【ニュース・ヘッドライン】
- サレプタ、DMD遺伝子療法の市販後薬効確認試験がフェール
- 新規淋病治療薬の第3相が成功
- 統合失調症用新薬の第3相が成功
- アトラセンタンがIgA腎症用薬として復活
- DecipheraもCSF-1R阻害剤をTGCTに承認申請へ
- 点鼻型発作性上室性頻拍治療薬を承認申請
- CRSPR/Cas9編集薬が承認に向け前進
- ボノプラザンが米国でも食道炎に承認
- キイトルーダが胆道癌に承認
- コセンティクスが化膿性汗腺炎に適応拡大
- 中華PD-1阻害薬が米国で遂に承認
【今週の話題】
サレプタ、DMD遺伝子療法の市販後薬効確認試験がフェール
（2023年10月31日発表）
サレプタ・セラピューティックスはElevidys（delandistrogene moxeparvovec-rokl）の市販後薬効確認試験、EMBARKで主目的を達成できなかったと発表した。副次的評価項目では統計的に有意且つ臨床的に意義がある治療効果が見られたと判断、適応年齢を拡大すべくFDAと相談する考え。
Nationwide Children's Hospitalからライセンスして開発した、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の遺伝子治療で、アデノ随伴ウイルスをベクターとして通常のジストロフィン遺伝子より小さいがある程度機能するマイクロジストロフィンの遺伝子を導入する。臨床試験でマイクロジストロフィン発現を確認し、22年に4～7歳の歩行能力が未だ残っている患者を対象に米国で承認申請した。FDAの担当部署は運動機能など臨床的な便益が未確認であることを懸念したが、生物学製剤を担当するCBERのヘッドであるPeter Marksの鶴の一声で諮問委員会を招集したところ、12人の委員中6人が承認に賛成した。反対も同数あったが、また鶴の一声があった模様で、今年6月に4～5歳限定で加速承認に至った。
加速承認を得た企業は、市販後薬効確認試験（PMS）を実施して臨床的な便益を確認する必要がある。サレプタは過去7年間にDMD治療薬4品の加速承認を得たが、PMSの進捗が遅く、これが担当部署がElevidysの加速承認に前向きでなかった一因であった様子だ。最初に結果が出たのがフェールというのは皮肉であり、ジストロフィン等の発現が増えても十分な臨床的便益は得られないのではないか、というFDA審査担当部署側の懸念が現実化した格好だ。
会社側発表によると、主評価項目の52週NSAA（North Star Ambulatory Assessment）総スコアはベースライン平均の23点から2.6点改善、偽薬群は1.9点改善、治療効果は0.65でp=0.24だった。一方、主要副次的評価項目の一つであるtime to rise from floorはベースライン平均の3.5秒から0.27秒短縮、偽薬群は0.37秒増加、治療効果は0.64秒でp=0.0025だった。もう一つの10メートル歩行/走行テストはベースライン平均の4.8秒から0.34秒短縮、偽薬群は0.08秒増加、治療効果は0.423秒、p=0.0048。何れも、4～5歳のサブグループでも、6～7歳サブグループでも有意差が見られた。
主評価項目がフェールしたのだから副次的評価項目のp値が0.05を下回っても統計的に有意とは言わないのではないかと思われる。臨床的に意義があるという主張も釈然としない。一方で、自然歴データを見てもDMD患者の歩行機能低下が顕著になるのは8歳以降であり、4-7歳の患者における便益を検討するには1年追跡するだけではそもそも足りなかったようにも感じられる。FDAの評価が注目される。
リンク： 同社のプレスリリース
【新薬開発】
新規淋病治療薬の第3相が成功
（2023年11月1日発表）
GARDP（グローバル抗菌薬研究開発パートナーシップ）は、Innoviva（Nasdaq：INVA）の専門薬子会社と共に、zoliflodacinの第3相淋病試験で主目的を達成したと発表した。承認申請に向かうのではないか。アメリカ、オランダ、ベルギー、タイ、南アの施設で非複雑性泌尿器生殖器淋病の患者930人を組入れて、3gを一回経口投与する効果を標準療法（ceftriaxone 500mg筋注とazithromycin 1g経口の併用）と比較したところ、1週後の泌尿器生殖器における微生物学的治癒率の群間差が5.31％（95％信頼区間1.38-8.65％）となり、非劣性マージンの12％をクリアした。
淋病は年82万人が感染、うち30％は経口抗生剤に耐性を持ち、最近ではceftriaxone耐性菌も散見されるようになった。新薬が必要だが開発してもやがて耐性菌が生じるだろうから無限ループである。ダイエット薬やしわ取り薬をセレブに売り込む方が賢いビジネスという風潮を補完する組織の一つが薬物耐性菌に有効な新薬を開発するスイスの非営利法人、GARDで、日本を含む様々な国が資金を拠出している。
