第1009回

【ニュース・ヘッドライン】

• COVID-19関連：　
• ロナプリーブが日本で世界初承認　
• EMA、IL-1受容体アンタゴニストの適応拡大申請を受理　
• CHMP、モデルナのワクチンを12-17歳に接種しても良い　
• EMAもGBSをヤンセンのワクチンのリスクとして記載　
• その他の領域：　
• ノバルティス、アロステリックABL阻害剤を承認申請　
• ファイザーのJAK阻害剤二剤、承認が更に遅延　
• tenapanorの承認が遅延　
• CHMP、ポンペ病用薬の承認に肯定的意見　
• 家族性肝内胆汁うっ滞の対症療法が承認　
• アフリカ睡眠病の経口治療薬が米国でも承認　
• MSD、15価肺炎球菌結合ワクチンが承認　

☆休む予定でしたが間に合ったのでリリースします

【COVID-19関連】

ロナプリーブが日本で世界初承認
（2021年7月20日発表）

リジェネロン・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：REGN）および米国外における開発販売パートナーであるロシュは、ロナプリーブ（カシリビマブ、イムデビマブ）が日本でCOVID-19治療薬として承認されたと発表した。ロシュの日本子会社である中外製薬が申請していたもので、12歳且つ体重40kg以上の小児・成人で酸素投与の必要がないが重症化リスク因子を持つ軽症から中等症Iの入院患者に用いる。

両社によると、この抗SARS-COV-2抗体カクテルが承認されたのは世界で初めて。米独仏伊などで既に販売されているので違和感があるが、非常時使用認可（EUA）制度に基づくもので正式な販売承認ではないので、日本の特例承認とは異なるという整理なのだろう。

適応は若干異なり、米国のEUAは外来患者が対象で、ファクトシートには入院患者に対する便益は確立していないと記されている。オックスフォード大学が主導したRECOVERY試験では、入院患者のうち抗SARS-CoV-2抗体陰性サブグループ（全被験者の1/3）の死亡率が24％と通常医療のみの30％を有意に下回ったが、抗SARS-CoV-2抗体陽性患者では便益が見られず、全集団の解析でも有意な差はなかった。当該サブグループの66％はベースライン時点で酸素投与を、20％は非侵襲的換気を受けていたので、日本の適応範囲とはあまり一致しない。

リジェネロンの過去の試験でも抗SARS-CoV-2抗体陽性に対する効果が見られず、結局、抗SARS-CoV-2抗体療法は、免疫グロブリンと同様な、自力で十分な抗体を作れない人に対する補充療法として使うのがベストなのだろう。

米国も抗体陰性に限定していないので商業的には棚から牡丹餅状態だが、売上高は当初考えられたほど伸びていない。米国は外来患者が対象なので、検査が陽性になった後、もう一度医療施設に来てもらって投与するロジスティクス面の不便さがあるからだろう。日本はもっと使いやすいが新規感染者数が米国と二桁違うので、大きな寄与は期待し難い。

リンク： ロシュのプレスリリース



EMA、IL-1受容体アンタゴニストの適応拡大申請を受理
（2021年7月19日発表）

EMAは、Swedish Orphan Biovitrum（STO：SOBI）のKineret（anakinra）をCOVID-19肺炎で重度呼吸不全のリスク因子を持つ成人の治療に用いる適応拡大申請の審査を開始した。追加情報が必要にならないかぎり10月までに結論を出す予定。

天然のIL-1受容体アンタゴニストの遺伝子組換え薬で、アムジェンが01年にリウマチ性関節炎用薬として米国で発売、クリオピリン関連周期性症候群やStill病などに適応拡大したが、一日一回皮注であることやTNFアルファ阻害剤併用試験で副作用リスクが増強されたことなどから売上高が伸びず、08年にSOBIに事業売却した。

