第1072回

【ニュース・ヘッドライン】

• COVID-19関連：　
• ラゲブリオは現実の世界で効く？効かない？　
• ワクチン二品が小児のブースターにEUA　
• その他の領域：　
• Helsinn、FGFR阻害剤の販売を終了へ　
• GSKの高齢者用RSVワクチンも第3相成功　
• iBAT阻害剤のアラジール症候群試験が成功　
• activinブロッカーの肺動脈高血圧症試験が成功　
• NMDA受容体拮抗剤の鬱病試験がフェール　
• アイリーアを米国でも未熟児網膜症に適応拡大申請　
• TROP-2標的ADCを適応拡大申請　
• 活性化PI3Kデルタ症候群用薬を欧州でも申請　
• ドパミン連続点滴器の承認はお預け　
• CHMP、デング熱ワクチンや他家T細胞療法などの承認を支持

【COVID-19関連】

ラゲブリオは現実の世界で効く？効かない？
（2022年10月6日発表）

MSDは、抗SARS-CoV-2薬Lagevrio（molnupiravir）の現実の世界での治療成績を調べた英国とイスラエルにおける臨床試験論文二本の草稿が公開されたと発表した。承認のエビデンスとなった第3相と同じ主評価項目を採用し再現性を検討したが、一勝一敗だった。また、トランスジェニックマウスの癌原性試験が好ましい結果になったことも明らかにした。

英国の試験はオックスフォード大学が主導して、英国における承認内容に即して、50歳以上、または高リスクの18歳以上、且つ、発症5日以内のCOVID-19患者25783人を対象としたオープンレーベル試験。被験者の平均年齢は56歳、多くが65歳未満だった。第3相との大きな違いは9割超がワクチン接種済であることと、無作為化割付時期は昨年12月8日から今年4月27日で主としてオミクロン株流行期に実施されたこと。

主評価項目の28日間全入院/全死亡はLagevtrio服用者12516人中103人、服用しなかった12484人中では96人で、両群とも0.8％前後、有意差はなかった。一方、副次的評価項目の一つであるメジアン罹病期間（患者評価）は各9日と15日、年齢や持病の調整後でも10.4日対14.5日で、症状が早く解消する可能性が浮上した。

イスラエルの試験は大手管理医療機関Clalit Health Servicesの医療記録の後顧的解析。40歳以上で高リスク、オミクロン株に感染し、かつ薬物相互作用リスクや腎障害によりPaxlovid（nirmatrelvir、ritonavir）不適の19868人が対象で、82％がワクチンや感染による免疫を持っていた。

主評価項目はCOVID-19による入院。65歳以上の13569人では、Lagevrio治療群が10万人日当り74.6、非治療群では同127.6、調整ハザードレシオ（aHR）は0.55で有意だった。副次的評価項目のCOVID-19死は845人中4人と12724人中137人、aHRは0.26でこちらも有意。一方、40～64歳の6229人ではCOVID-19入院が10万人日当り125.8と49.1、aHRは1.80と酷い成績になったが有意ではない。COVID-19死は224人中4人と6075人中7人でaHR12.82、95％信頼区間は3.4～48.2で統計的に有意。

英以で矛盾する結果になったが、英国試験は65歳未満が少なく、イスラエル試験は65歳未満には却って有害である懸念が浮上しており、同じ方向を指し示していると考えることもできる。イスラエルの試験は後顧的試験であり、また、65歳未満の症例数は疫学研究としては決して多くないので、別の試験で再現されるかどうか、気になるところだ。

リンク： 同社のプレスリリース
リンク： ButlerらのPANORAMIC試験論文草稿（SSRN）
リンク： ArbelらのClalit試験論文草稿（Research Square）


ワクチン二品が小児のブースターにEUA
（2022年10月12日発表）

BioNTech/ファイザーとモデルナは、夫々、オミクロンBA.4/BA.5対応COVID-19ワクチンを小児の追加接種に用いることが米国でEUA（非常時使用認可）されたと発表した。