zoliflodacinはspiropyrimidinetrione系の新規抗生物質でトポイソメラーゼIIを阻害、DNAの生合成を妨げる。ceftriaxone耐性菌も含め既存の耐性菌にも活性を維持している。アストラゼネカからスピンアウトしたEntasis TherapeuticsをInnovivaが22年に買収して入手した。
リンク： 両社のプレスリリース（Business Wire）
統合失調症用新薬の第3相が成功
（2023年10月30日発表）
米国カリフォルニア州のReviva Pharmaceuticals（Nasdaq：RVPH）は、RP5063（brilaroxazine）の最初の第3相試験、RECOVERで高用量群が目的達成したと発表した。24年に二本目を開始し、25年に承認申請を狙う。
自社で発見したセトロニンとドパミンのシグナル調節剤。本試験は統合失調症急性期の412人を偽薬、15mg、または50mgを一日一回、経口投与する群に無作為化割付けして4週間治療し、PANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）の改善（点数低下）を比較した。ベースライン平均値は99点。50mg群の低下は23.9点と、偽薬群の13.8点を有意に上回った。治療効果は10.1点、イフェクト・サイズ（Cohen's d）は0.6だった。15mg群は数値上、上回ったが有意ではなかった。
治療時発現有害事象の発生率は各群30％、34.5％、35.5％で頭痛や傾眠など。体重増やアカシジア、錐体外路症状の発生率はあまり高くなかった。有害事象による治験離脱率は各群4％、1％、0％だった。
リンク： 同社のプレスリリース
アトラセンタンがIgA腎症用薬として復活
（2023年10月30日発表）
ノバルティスは経口エンドテリンA受容体拮抗剤atrasentanの第3相IgA腎症試験、ALIGHで、主目的を達成したと発表した。24年に加速承認を申請すべくFDAと相談する考え。
IgA腎症用薬の開発は、薬効確認試験の6～9ヶ月時点のUPCR（尿蛋白クレアチニン比）改善効果に基づき加速承認を申請し、2年時点のeGFR低下抑制効果を確認して本承認切替申請を行うパターンが多い。今回も、RAS阻害剤で治療しても十分改善しない患者に0.75mgを一日一回投与して、まず、36週UPCRが偽薬比有意に改善することを確認した。データは未公表。
atrasentanはアッヴィが04年に前立腺癌の骨転移治療薬として承認申請したが承認されず、糖尿病性腎症の第3相で良好な便益が示されたが承認申請には至らず、20年にカナダのChinook Therapeuticsに導出した。Chinookは20年にAduro Biotechと合併して抗APRIL抗体BION-1301（zigakibart）を入手、今年7月に第3相IgA腎症試験を開始した。ノバルティスは今年8月にChinookを32億ドル及び後発価値証書3億ドルで買収して両剤を入手した。
atrasentanの糖尿病性腎症試験では心不全や全死亡が偽薬群より多かった。統計的に有意ではなかったが、検出力が十分なのかどうか、分からない。今回の第3相では心不全は除外条件になっている。
ノバルティスは発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療薬として欧米で承認申請中の経口B因子阻害剤、LNP023（iptacopan）も第3相IgA腎症試験が成功しており、もし三剤とも承認された場合に、どのように使い分けるのか、気になるところだ。
アストラゼネカも10年以上前に前立腺癌の第3相三本がフェールしたZD4054（zibotentan）で慢性腎疾患の第3相を行う予定で、エンドテリンA受容体拮抗剤の復活が続いている。
リンク： 同社のプレスリリース
DecipheraもCSF-1R阻害剤をTGCTに承認申請へ
（2023年10月30日発表）
Deciphera Pharmaceuticals（Nasdaq：DCPH）はDCC-3014（vimseltinib）の第3相腱滑膜巨細胞腫（TGCT）試験、Motionで、目的を達成したと発表した。手術に適さないTGCT患者123人（うち3/4は過去に手術歴あり）に偽薬または30mgを週二回、経口投与して、25週時点のORR（客観的反応率）を調べたところ、各群ゼロと40％となった。主な有害事象は眼窩周囲や顔の浮腫、CPK値上昇、掻痒、高血圧、肝機能検査値上昇など。米国で24年第2四半期に、EUでも第3四半期に、承認申請する考え。
CSF-1R（コロニー刺激因子1受容体）を阻害する小分子薬としては、19年に第一三共のTuralio（pexidartinib）が米国で成人の重体又は機能低下を伴う切除不適症候性TGCTに承認された。22年度売上高38億円のニッチ薬だ。Toralioは死亡する可能性もある肝障害のリスクが枠付き警告されている。DCC-3014の第3相の規模は同程度なので、深刻例が発現していないようならば、使いやすくなるかもしれない。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認申請】
点鼻型発作性上室性頻拍治療薬を承認申請