COVID-19ではギリシャとイタリアの施設で実施された第3相SAVE-MORE試験が成功した。中重度COVID-19肺炎で入院し、suPAR（soluble urokinase plasminogen activator receptor：免疫亢進の血漿バイオマーカーで様々な疾患の悪予後予測因子)が6ng/ml以上に亢進している患者約600人を組入れて、100mgを一日一回、最長10日間皮注する効果を偽薬と比較したもので、症状改善の調整オッズ比（WHOの11点臨床症状序数で評価）が0.36、p＜0.001となった。治癒退院オッズ比は0.36、重度呼吸不全/死亡オッズ比は0.46で共にp＜0.01、28日死亡ハザード比は0.45、p=0.045だった。

臨床症状序数を主評価項目としたCOVID-19試験は承認されている薬も含めてフェールが多く、それだけに、サプライズな結果だ。尤も、ノバルティスの抗IL-1ベータ抗体Ilaris（canakinumab、和名イラリス）の第3相COVID-19肺炎性サイトカイン放出症候群治療試験は、主評価項目の29日人工呼吸器無装着生存率がフェールしたものの88.8％対偽薬群85.7％、副次的評価項目のCOVID-19関連死亡率は4.9％対7.2％と、数値自体は悪くはなかった。suPAR亢進患者だけならもっと良い結果が出たのかもしれない。

いずれにせよ、EMAの承認審査に耐えられるほど頑強な結果なのか、数ヶ月後に真価が判明する。

リンク： EMAのプレスリリース



CHMP、モデルナのワクチンを12-17歳に接種しても良い
（2021年月日発表）

EUの薬品審査機関、EMAは、Moderna（Nasdaq：MRNA）のSpikevax（和名COVID-19ワクチンモデルナ）の適応年齢を12-17歳に拡大することに肯定的意見をまとめた。早晩、承認されるのではないか。2163人に投与した試験で免疫原性が18-25歳と同様だった。この群の感染者数はゼロ、偽薬群1073人では4例だった。

リンク： EMAのプレスリリース



EMAもGBSをヤンセンのワクチンのリスクとして記載
（2021年7月22日発表）

EMAもヤンセンのCOVID-19ワクチンとギラン・バレー症候群（GBS)の関連性を認め、製品情報（添付文書）に記載することを決めた。EUのファーマコビジランス・データベースと文献の合計で108例報告されており、一人が死亡した（6月末時点）。接種人数は2100万人。

米国でも7月のACIP（ワクチン接種諮問委員会）で詳細なデータが公表された。累計100例のうち95例は深刻で入院し、一人が死亡。2011年に刊行されたGBS罹患率に関するメタアナリシスを用いて年代別にリスクの率比を求めたところ、18歳以上の全年齢では5倍、40代と50-64歳では7倍と高かった。尚、ヤンセンのワクチンのGBS症例はその98％が接種後42日間に発生しているためこの分析も42日間の自然発生率と比較しているが、84％を占める21日間を使って試算するとリスク倍率はもっと高くなるはずだ。

欧米で感心するのは、リスクを定量化するとともに、感染予防という便益も定量評価した上で、後者が前者を上回ると結論していることだ。ヤンセンが米国の医療従事者向けのサイトで提供している情報なのでリンクや引用は差し控えるが、お題目を唱えるだけでは説得力がないと痛感させられる。

GBS超過リスク分析（42日間、n=98）

年代	GBS症例数	接種回数	予想症例数	率比（95％CI)
全年齢（18歳以上）	98	12,235,978	19.56	5.01
				(4.07, 6.11)
18-29	4	2,138,259	1.99	2.01
				(0.55, 5.14)
30-39	10	2,071,932	2.348	4.26
				(2.04, 7.83)
40-49	21	2,174,362	2.97	7.07
				(4.38, 10.81)
50-64	47	3,918,413	6.76	6.95
				(5.11, 9.24)
65以上	16	1,933,012	4.79	3.34
				(1.91, 5.43)