前者のtozinameran・famtozinameran二価ワクチンは12歳以上のブースター接種にEUAされていたが、新たに、5～11歳にも認められた。12歳以上の用量は30mcgだが5～11歳は10mcg。

後者のmRNA-1273.222二価ワクチンは18歳以上に加えて6～17歳も認められた。12～17歳は成人と同じ50mcg、6～11歳は25mcgを接種する。

リンク： BioNTech/ファイザーのプレスリリース
リンク： モデルナのプレスリリース

【今週の話題】

Helsinn、FGFR阻害剤の販売を終了へ

スイスのHelsinn社がTruseltiq（infigratinib）の米国での販売を23年3月末をもって終了することが明らかになった。市販後薬効確認試験も打ち切られるので、承認返上になるのだろう。

米国カリフォルニア州の新興製薬会社BridgeBioPharma（Nasdaq：BBIO）がノバルティスからライセンスし、子会社のQED Therapeuticsを通じて開発製造しているFGFR阻害剤。21年に米国でFGFR2融合/再編のある切除不能局所進行/転移胆管癌の再発治療薬として加速承認された。21年に中国以外の市場で開発販売提携したHelsinn社が販売していたが、BridgeBioPharmaは、提携解消通知を受領したことを公表済み。更に、今回、中国市場における提携先であるLianBioが、米国における販売と市販後薬効確認試験が打ち切られることを明らかにした上で、中国市場における開発は続行すると公表した。

BridgeBioPharmaは提携の対象外である軟骨形成不全症の開発は続行する考え。

胆管癌は欧米で年2万人が罹患し、うち15～20％でFGFR2融合/再編成が見られる。希少疾患薬は高価でも許容される時代になったので患者が数千人でも採算を取るのは可能だろうし、他の領域に適応拡大することも可能だろう。それでも行き詰ったのは、インサイトのPemazyre（pemigatinib）が20～21年に米欧日で同じ用途に承認されるなど、競合が激しいことが影響したのではないか。

リンク： 永続的販売中止通知（米国向け製品ウェブサイト）

【新薬開発】

GSKの高齢者用RSVワクチンも第3相成功
（2022年10月13日発表）

GSKは6月にRSVワクチンGSK3844766Aの第3相成功を公表したが、今回、トップラインを明らかにした。日本などを含む17ヶ国で60歳以上の人を組入れて、一回接種後のRSV下部気道感染症リスクを偽薬と比較したところ、偽薬群は12494人中40人が発症したが試験薬群は12466人中7人に留まり、ワクチン効率は82.6％（96.95％CI：57.9-94.1）だった。複数の症状を伴う重度RSV下部気道感染症も94％少なかった（95％CI：62.4–99.9）。サブグループ分析では、高リスク持病を持つ人や70～79歳でもワクチン効率は94％前後。一方、80歳以上は33％で信頼区間がゼロを跨いだ。

年内に承認申請する予定。ファイザーもPF-06928316を承認申請する計画で、第3相でワクチン効率が66.7％（96.66％CI：28.8-85.8％）、重度は85.7％（96.66％CI：32.0-98.7％）だった。両社のプレスリリースの記述を見ると、ファイザーのワクチン効率66.7％に対応するGSKの数値は94％と思料されるが、現時点では、厳密な比較は現時点では不可能だ。

リンク： GSKのプレスリリース


iBAT阻害剤のアラジール症候群試験が成功
（2022年10月11日発表）

Albireo Pharma（Nasdaq:ALBO）はBylvay（odevixibat）の適応拡大試験成功を発表した。21年に欧米で乳児も含む進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）の治療薬として承認された局所作用性iBAT（回腸胆汁酸輸送体）阻害剤で、今回、常染色体優性遺伝性疾患で胆管に形成不全を生じるアラジール症候群の第3相が成功した。欧米で承認申請する予定。