（2023年10月24日発表）
カナダ本社のMilestone Pharmaceuticals（Nasdaq：MIST）は短期作用性カルシウム・チャネル・ブロッカーのMSP-2017（etripamil）を発作性上室性頻拍（PSVT）の治療薬として米国で承認申請した。点鼻スプレー製剤であることが特徴。第3相NODE-301試験はフェールしたが、追跡時間を5時間と長く取ったことが敗因であった模様で、30分内に洞調律した患者の比率は試験薬群54％、偽薬群35％、ハザードレシオ1.87、p=0.02だった。そこで、この試験の第2部として位置付けられたRAPID試験で仮説検証したところ、64％対31％、ハザードレシオ2.62、p＜0.001となり目的を達成した。2本のプール分析でER入室が39％少なかった（p=0.035）。主な有害事象は鼻の不快感や鼻詰まりなど。
PSVTは珍しくない疾患で、不快・不安以外に異常はないことが多いが、米国ではPSVTによる入院が年5万件と推測されている。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認審査・委員会】
CRSPR/Cas9編集薬が承認に向け前進
（2023年10月31日発表）
CRISPR/Cas9遺伝子編集の代表的企業の一つであるスイスのCRISPR Therapeutics（Nasdaq：CRSP)と創薬研究パートナーである米国のVertex Pharmaceuticals（Nasdaq：VRTX）は、CTX-001（exagamglogene autotemcel）を欧米で承認申請しており、米国の審査期限は鎌状赤血球病用途が12月8日、輸血依存ベータサラセミア用途は来年3月30日となっている。FDAは、CTGTAC（細胞、組織、遺伝子療法諮問委員会）を招集して、標的外編集リスクの検討が十分か、もし十分でないならどのような試験を行うべきか、意見を聞いたところ、症例を少しくらい増やしても大同小異なので患者の長期追跡調査に重点を置くべきという意見が大勢だった。薬効には問題はなさそうなので、承認に向けて一歩前進したといえるだろう。
CTX-001は患者の造血幹細胞・前駆細胞の遺伝子を体外で改変し、通常は胎児期や新生児期にしか発現しない胎生ヘモグロビン（HbF）を分泌するよう処理してから患者に戻し、ヘモグロビンの欠乏を補うもの。具体的には、HbFの転写抑制因子であるBCL11AのエンハンサーをCas9で切断する。天然の遺伝子修復メカニズムが作動するが、切断→修復を繰り返すうちに修復エラーが発生し、当該遺伝子が機能しなくなる。承認されればCRISPR/Cas9編集技術を応用した初の医薬品になる。
この技術の理論的なリスクは、もし標的以外の箇所に同様な塩基配列があった場合、思わぬ副作用が生じてしまうかもしれないことだ。鎌状赤血球病などの患者が多いアフリカ系の人たちに関する遺伝子サンプル量は白人ほど多くないので、特に検討が難しい。
塩基配列は人により異なるので、100人、1000人に投与して安全でも1001人目で発生しないとは限らない。委員からは、善を成すに不確実を憂うべきではないという趣旨の発言もあったようだ。今回の結語と呼んでもよいだろう。
リンク： Crispr社のプレスリリース
【承認】
ボノプラザンが米国でも食道炎に承認
（2023年11月1日発表）
Phathom Pharmaceuticals（Nasdaq：PHAT）はFDAがVoquezna（vonoprazan）をびらん性食道炎の治療と寛解維持用途で承認したと発表した。前日には、昨年承認されたものの未発売であったピロリ菌除菌用製品、トリプル・パックとデュアル・パックに含まれる同薬の新製剤も承認されており、プトロン・ポンプ阻害剤大国である米国で、いよいよ、発売されることになる。
武田薬品が開発したPCAB（カリウムイオン競合型アシッドブロッカー）で、日本では14年に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ピロリ菌除菌用薬タケキャブとして承認された。Phathom社はGSKの研究開発本部長やビル＆メリンダ・ゲイツ財団のグローバル・ヘルス・プログラムのヘッド、そして武田薬品の取締役などを歴任した故山田忠孝氏らが設立した企業。北米欧州市場でライセンスし米国で承認にこぎつけたが、発売の前に発癌性が疑われるNVP(N-nitroso-vonoprazan）が微量検出され、製剤の見直しや長期安定性試験の実施が必要になった。H2ブロッカーやARBで浮上したNDMA（N-ニトロソジメチルアミン）と類似した性質を持つ不純物で、保存中にも増加する可能性があるため、厄介だ。
リンク： 同社のプレスリリース（GERD用）
リンク： 同（ピロリ菌除菌用、10/30付）
キイトルーダが胆道癌に承認
（2023年11月1日発表）
