第1123回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• FDA、早産児にプロバイオティクスを与える危険を警告　
• キイトルーダの尿路腫瘍後補助療法試験が成功　
• 成人に続き小児の先天性副腎過形成治療試験も成功　
• ノバルティス、iptacopanはIgA腎症試験も成功　
• KMT2再編成型急性白血病試験が成功　
• 白血球接着不全症の遺伝子療法を承認申請　
• 劣性栄養障害型表皮水疱症の遺伝子療法を承認申請　
• FDA諮問委員会、ルマケラスの薬効確認試験にダウト　
• FDA諮問委員会、DFMOの外部対照試験によるエビデンスを受け入れ　
• イーライリリーの抗IL-13抗体は承認されず　
• 武田、Exkivityの加速承認を自主返上へ　
• ノボの高シュウ酸尿症用siRNAも承認　
• ノババックスもXB.1.5型COVID-19ワクチンが米国で承認　

【今週の話題】

FDA、早産児にプロバイオティクスを与える危険を警告
（2023年9月29日発表）

FDAはDHCPレター（医療提供者向け通知）を発出し、入院中の早産児にプロバイオティクス（生きた細菌や酵素）を与えると、その細菌や真菌による、侵襲性で致死的になりうる疾患を引き起こすリスクがあると警告した。医学誌に症例報告が寄せられているほか、Evivo with MCT Oilというビフィズス菌系のプロバイオティクスを与えられた早産児がビフィドバクテリウム・ロングム（ビフィズス系細菌）による敗血症で死亡したことを明らかにした。

メーカー側も認識しているようで、同製品のホームページには正規産児に用いることを意図していると記されている。また、AAP（米国小児科アカデミー）も、早産児、特に体重が1000g未満の場合は、ルーチンにプロバイオティクスを与えないよう勧告している。理由の一つは、FDAの承認を受けている乳幼児用プロバイオティクス製品は存在しないことだ。

リンク： FDAの安全性情報

【新薬開発】

キイトルーダの尿路腫瘍後補助療法試験が成功
（2023年10月5日発表）

MSDは、NCI（米国立癌センター）の補助金などを受けて実施されているKeytruda（pembrolizumab）の第3相研究者主導試験、AMBASSADOR/KEYNOTE-123で、共同主評価項目の一つを達成したと発表した。局在性MIUC（筋層浸潤尿路腫瘍）と局所進行性尿路腫瘍の摘出術を受けた702人を組入れて、200mgを3週毎に最大18サイクル投与する群のDFS（無病生存期間）と全生存期間を観察群と比較するもので、前者の中間解析で統計的に有意且つ臨床的に意味のある改善が見られた。後者は引き続き追跡する。

類薬であるBMSのOpdivo（nivolumab）は類似した試験が成功、21年に欧米でDFSデータに基づき適応拡大が認められた。

リンク： 同社のプレスリリース


成人に続き小児の先天性副腎過形成治療試験も成功
（2023年10月5日発表）

米国カリフォルニア州のNeurocrine Biosciences（Nasdaq：NBIX）は、NBI-74788（crinecerfont）の第3相小児CAHtalyst pediatric試験の成功を発表した。21-OHD（水酸化酵素）欠乏による古典的CAH（先天性副腎過形成）の青少年に4週間投与したところ、血清アンドロステンジオン量が偽薬比有意に減少した。成人を組入れた試験も成功しており、長期追跡データを取得して24年に欧米で承認申請する考え。

古典的CAHの9割超は常染色体性劣性遺伝により21-OHDが産生されずコルチゾールが欠乏する。アルドステロンの欠乏も多く見られる。コルチコイドが有効だが、副腎皮質刺激ホルモンなどの過剰分泌を防ぐために多量投与する必要がある。

NBI-74788はCRF1（コルチコトルピン放出因子受容体1）の経口アンタゴニストで、コルチコイドの使用量を減らせる長所がある。本試験は、30％の患者がアンドロゲンが管理不良にならずにコルチコイドを減量することに成功した（偽薬群はゼロ）。成人試験ではこの奏効率が主評価項目で、63％対18％、有意な差があった。副次的評価項目のアンドロステンジオン減少率も有意に高かった。