注：接種実績は06/28/2021時点。予想症例数はJ. Sejvarら（Neuroepidemiology. 2011;36(2):123-33）の推定を利用して42日間に発生しうる件数を算出。
出所：FDAのACIPプレゼンテーション・スライド（7/22）

リンク： EMAのプレスリリース
リンク： ACIPのプレゼンスライド（7/22、Dr. Alimchandani、pdfファイル）

【承認申請】

ノバルティス、アロステリックABL阻害剤を承認申請
（2021年7月21日発表）

ノバルティスは、21年第2四半期の決算発表に合わせて、ABL001（asciminib）をフィラデルフィア転座陽性慢性骨髄性白血病用薬としてFDAに承認申請したことを明らかにした。慢性期で、2種類以上のチロシン・キナーゼ阻害剤による治療歴を待つ、あるいは、T315I変異を持つ癌を想定している。第3相試験では40mgを一日二回、経口投与した群の24週MMR（分子遺伝子学的大奏効）が25.5％とファイザーのBosulif（bosutinib）の13.2％を有意に上回った。G3以上の有害事象発生率は各50.6％と60.5％で、asciminib群は血小板減少症や好中球減少症が10％以上の患者で発生した。有害事象による治験離脱率は各5.8％と21.1％だった。

Bosulifや同社のGleevec（imatinib）、Tasigna（nilotinib）と同様に遺伝子転座により異常亢進したABLを阻害することで進行を抑制する小分子薬だが、ATP競合的ではなく、ミリストイル・ポケット特定的なアロステリック・インヒビター。ATP競合的ABL阻害剤で発生しやすいATP結合部位の変異にも活性を持つと期待される。

リンク： 21年第2四半期決算発表リリース（pdfファイル）

【承認審査・委員会】

ファイザーのJAK阻害剤二剤、承認が更に遅延
（2021年7月21日発表）

ファイザーはJAK1阻害剤のPF-04965842（abrocitinib）を中重度アトピー性皮膚炎に新薬承認申請するとともに、JAK1/3阻害剤のXeljanz（tofacitinib。和名ゼルヤンツ）の5mg（一日二回経口投与）を活性期強直性脊椎炎に承認申請したが、審査期間が延長された上に、今回、FDAから期限までに結論を出せない旨の通知を受けた。

XeljanzのフェーズIVコミットメントであるA3921133試験で主要有害心血管事象や腫瘍のリスクがTNF阻害剤を有意に上回ったことが切っ掛けで、FDAがJAK阻害剤の安全性に関する検討を強化、JAK阻害剤の承認審査が軒並み遅れている。諮問委員会に上程する様子も今のところは見られない。こんなに長引いているところを見ると、FDA内部で意見の対立が見られるのかもしれない。

リンク： 同社のプレスリリース



tenapanorの承認が遅延
（2021年7月19日発表）

Ardelyx（Nasdaq：ARDX）はtenapanorを透析期慢性腎疾患患者の高リン血症治療薬として米国で承認申請しているが、承認が更に遅れる見込みであることを公表した。詳細は不明だが、申請内容の不備が発見されたため、承認審査プロセスの最終ステージであるレーベルや市販後コミットメントに関する協議に進めない旨の通知を受領したとのこと。

tenapanorはナトリウムの小腸における吸収に係るナトリウム水素交換輸送体3（NHE3）の阻害薬。経口剤だが殆ど吸収されない。19年に米国でIBS-C治療薬Ibsrelaとして承認された。高リン血症における作用機序は、ナトリウムの吸収減により細胞のプロトン濃度が上昇、細胞間接着が強固になるため胃腸におけるリンの吸収が抑制されるとのこと。日本では協和キリンが今年、腎性高リン血症の第3相試験を4本、ロンチした。

米国で昨年6月に承認申請した後の動きは違和感にあふれており、審査期限であった今年4月29日に、臨床解析データを追加提出したことが申請内容の主要な変更と見なされ7月29日に延期されたことが公表された。通常はもっと早く連絡が来てもっと早く公表されることが多い。今回の遅延も、公表は7月19日だがFDAの通知を受領したのは7月13日だった。