0～17歳の患者52人を一日120mcg/kgをカプセル剤または散剤として24週間経口投与する群と偽薬群に2対1割付し、掻痒評価スコア（PRUCISION介護者評価スコア、レンジは0-4）の変化を比較したところ、試験薬群はBL平均の2.80から1.69低下し、3.01から0.80低下した偽薬群と有意な差があった。尚、ベースライン時点でほぼすべての被験者が掻痒治療薬を用いていた。

副次的評価項目のうち血清胆汁酸はベースライン（両群240μmol/L前後）から90μmol/L低下し、22μmol/L上昇した偽薬群と有意差があった。

薬物関連下痢が11.4％の患者で発生した（偽薬群は5.9％）。深刻有害事象は14％で発生（同12％）、有害事象による治験離脱は発生しなかった。

アラジール症候群ではMirum Pharmaceuticals（Nasdaq：MIRM）の類薬であるLivmarli（maralixibat）が昨年米国で承認っされている。

リンク： Albireoのプレスリリース


activinブロッカーの肺動脈高血圧症試験が成功
（2022年10月10日発表）

MSDはMK-7962（sotatercept）の第3相肺動脈高血圧症試験、STELLARが成功したと発表した。標準医療を受けるクラスIIまたはIIIの患者324人に試験薬または偽薬を3週毎皮注したところ、24週後の6分歩行テスト成績に統計的に有意かつ臨床的に意味のある差があった。死亡や臨床的悪化までの期間などの副次的評価項目も一つを除き成功した。データは学会発表の予定。

第2相試験の本試験と同じ用量群は6分歩行テストが50m改善し、偽薬群の25m改善を上回った。治療時発現有害事象の発生率は各24％と9％だった。

activin受容体IIAとIgG1の融合蛋白で、Acceleron Pharmaがセルジーンと共同開発していたが17年に提携解消。MSDは21年にAcceleronを企業価値ベース115億ドルで買収して入手した。

リンク： 同社のプレスリリース


NMDA受容体拮抗剤の鬱病試験がフェール
（2022年10月13日発表）

Relmada Therapeutics（Nasdaq：RLMD）はREL-1017（esmethadone）の第3相鬱病モノセラピー試験がフェールしたと発表した。25mg錠を一日一回、28日間投与してMADRS10（モンゴメリー/アスベルグ鬱病評価尺度）の変化を偽薬と比較したところ、各14.8ポイントと13.9ポイント改善し、有意差がなかった。但し、偽薬群の数値が異常に高い/低い施設を除いた事後的解析では良い数値が出た由。

鬱病の第3相は承認されている薬でもフェールが珍しくない。モノセラピー試験は偽薬しか投与しない群が設定されるのであまり重くない患者を組入れるのが一般的であり、偽薬効果が更に出やすくなる。対策としては、実薬群を設定して、もし実薬もフェールなら試験薬ではなく臨床試験がフェールしたと判定したリ、3～4本実施して2本成功すれば良しとするのが一般的だが、同社は追加投与試験も二本実施する手法を選んだ。株価は暴落したが、希望が残っていないわけではない。

esmethadoneはオピオイドのS異性体で、副作用が緩和されている。今回の試験でもオピオイド関連有害事象は見られなかった由。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認申請】

アイリーアを米国でも未熟児網膜症に適応拡大申請
（2022年10月12日発表）

Regeneron Pharmaceuticals（Nasdaq：REGN）は、Eylea（aflibercept）を米国で未熟児網膜症（ROP)に適応拡大申請し受理されたと発表した。優先審査を受け、審査期限は23年2月11日。日欧で昨年11月に承認申請、日本では9月に承認されたが、米国は遅れた。

網膜の血管は妊娠後期に成長するので低出生体重児はしばしばROPを合併する。網膜剥離などのリスクがある場合はレーザー凝固術で何万発というレーザー光を充てて異常形成を阻止するが、近年はEyleaのような硝子体注射用抗VEGF抗体/融合蛋白も用いられるようになった。