有害事象は頭痛、発熱、嘔吐などで、忍容性はそれほど悪くなさそうだ。

リンク： 同社のプレスリリース


ノバルティス、iptacopanはIgA腎症試験も成功
（2023年10月2日発表）

ノバルティスはLNP023（iptacopan）の第3相原発性IgA腎症試験、APPLAUSE-IgANの中間解析で主目的を達成したと発表した。もう一つの主評価項目の成否を待たずに加速承認申請する方向で規制機関と相談する考え。

IgA腎症は免疫グロブリンAが腎臓に蓄積して傷害を与え、血液や蛋白が尿に漏出する。LNP023は補体系のB因子を拮抗する経口剤で、抗C5抗体に十分応答しない、あるいは未経験のPNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症）の輸血ニーズを抑制する薬として第2四半期に欧米で承認申請された。

今回の試験は470人の患者を200mg一日二回投与群と偽薬群に無作為化割付けして、9ヶ月後のUPCR（尿タンパク・クレアチニン比）と、24ヶ月間のeGFR（推算糸球体濾過量）を比較するもの。今回、前者で臨床的に意味のある且つ統計的に高度に有意な改善が見られた。後者の結果が出るのは25年の見込み。

IgA腎症は近年、コルチコステロイドの遅放性新製剤やAT2/ETAアンタゴニストなど新薬承認が相次いでいるが、この二剤とも同じ試験の中間UPCRデータに基づき加速承認、最終eGFRデータに基づき本承認という、LNP023と同じ道を歩んでいる。

リンク： 同社のプレスリリース


KMT2再編成型急性白血病試験が成功
（2023年10月2日発表）

米国マサチューセッツ州の新薬開発企業、Syndax Pharmaceuticals（Nasdaq：SNDX）は、SNDX-5613（revumenib）のピボタルP1/2試験でKMT2再編成型の患者を組入れた2コフォートのプール分析が目的達成したと発表した。年末までに米国で承認申請する考え。同社の株価は1月以降、下落傾向にあり、今回の発表後も流れが変わらなかった。これが株式市場の受け止めなのだろう。

SNDX-5613はmenin阻害剤。急性骨髄性白血病（AML）や急性リンパ性白血病（ALL)の5～10％で見られるメチル化酵素KMT2の遺伝子再編成や、AMLの30％で見られるNPM1の変異を標的としている。上記試験の第2相ポーションではKMT2再編成AML、同じくALL、そしてNPM1変異AMLの三つのコフォートが設定されているが、FDAとの相談を踏まえて、KMT2再編成2コフォートのプール分析を行うプロトコル変更が期中に実施された。今回、組入れ94人のうち評価可能な57人を対象に解析したところ、完全寛解/部分的完全寛解率が23％（95％下限12.7％）、メジアン反応持続期間6.4ヶ月となった。目的達成判定基準（おそらく95％下限の閾値）は明らかではない。

用量決定が行われた第1相ポーションの数値は各30％と9.1ヶ月だったので、やや失望的なデータだ。また、G3以上の分化症候群の発生率が16％、G3のQTc延長発生率が14％と、忍容性はそれほど良くない。尤も、第1相ポーションのメジアン生存期間は7ヶ月という深刻な疾患なので、多少の副作用は受け入れざるを得ないのだろう。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認申請】

白血球接着不全症の遺伝子療法を承認申請
（2023年10月2日発表）

米国ニュージャージー州の遺伝子療法開発会社、Rocket Pharmaceuticals（Nasdaq：RCKT）は、RP-L201（marnetegragene autotemcel）を重度LAD-1（白血球接着不全症1型）用薬として米国で承認申請し受理されたと発表した。審査期限は来年3月31日。

LAD-1は常染色体性劣性遺伝性疾患。白血球が血管に接着し血管外遊出するのに必要なベータ2インテグリンのCD18部位をエンコードするITGB2遺伝子に変異があり、命に係わる感染症を頻発する。重症患者は過半が2歳までに死去する。欧米の推定患者数は800～1000人。RP-L201は患者から採取した造血幹細胞にレンチ・ウイルスを使ってITGB2遺伝子を導入し、培養した上で患者に戻す。スペインのCIEMAT（エネルギー環境技術研究センター）などからライセンスした。第1/2相試験で生後5ヶ月から9歳の患者9人に投与したところ、カプラン・マイヤー推定で1年生存率が100％だった。重度感染症や全理由入院が治療前と比べて大きく減少した。