委細確認に時間がかかるのは止むを得ないが、証券取引法における適時開示規制の対象になるであろう事象が発生してから開示まで4営業日というのでは、適時開示義務違反の疑いが浮上しても不思議はない。この4日間に株式を購入した投資家が株主代表訴訟を提起する可能性もありそうだ。

リンク： 同社のプレスリリース



CHMP、ポンペ病用薬の承認に肯定的意見
（2021年7月23日発表）

EUの薬品審査機関であるEMAの医薬品科学的評価委員会、CHMPは、ポンペ病の新規酵素補充療法の承認に肯定的意見を纏めた。順調なら2～3ヶ月以内にEU全域で承認されることになる。

リンク： EMAのプレスリリース

サノフィの子会社であるジェンザイムのNexviadyme（avalglucosidase alfa）は、同社のMyozyme/Lumizyme（alglucosidase alfa）を改良したポンペ病の酵素補充療法。遅発性ポンペ病96人に2週毎に20mg/kgを4時間点滴静注した試験で、努力肺活量（％予測値）が49週間後に2.89改善、alglucosidase alfa群の0.46改善と比べて劣ってはいなかった。優越性解析はフェール。上位解析がフェールしたため副次的評価項目の有意性を検討するのは禁じ手だが、6分歩行テストの改善は32.2メートル対2.2メートルで、群間差の95％下限は1を上回った。

Nexviadymeの用量、点滴時間、投与頻度はalglucosidase alfaと同じ。長所がもっと多いと良いのだが。

リンク： EMAのプレスリリース

適応拡大は小児適応に係るものばかりなので割愛する。

協和キリンのNouryant（istradefylline、和名ノウリアスト）は否定的意見となった。日本でパーキンソン病のウェアリングオフ現象を改善する薬として13年に承認、米国でも19年にNourianzとして承認されたが、CHMPは、8本の試験中4本でしかオフ時間（標準薬であるレボドパなどを服用してもパーキンソン病症状が出てしまう時間）が減少せず、特に欧州の患者を組入れた試験は二本ともフェール、また、作用が用量依存しているように見えないことに難色を示した。

アデノシンA2A受容体を拮抗する新規作用機序を持つが、第3相試験が中々成功したかった。上記の8本がどれを指すのか不明だが、日本で実施された後期第2相と第3相はオフ時間がベースライン時点の6時間余/日から偽薬群より40～50分多く減少した。米国で実施された後期第2相と第3相合計4本のうち、3本では、起床時間に対するオフ時間の比率が偽薬比4～6ポイント多く低下した。起床時間が16時間とすると治療効果はやはり40～50分程度ということになる。

04～05年に米国で実施されたもう一本の試験（US-018）の結果は不明。同時期に欧州で実施されたEU-007試験の結果も不明。

リンク： EMAのプレスリリース

EMAはロシュがTecentriq（atezolizumab）の適応拡大申請の一つを取り下げたことも公表した。早期トリプル・ネガティブ乳癌のネオアジュバント療法として、標準的療法であるnab-paclitaxelと化学療法のシーケンシャル・レジメンに追加する用法とのことなので、IMpassion031試験に基づく申請と推定される。pCR（病理学的完全奏功）が57.6％と偽薬追加群の41.1％を上回り、p値は0.0044と閾値（アルファ）の0.0185をクリアした。

米国ではMSDのKeytruda（pembrolizumab）を同様な用途用法に用いる適応拡大申請が承認されなかった。両薬とも一本の試験で術前ネオアジュバント療法と術後アジュバント療法の二兎を追っており、一兎は逃したが、延命またはそれに準じる効果が今後の解析で確認されれば、二匹とも手に入れることができるのではないか。