MSDはFDAがKeytruda（pembrolizumab）を局所進行切除不能/転移胆道癌の一次治療に用いることを承認したと発表した。gemcitabine及びcisplatinと併用する。KeyNote-966試験では、三剤併用群のメジアン生存期間が12.7ヶ月と、Keytrudaの代わりに偽薬を併用した群の10.9ヶ月を少し上回った。ハザードレシオは0.83、片側p値は0.0034だった。大した数値ではないが2年生存率は各24.9％と18.1％と5ポイント以上改善した。G3/4治療関連有害事象の発生率は各群70％と69％で大差ない。
リンク： 同社のプレスリリース
コセンティクスが化膿性汗腺炎に適応拡大
（2023年10月31日発表）
ノバルティスはFDAがCosentyx（secukinumab）を成人の中重度化膿性汗腺炎に用いることを承認したと発表した。300mgを最初の4回は週一回、その後は4週毎に投与する。応答不十分な場合は2週毎投与も可。第3相試験二本では、4週毎投与群のHiSCR50奏効率が一本は42.5％で偽薬群の26.1％を有意に上回ったが、もう一本は41.9％対29.4％で有意ではなかった。2週毎投与群は一本が36.6％、もう一本では44.5％となり、いずれも偽薬比有意。尚、FDAが解析方法に注文を付けた模様で、昨年9月に同社が発表した数値から変わっている。
Cosentyxは抗IL-17A抗体。プラク乾癬など多くの自己免疫疾患に承認されている。化膿性汗腺炎はEUでも5月に適応拡大した。
リンク： 同社のプレスリリース
中華PD-1阻害薬が米国で遂に承認
（2023年10月27日発表）
Coherus BioSciences（Nasdaq：CHRS）はFDAがLoqtorzi（toripalimab-tpzi）を成人の転移/難治局所進行性上咽頭癌用薬として承認したと発表した。Junshi Biosciences（HKSE：1877、上海君実生物医薬）が創製した抗PD-1抗体で、中国発の抗PD-1/L1抗体が米国で承認されたのは初めて。
FDAは中国だけで実施される薬効確認試験の信憑性に疑問を持っており、Innovent Biologics（HKEX：01801）が非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療薬として承認申請した抗PD-1抗体、sintilimabは承認されず、イーライリリーが米国権を返還した。ノバルティスが抗PD-1抗体tislelizumabの欧米日などの権利をBeiGene（Nasdaq：BGNE、HKEX：6160、百済神州）に返還したのも、FDAの姿勢が理由ではないかと言われている。Loqtorziは何が違うのか？
エビデンスとなる第3相JUPITER-02試験は289人中270人を中国の施設で組入れ、台湾とシンガポールは19人だけとなっているためか、同社はグローバル試験ではなく拡大中国試験と呼んでいる。従って、中国以外も参加したからという単純な話ではなく、全体的なデザインやデータや判定の査読が妥当と判断されたのだろう。また、上咽頭癌はアジアに多く米国の患者数は決して多くないことも地域的な偏在を正当化する理由になったのだろう。
21年9月に承認申請したが、品質管理面の指摘事項や、COVID-19の流行による米国連邦職員の渡航制限などにより、承認が遅れた。24年第1四半期にロンチする予定。中国では米国企業の抗PD-1/L1抗体よりかなり安く販売されているが、Coherusは価格攻勢をかけるつもりはない模様だ。
リンク： 同社のプレスリリース
【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】
| PDUFA | |
|---|---|
| 23年4Q | アストラゼネカのAZD5363（capivasertib、局所進行性/転移性乳癌） |
| 23年4Q推 | イーライリリーのtirzepatide（体重管理薬） |
| 23年11月推 | 武田薬品のTAK-755（先天的血栓性血小板減少性紫斑症） |
| 23/11/17 | Phathom Pharmaceuticalsのvonoprazan（びらん性胃食道逆流症） |
| 23/11/23 | Aldeyra TherapeuticsのADX 102（reproxalap、ドライアイ） |
| 23/11/27 | BMSのrepotrectinib（ROS1陽性非小細胞性肺癌） |
| 23/11/27 | SpringWorksのnirogacestat（デスモイド腫瘍） |
| 23/11/30 | Hutchmed/武田のfruquintinib（結腸直腸癌） |
| 23/11末 | ValnevaのVLA1553（チクングニア熱ワクチン）←3ヶ月延長 |
| 諮問委員会 | |
| 23/11/16 | ODAC：Acrotech BiopharmaのPTCL用薬二剤、Folotyn（pralatrexate）とBeleodaq（belinostat）の市販後薬効確認が遅延している件 |
| 23/11/17 | PADAC：MSDのgefapixant（難治慢性咳嗽） |
今週は以上です。
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