リンク： 同社のプレスリリース


劣性栄養障害型表皮水疱症の遺伝子療法を承認申請
（2023年9月26日発表）

米国オハイオ州の新興遺伝子療法開発会社、Abeona Therapeutics（Nasdaq：ABEO）は、EB-101を劣性栄養障害型表皮水疱症（RDEB）の治療薬としてFDAに承認申請したと発表した。優先審査を求めている。

RDEBは真皮と表皮を繋ぐ7型コラーゲンの遺伝子、COL7A1に優性/劣性遺伝による機能喪失変異を持ち、皮膚に水疱や糜爛が生じやすく、感染症や扁平上皮腫のリスクがある。米国の患者数は3000人と推定されている。EB-101は患者から採取したケラチノサイトやその前駆細胞にレトロウイルス・ベクターを用いて上記遺伝子を導入し、患者に戻す。第3相VIITAL試験で11人に施行したところ、6ヶ月後の奏効率（病変が半分以上治癒）が81％と、治療しなかった病変部位における16％を大きく上回った。病変関連疼痛も有意に緩和した。治療関連深刻有害事象や死亡、増殖能を持つレトロウイルス検出例も発生しなかった。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認審査・委員会】

FDA諮問委員会、ルマケラスの薬効確認試験にダウト
（2023年10月5日発表）

FDAはODAC（腫瘍学薬諮問委員会）を招集し、アムジェンのKRAS-G12C阻害剤、Lumakras（sotorasib）の市販後薬効確認試験、CodeBreaK 200について意見を聞いた。12人の委員のうち10人が、承認審査担当者と同様に、データに信頼性に疑問を呈した。薬の問題というよりは臨床試験のデザインや実施状況の瑕疵と思われ、FDA側も直ぐに加速承認を取消す考えはないようだ。

Lumakrasは21年に米国でKRAS-G12C変異を持つ局所進行/転移非小細胞性肺癌の二次治療薬として加速承認され、翌年、欧日でも条件付き承認/承認された。加速承認のエビデンスは非対照試験のORR（客観的反応率、盲検独立中央評価）なので、市販後に対照試験で延命またはそれに準じる効果を確認する必要がある。アムジェンがコミットしたのが今回のCodeBreaK 200だ。この薬が適応となる患者345人を組入れてPFS（無進行生存期間）をdocetaxelと比較したオープン・レーベル試験で、ハザードレシオは0.66と良好だったがメジアン値は5.6ヶ月対4.5ヶ月と大差ない。無症状でも癌が進行していることがあるので定期的に画像診断する必要があるが、本試験では6ヶ月毎となっており、結局、過半の患者はそれ以前に任意の画像診断や症状に基づき進行判定されたことになる。つまり、医師のバイアスが働いた可能性がある。

この疑いを強めさせるのが全生存期間の解析だ。検出力不足とは言え、ハザード・レシオ1.01、メジアン値は10.6ヶ月と11.3ヶ月と大差ない。優越性解析のフェールは非劣性解析の成功とは異なるので、結局、延命効果は確立していないことになる。

本試験ではdocetaxel群のドロップアウトや患者同意書撤回が多く、盲検試験ではないことを考えると、バイアスが影響した可能性もありうる。そもそも、PFSの1ヶ月程度の差は決して大きくない。

加速承認を本承認に切り替える申請の審査期限は12月24日。別途、薬効確認試験を実施するよう求められる可能性が高そうだ。

リンク： Fierce Pharmaの報道


FDA諮問委員会、DFMOの外部対照試験によるエビデンスを受け入れ
（2023年10月4日発表）

FDAはODAC（腫瘍学諮問委員会）を招集し、US WorldMedsが小児高リスク神経芽細胞腫の維持療法薬として承認申請したeflornithine（通称DFMO）について、意見を聞いた。