リンク： EMAのプレスリリース

【承認】

家族性肝内胆汁うっ滞の対症療法が承認
（2021年7月20日発表）

米国ボストンのAlbireo Pharma（Nasdaq:ALBO）は、FDAがBylvay（odevixibat）を家族性肝内胆汁うっ滞（PFIC）患者の掻痒治療薬として承認したと発表した。40mcg/kgを一日一回、朝食時に服用する。3ヶ月経っても効果が不十分なら最大120mcg/kg（但し6mgが上限）まで漸増できる。局所作用性iBAT（回腸胆汁酸輸送体）阻害剤で、1型と2型のPFIC患者を組入れた第3相試験では、FDAの要請に基づく主評価項目である掻痒改善率が53.5％と偽薬群の28.7％を有意に上回った。

Bylvayは直前にEUでも承認された。上記試験では、EUが要請した主評価項目である血清胆汁酸削減奏効率が33.3％と偽薬群のゼロを上回った。

PFICは希少遺伝子疾患で、胆汁酸が肝臓に滞留し障害を与える。10歳までに肝硬変や肝不全を合併することが多い。掻痒は主な症状。患者数は中国やインドを含めて世界で15000人とされる。原因遺伝子の違いなどから三種類に細分されるが、Bylvayは限定なしで承認された。冷蔵不要、カプセルを開けて食品に振りかけて摂取することもできる。

リンク： Albireoのプレスリリース（米国承認）
リンク： 同（EU承認、7/19付）



アフリカ睡眠病の経口治療薬が米国でも承認
（2021年7月19日発表）

サノフィは、FDAがfexinidazoleをTrypanosoma brucei gambienseによる睡眠病の治療薬として承認したと発表した。6歳以上且つ体重20kg以上の小児や成人に、一日一回、10日間、経口投与する。発症当初の第1ステージだけでなく、寄生虫が血管脳関門を通過し神経精神症状が現れる第2ステージの患者にも有効。

睡眠病はツェツェバエが媒介する寄生虫感染症で、一度消滅した後に再流行したがWHOの対策が奏功、年間発症者は2800人程度に激減した。上記のガンビア型寄生虫による睡眠病は西アフリカや中央アフリカに多い。

fexinidazoleは1970年代にヘキストが創製、80年代に開発中止となった後、05年に非営利研究開発団体であるDNDi（顧みられない病気のための新薬イニシアティブ）が病原虫に対する活性を発見、サノフィなどと連携して臨床試験を行った。EUでは19年に承認。米国と同様に、アフリカなどでの使用を想定している（承認審査を欧米などの組織に頼る国は多く、また、米国で承認されれば米国政府が薬を寄附することも可能になる）。

熱帯病薬優先審査バウチャ（熱帯病薬承認時に交付され、熱帯病薬でなくても承認申請時に使えば優先審査を受けられる）はDNDiが獲得したが、サノフィは換金時などの利益分配権を持っている。

リンク： 同社のプレスリリース



MSD、15価肺炎球菌結合ワクチンが承認
（2021年7月16日発表）

MSDはVaxneuvance（通称PCV-15、開発コードV114）が肺炎球菌による侵襲性疾患の予防用ワクチンとしてFDAに承認されたと発表した。18歳以上が接種対象になる。15血清型の肺炎球菌莢膜多糖体をCRM197（無毒性変異ジフテリア毒素）と結合したワクチンで、免疫原性をファイザーのPrevnar 13と比較した臨床試験で、Prevnarが対応している13血清型のうち12型で非劣性、残りの一つとVaxneuvance独自の二つに関しては有意に上回った。安全性は同程度だった。

CDC（米国疾病管理予防センター）のACIP（ワクチン接種諮問委員会）が10月の会合で接種勧奨の当否を検討する予定。EUでも承認審査中。

ファイザーは先月、20価の肺炎球菌結合ワクチン、Prevnar 20の承認を取得しており、10月のACIPに上程される。こちらも18歳以上が対象で、単純に考えれば、Veaneuvanceより良さそうに見える。

リンク： MSDのプレスリリース






今週は以上です。