD、21価肺炎球菌ワクチンを承認申請
（2023年12月19日発表）

MSDは21価肺炎球菌ワクチンV116を米国で承認申請し受理されたと発表した。優先審査を受け、審査期限は24年6月17日。18歳以上の成人が対象。

肺炎球菌ワクチンは23価のPneumovaxを擁するMSDが38年ぶりに無毒性変異ジフテリア毒素結合15価ワクチンVaxneuvanceを発売して、このタイプで先行したファイザーのPrevnarシリーズを追いかけている。カバーしている血清型の数ではPrevnar 20を一つ上回るだけだが中身がかなり異なり、65歳以上の侵襲性肺炎球菌疾患の3割を占める8株についてはPneumovaxも含めて初のワクチンだ。肺炎球菌ワクチンを初めて接種する2663人を組入れて免疫原性をPrevnarと比較したSTRIDE-3試験では、独自の血清型だけでなく共通する血清型に関しても抗体価が有意に上回ったとのこと。

リンク： 同社のプレスリリース


ロシュ、ゾレアを食物アレルギー予防に適応拡大申請
（2023年12月19日発表）

ロシュは米国でXolair（omalizumab）の適応拡大申請を行い、受理された。意図せぬ摂取による食物アレルギーのリスクを抑制するもので、優先審査を受け、審査期限は24年第1四半期とのみ記されている。対象は1歳以上。食べても大丈夫ということではなく、少なくとも現段階では、アレルゲンの摂取回避努力を続ける必要がある。

XolairはIgEを標的とする抗体医薬で、難治喘息症などに承認されている。今回の用途はNIAID（米国立アレルギー・感染症研究所）が主導した第3相OUtMATCH試験の第1ステージに基づく。ピーナツを含む3種類以上の食物アレルギーを持つ1～17歳を165人組み入れて、体重と血漿IgE水準に基づき決定する用量と投与頻度で16週間治療し、アレルゲン・チャレンジ（発症するまで摂取量を少しずつ増やしていく、最大6044mg）を行ったところ、中間解析でピーナツや卵白、牛乳、カシューナッツの耐容摂取量が偽薬群を上回った。

この試験は成人患者のコフォートや、応答後に摂取回避を止める試験も予定されている模様だが、続行しているかどうかは不明。

リンク： ロシュのプレスリリース
リンク： NIHのプレスリリース

【承認審査・委員会】

リフヌアは米国ではやはり承認されず
（2023年12月20日発表）

MSDは、末梢作用性選択的P2X3受容体アンタゴニストLyfnua（gefapixant）を成人の難治性または説明不能な慢性咳嗽の治療薬として開発、昨年1月に日本で、今年9月にはEUでも、承認を獲得したが、米国は審査完了通知を受領した。薬効不十分ということのようだ。11月の諮問委員会でも13人の委員中12人が承認に反対した。

携帯型24時間録音機を用いて咳の回数を計測し、会社側はlog変換した数値を用いて解析したが、FDAが独自に実施した変換前の集計値によると、一時間当たりの回数がベースラインのメジアン20～26回から24週後に45mg群は7～9回、偽薬群は11回余に減少した。3回程度の差が臨床的に意味があるかどうか、という分かりやすい議論が可能になった。

リンク： 同社のプレスリリース


Checkpoint社の免疫チェックポイント阻害剤は審査完了に
（2023年12月18日発表）

Checkpoint Therapeutics（Nasdaq：CKPT）はCK-301（cosibelimab）を治癒的切除や放射線療法が不適な局所進行/転移皮膚扁平上皮腫用薬としてFDAに承認申請していたが、1月3日の審査期限を約2週間前倒しで、審査完了通知を受領した。FDAによる生産委託先の査察で指摘事項があったことが唯一のボトルネックである模様。

Dana-Farber Cancer Instituteからライセンスした抗PD-L1抗体で、エビデンスはORR（客観的反応率）。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認】

TTR-PN用アンチセンス薬が承認
（2023年12月21日発表）

Ionis Pharmaceuticals（Nasdaq：IONS）と開発販売パートナーのアストラゼネカは、夫々、FDAがWainua（eplontersen）を成人の遺伝性トランスサイレチン調停アミロイドーシスにおけるポリニューロパチーの治療薬として承認したと発表した。35週間の臨床試験で血清トランスサイレチン濃度がベースライン比81％低下しmNIS+7ニューロパチー障害スコアも偽薬比有意な差があった。オートインジェクターによる皮下注用薬で4週毎に投与する。