本件の特異性は、薬効や安全性のエビデンスが通常の無作為化割付け対照試験ではなく、プロペンシティ・マッチによる外部対照試験であること。FDAは前者を推奨したが、メーカー側は小児希少疾患であることなどから実施は困難と主張。FDAは試験データを元に様々な検証的解析を実施し、便益を認めた上で、諮問委員会に挙証十分と判断するか、尋ねた。委員はこの試験だけでなく総合的な判断に基づいて、と前提した上で、14人が薬効を認め、6人は認めなかった。

反対意見は、そもそも無作為化割付け試験が可能だろうと主張した。また、賛成者も含めて、これが前例になるのは好ましくないと主張した。

外部対照試験のデータ自体は好ましいものだ。手術や放射線療法、化学療法など標準医療により完解した患者105人に、体表面積に応じた量を一日二回、2年間、投与したところ、2年間のEFS（無イベント生存）ハザードレシオが0.48（95％上限0.85）、全生存期間のそれは0.32（同0.70）だった。但し、無作為化割付け試験ではないので、補正されていない因子の影響を受けている可能性がある。

eflornithineはアフリカ・トリパノソーマ症の静注用薬や脱毛クリームの活性成分として米国で承認されている。神経芽細胞腫では、予後予測因子の一つとされるornithine decarboxylase（ODC）を阻害する作用が期待されているようだ。

リンク： MedPage Todayの報道


イーライリリーの抗IL-13抗体は承認されず
（2023年10月2日発表）

イーライリリーは米国で抗IL-13抗体lebrikizumabを中重度アトピー性皮膚炎用薬として承認申請していたが、審査完了通知を受領した。EUでは権利を持つAlmirallが申請し9月にCHMPの肯定的意見を受領したので油断していたが、FDAがCMOの査察時に問題点を発見した模様だ。

ジェネンテックが喘息症で第3相を実施したが十分な効果が見られず、17年にDermiraに導出。Dermiraは欧州の権利をAlmirallに導出した翌年の20年に、イーライリリーに11億ドルで買収された。

リンク： リリーのプレスリリース


武田、Exkivityの加速承認を自主返上へ
（2023年10月3日発表）

武田薬品はExkivity（mobocertinib）の米国などにおける承認を自主返上する考えを明らかにした。21年に米国で、22年に英国で、23年には中国でも加速承認/条件付き承認/暫定承認されたが、市販後薬効確認試験がフェールしてしまった。FDAは、近年、このような事例に厳しい態度を示すことが増えている。適応がオーバーラップするジョンソン・エンド・ジョンソンのRybrevant（amivantamab-vmjw）の市販後薬効確認試験が成功したことも影響したかもしれない。

ExkivityはEGFRやher2のエクソン20挿入変異に活性を持つ小分子薬。17年にAriad Pharmaceuticalsを買収した時に入手した。米国における適応は、白金薬ベースの化学療法を施行中または実施後に病状が進行した、EGFRエクソン20挿入変異を伴う局所進行/転移非小細胞性肺癌。4ヶ月早く加速承認されたRybrevantと需要を二分していた。40mgカプセルを一度に4個、一日一回、経口投与する。薬効のエビデンスは第1/2相試験の反応率と反応持続期間。

市販後コミットメント試験は第3相Exclaim-2。EGFRエクソン20挿入変異を持つ新患318人を組入れて、PFS（無進行生存期間）を白金薬ベースの化学療法と比較した。データは今後、発表されるだろう。

武田はEUでも条件付き承認を申請していたが、反応率が低いことや対照試験の結果がまだ出ていないことからCHMPの評価が思わしくなく、申請撤回となった。今回はCHMPが正しかったことになる。

リンク： 同社のプレスリリース（和文）

【承認】

ノボの高シュウ酸尿症用siRNAも承認
（2023年10月3日発表）

ノボ ノルディスクはFDAがRivfloza（nedosiran）を9歳以上の原発性高シュウ酸尿症1型の治療薬として承認したと発表した。腎機能が比較的保持されている（eGFR≧30ml/分/1.73m2など）患者が適応になる。年齢や体重に応じた所定量を月一回、皮下注する。米日欧の施設で6歳以上の35人を組入れたピボタル試験では、1型患者の尿シュウ酸量が偽薬比56％低下した。尚、2型患者では効果が見られなかったが症例数が少ないので判然としない。