Eyleaの臨床試験のうち、開発販売パートナーであるバイエルが実施した第3相試験では、奏効率が85.5％とレーザー凝固術群の82.1％を数値上上回ったが、非劣性解析はフェールした。同社が主導した試験もフェールした模様だ。レーザー凝固術群の奏効率が過去文献より高かったことも影響した模様。

リンク： 同社のプレスリリース（PR Newswire）


TROP-2標的ADCを適応拡大申請
（2022年10月11日発表）

ギリアド・サイエンシズは米国でTrodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）の適応拡大申請を行い受理されたと発表した。切除不能/転移トリプル・ネガティブ乳癌の3-4次治療薬として欧米で承認されているが、新たに、her2だけ陰性の切除不能局所進行/転移乳癌で内分泌薬歴や転移後に二次以上の全身性治療歴を持つ成人向けに申請した。優先審査指定され、審査期限は23年2月。

エビデンスとなる第3相TROPiCS-02試験では、PFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）がメジアン5.5ヶ月と医師が選んだ化学療法薬の4.0ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.66だった。この時点の全生存期間の中間解析はメジアン13.9ヶ月対12.3ヶ月、ハザードレシオ0.84と心許なかったが、二回目の中間解析は14.4ヶ月対11.2ヶ月、ハザードレシオ0.79と、決して大きく変わったわけではないものの、承認のハードルを越え得る数値に変貌した。

20年に210億ドルで買収したImmunomedicsの製品。

リンク： ギリアドのプレスリリース


活性化PI3Kデルタ症候群用薬を欧州でも申請
（2022年10月11日発表）

オランダのPharming（Euronext Amsterdam：PHARM）は、leniolisibを欧州でも承認申請したと発表した。PI3Kデルタ阻害剤で、PI3Kデルタが異常活性化し免疫細胞の成熟が妨げられる希少原発性免疫不全疾患、活性化PI3Kデルタ症候群（APDS）の治療に用いる。ライセンサーのノバルティスが主導した臨床試験で、一日二回経口投与したところ、リンパ節腫脹やナイーブB細胞比率が偽薬比有意に改善した。米国では7月に承認申請済み。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認審査・委員会】

ドパミン連続点滴器の承認はお預け
（2022年10月10日発表）

Supernus Pharmaceuticals（Nasdaq：SUPN)はSPN-830（apomorphine）をパーキンソン病のオン/オフ症状の治療薬としてFDAに承認申請していたが、審査完了通知を受領した。追加的臨床試験は要求されなかったが、機器や薬剤に関する様々な情報や分析を求められた。また、COVID-19関連の渡航制限により工場査察が未実施となっている。

連続皮注用機器で、胃腸インプラントやdeep brain刺激療法の代替を狙っている。20年にUS WorldMedsから買収した中枢神経系ポートフォリオの一つ。

リンク： 同社のプレスリリース


CHMP、デング熱ワクチンや他家T細胞療法などの承認を支持
（2022年10月14日発表）

EUの薬品審査機関であるEMAの医薬品科学的評価委員会、CHMPは、以下の新薬と適応拡大に肯定的意見を纏めた。順調なら2ヶ月以内にEU全域で承認されることになる。

リンク： EMAのプレスリリース

武田薬品のQdengaはデング熱ワクチン。血清型2型ウイルス抗原をバックボーンとして1型、3型、4型の抗原も追加した、4価生弱毒化ワクチンで、4歳以上が対象。8月にインドネシアで初承認。東南アジアや中南米の風土病で、EMAは加盟国だけでなくこれらの地域の低中所得国向けにも、承認することになる。臨床試験の4年半追跡データでは、デング熱症状のワクチン効率が61％、デング熱による入院は84％だった。デング熱は二回目の感染が重症化しやすいと言われるが、サノフィのデング熱ワクチンとは異なり、Qdengaは感染歴を持つ人にも有効だった。13年にInviragenを買収して入手したパイプライン。