リンク： アストラゼネカのプレスリリース


IgA腎症用薬が初の本承認
（2023年12月20日発表）

Calliditas Therapeutics（Nasdaq：CALT）は、FDAがIgA腎症治療薬Tarpeyo（budesonide遅放性カプセル）の加速承認を本承認に切り替えたと発表した。第3相NefIgArd試験のパートAで成人の原発性IgA腎症患者のUPCR（尿蛋白クレアチニン比）が9ヶ月の治療後に偽薬比有意に改善することを立証、21年に米国で加速承認、22年にはEUでも条件付き承認された。パートBでは試験薬の投与を打ち切った上で更に15ヶ月間追跡したところ、eGFR（推算糸球体濾過量）のベースライン比低下が偽薬比有意に小さかった。このため、今回、IgA腎症用薬として初めて、腎機能低下を抑制する効能が認められた。最大耐容量のRAS阻害剤と併用する。主な有害事象は末梢浮腫や高血圧症、筋痙攣、挫創など。

eGFRの経時的推移を見ると、群間差は試験薬服用中の第3月に5mL/分/1.73m2に拡大し、その後の拡大はあまり大きくない。つまり、偽薬群と同様なペースで悪化していく。安全性を考えて9ヶ月しか投与しないのだろうが、残念なことだ。

IgA腎症は免疫グロブリンAが補体などと結合して腎臓に沈着し、傷害を与える。新薬開発が活発なので、向こう5年間に多くのライバルが登場するだろう。もう一つ、心配なのが、通常製剤のGE薬との競合だ。

リンク： 同社のプレスリリース


表皮水疱症用薬が承認
（2023年12月19日発表）

ChiesiグループのChiesi Global Rare Diseasesは、FDAがFilsuvez（birch triterpenes）を栄養障害型表皮水疱症（DEB）と接合部型表皮水疱症（JEB）の治療薬として承認したと発表した。生後6ヶ月以上が対象になる。白樺の樹皮から抽出したトリペリテンのゲル製剤で、第3相で45日創傷閉鎖達成率が41％と偽薬群の29％を上回った。有害事象は創傷部位の合併症や掻痒、貧血などが増加した。重度有害事象発生率は12％（偽薬群は5％）、有害事象治験離脱率は2.8％（同1.8％）だった。

EUでは昨年6月に承認されたが、米国では同年2月に審査完了通知を受領、紛争調停手続きを経てゴールに到達した。

DEB治療薬は5月にKrystal Biotech（Nasdaq：KRYS）のVyjuvek（beremagene geperpavec-svdt）が承認されている。米国の推定患者数3000人の希少疾患で、Vyjuvekは遺伝子療法ということもありディスカウント前の薬剤費が年63万ドルと高く設定された。Filsuvezの価格はどうなるのか、注目される。FDAがストレートに承認しなかった理由は不明だが、審査報告書が公表されれば判明するだろう。

Amryt Pharma（Nasdaq：AMYT）を今年1月に12.5億ドルで買収して入手したコンパウンド。

リンク： 同社のプレスリリース

【医薬品の安全性】

カービクティの二次性血液癌リスクを警告強化
（2023年12月21日発表）

Legend Biotech（Nasdaq：LEGN）は、Janssen Biotechと共同開発販売しているBCMA標的CAR-T療法、Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）の米国における処方情報が改訂され、二次性血液癌の警告が枠付き警告に格上げされたことをSEC提出資料で明らかにした。日米の施設で3次以上の治療歴を持ち最終治療抵抗性の多発骨髄腫97人を組入れたCARTITUDE-1試験で10人が発症した。内容は骨髄異形成症候群と急性骨髄性白血病で発症時期は治療の162～1040日後。次の治療を開始していたケースもあり、また、前治療薬が犯人の可能性もある。10人中9人は死亡した。

FDAは11月にBCMAまたはCD19を標的とするCAR-T6製品について深刻なT細胞腫瘍のリスクが対策の必要性を検討すると発表しており、クラス・イフェクトの可能性が高い。

リンク： 同社のフォーム6-K

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA
23/12/16	BMSのAbecma（idecabtagene vicleucel、多発骨髄腫3-5次治療に一変）←AC上程で遅延へ
23/12/19	IdorsiaのACT-132577（aprocitentan、難治高血圧症）←3ヶ月延期か
23/12/24	アムジェンのLumakras（sotorasib、KRAS G12C変異NSCLC本承認）
23/12/30	Zealand PharmaのZegalogue（dasiglucagon、先天性高インスリン血症に適応追加）
24年1Q	イーライリリーのLY3002813（donanemab、MCI/軽度アルツハイマー病）→23Q4から遅延
24/1/5	Novan（Ligand Pharmaceuticals）のberdazimer（伝染性軟属腫）
24/1/12	アステラス製薬のIMAB362（zolbetuximab、Claudin 18.2中強度発現胃腺癌/食道胃接合部腺癌）
24/1/17	MSDのWelireg（belzutifan、腎細胞腫3Lに一変）
24/1/20	MSDのKeytruda（pembrolizumab、新患高リスク子宮頸癌化学放射線療法併用）
24/1/31	Vylumaのatropine点眼（小児近視）

注：ItalfarmacoのITF2357（givinostat、DMD）は審査期限が12月21日から24年3月21日に延期された

今週は以上です。