GalNAcを結合して標的結合性を向上した二重連鎖siRNA（小型介入的RNA）薬。このカテゴリーではアルナイラム・ファーマシューティカルズのOxlumo（lumasiran）が20年11月に欧米で原発性高シュウ酸尿症1型用薬として承認されている。どちらもシュウ酸の生成を抑制するが攪乱すべき標的が異なり、Oxlumoはグリコール酸オキシダーゼの発現を邪魔してグリオキシル酸の生成を阻害、Rivflozaはグリオキシル酸をシュウ酸に代謝する乳酸脱水素酵素の発現を阻害する。特許紛争を経てアルナイラムとクロスライセンス契約を結んだが、アルナイラムが払うべきロイヤルティ率の方が高くなっている。

ノボは21年にDicerna Pharmaceuticalsを33億ドルで買収して入手した。

リンク： ノボのプレスリリース


ノババックスもXB.1.5型COVID-19ワクチンが米国で承認
（2023年10月3日発表）

ノババックス（Nasdaq：NVAX）はXB.1.5対応COVID-19ワクチンがFDAにEUA（非常時使用認可）されたと発表した。12歳以上が対象。CDC（米国疾病予防管理センター）も接種勧奨した。ファイザー/BioNTechやモデルナに次ぐ、第3のXB.1.5対応ワクチンで、mRNAではなくスパイク蛋白を抗原としていることが特徴。卵黄培養ではなく、バキュロウイルスをベクターとして昆虫由来の細胞に感染させて培養した。

mRNAワクチンは開発や製造期間を短縮できることが取り柄で、COVID-19ワクチンは20年12月に米国承認と、ノババックスより1年以上早く実用化された。しかし、XB.1.5対応ワクチンの承認は1ヶ月遅れただけだった。

mRNAワクチンと言えば、カタリン・カリコ博士は研究補助金をカットされてハンガリーからアメリカに脱出し、ペンシルバニア大学を首になったがノーベル賞を受賞した。元々は腫瘍学における応用を優先課題としていたようだが、COVID-19の流行が天恵となった。不遇を託つ研究者たちの心に明かりを灯すエピソードになったらいいな。

リンク： ノババックスのプレスリリース

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA
23年4Q	ファイザーのBraftoviとMektovi（BRAF-V600E変異型非小細胞性肺癌に併用）
23年4Q	アストラゼネカのAZD5363（capivasertib、局所進行性/転移性乳癌）
23年4Q	イーライリリーのLY3002813（donanemab、MCI/軽度アルツハイマー病）
23年4Q推	イーライリリーのtirzepatide（体重管理薬）
23年10月	ファイザーのMenABCWY（5価髄膜炎菌ワクチン）
23年10月推	ファイザーのetrasimod（中重度潰瘍性大腸炎）
23年10月推	ArdelyxのXphozah（tenapanor、高リン血症)
23/10/8	Alnylam PharmaceuticalsのOnpattro（patisiran、TTR調停アミロイドーシスによる心筋症）
23/10/13	BMSのOpdivo（nivolumab、悪性黒色腫アジュバント一変）
23/10/16	MSDのKeytruda（pembrolizumab、非小細胞性肺癌術前術後補助療法に一変）
23/10/17	ArdelyxのXphozah（tenapanor、透析期CKDの高リン血症)
23/10/22	Orasis PharmaceuticalsのCSF-1（pilocarpine、老眼）
23/10/22	Regeneron PharmaceuticalsのDupixent（dupilumab、慢性特発性蕁麻疹に一変）
23/10/26	Santhera Pharmaceuticalsのvamorolone（デュシェンヌ型筋ジストロフィー）
諮問委員会
23/10/31	CTGTAC：Vertex/Crisprのexagamglogene autotemcel（ベータサラセミアと鎌状赤血球病）
23/11/17	PADAC：MSDのgefapixant（難治慢性咳嗽）

今週は以上です。