リンク： EMAのプレスリリース

Atara Biotherapeutics（Nasdaq：ATRA）のEbvallo（tabelecleucel）は他家T細胞療法。例外的環境条項に基づく承認が支持された。臓器/骨髄移植を受けた2歳以上の小児または成人の深刻なエプスタイン・バー・ウイルス陽性リンパ増殖性疾患の二次治療に用いる。ドナーから採取したT細胞を、エプスタイン・バー・ウイルスに曝露したB細胞で感作した上で培養したもので、第3相ALLELE試験の中間解析では、ORR（客観的反応率、独立評価）が38人中19人、50％だった。うち11人は反応が6ヶ月以上持続した。欧州はPierre Fabreが販売を主導する。

米国はFDAがアカデミアが実施した試験と量産用バッチの同等性などの確認を求めたことなどから、未だ承認申請されていない。

リンク： EMAのプレスリリース

Radius HealthのEladynos（abaloparatide）は遺伝子組換え型ヒト副甲状腺ホルモン関連蛋白。骨折リスクの高い閉経後骨粗鬆症の治療に用いる。米国では17年にTymlos名で、日本でも昨年3月に帝人のオスタバロとして、承認されている。EUでは15年に申請されたが、一部施設でのcGCP違反や心毒性がネックとなり、承認されなかった。意見が変わった理由は不明。

05年にイプセンから開発販売権を取得した。Radius社は今年8月にファンドが約9億ドルで買収、Nasdaq上場廃止となったため、プレスリリースを出さなくなっている。

リンク： EMAのプレスリリース

Mirum Pharmaceuticals（Nasdaq：MIRM）のLivmarli（maralixibat）はアラジール症候群の小児（2ヶ月児以上）と成人の胆汁鬱血性掻痒治療薬。例外的環境条項に基づく承認が支持された。

アラジール症候群は常染色体性優性遺伝性疾患で、胆道の形成不全により胆汁が鬱滞し、痒みや、肝腎心などの合併症を招く。Livmarliは頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤で胆汁の排泄を局所的に促す。米国では昨年承認。

シャイア（19年に武田薬品が買収）がLumena Pharmaceuticalsを買収して入手したが18年にMirumにアウトライセンスした。

リンク： EMAのプレスリリース

ノバルティスのPluvicto（lutetium 177 vipivotide tetraxetan）は放射性医薬品。アンドロゲン受容体標的薬とタクサン・ベース化学療法を既に受けた成人のPSMA陽性転移CRPC（去勢抵抗性前立腺癌）に、アンドロゲン枯渇療法と二剤併用又はアンドロゲン受容体標的薬も合わせて三剤併用する。臨床試験ではメジアン生存期間が15.3ヶ月と化学療法群の11.3ヶ月より長く、ハザードレシオ0.62だった。

治療前にPET造影でPSMA発現を確認する必要があり、3月に米国で承認された時は同社のLocametz（gozetotide）がコンパニオン診断薬として承認された。Gallium 68で標識して用いる。EUでは一次治療などを含む複数の用途で承認することが支持された。

リンク： EMAのプレスリリース（Pluvicto）
リンク： 同（Locametz）

ベーリンガー・インゲルハイムのSpevigo（spesolimab）は抗IL-36受容体抗体。無菌性膿疱が広範囲に生じる好中球性炎症性疾患、汎発性膿疱性乾癬（GPP）の増悪時治療薬。日米では昨年、承認された。

リンク： EMAのプレスリリース

適応拡大では、BeiGene（百済神州、Nasdaq：BGNE）のbtk阻害剤Brukinsa（zanubrutinib）を成人の慢性リンパ性白血病に用いることと、Regeneron Pharmaceuticals（Nasdaq：REGN）の抗PD-1抗体Libtayo（cemiplimab）をがん化学療法中または後に増悪した子宮頸がんに単剤投与することが支持された。




今週は以上です。