2019年6月16日号

【ニュース・ヘッドライン】

• ADA：トラゼンタの心血管アウトカム試験が成功　
• ADA：トルリシティが心血管疾患リスクを抑制　
• ロシュ、抗CD79b抗体薬物複合体が米国で加速承認　
• キイトルーダ、頭頚部癌一次治療に適応拡大　

【新薬開発】

ADA：トラゼンタの心血管アウトカム試験が成功
（2019年6月10日発表）

ベーリンガー・インゲルハイムとイーライリリーは、ADA（米国糖尿病学会）で、Tradjenta（linagliptin）の心血管アウトカム試験、CAROLINAの結果を発表した。他のDPP-4阻害剤と同様に、心血管リスクが高まらないことを確認できた。

この試験は、6033人の二型糖尿病で心血管疾患既往・高リスク患者を組入れて6年超、追跡したもの。発症してから数年で薬物治療を受けていない患者も組入れた点と、偽薬ではなく実薬（glimepiride）対照である点が特徴だ。

結果は、MACE（主要有害心臓イベント：心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中）の発生率が11.8％対12.0％となり、非劣性だった。不安定狭心症による入院を含む4点MACEも13.2％対13.3％で大差なかった。

過去の臨床試験では、2年間のglimepiride対照試験で心血管イベントが有意に少なかったり、9459例のメタアナリシスで4点MACEの対照群比ハザードレシオが0.78と有意ではないが良さそうな数値が出たりした。しかし、アウトカム試験では、今回だけでなく昨年開票したCARMELINA試験も3点MACEが偽薬比非劣性に留まった。やはり、データマイニングだけでは駄目で、前向き試験で確認するプロセスが不可欠なのだろう。

リンク： 両社のプレスリリース

ADA：トルリシティが心血管疾患リスクを抑制
（2019年6月9日発表）

イーライリリーは、Trulicity（dulaglutide、和名トルリシティ）の心血管アウトカム試験、REWIND試験の結果も発表した。3点MACEのハザードレシオが偽薬比0.88となり、統計学的に有意な抑制効果が確認できた。

但し、解析計画の前提（ハザードレシオ0.82）ほどではなく、また、同じGLP-1作用剤であるノボ ノルディスクのOzempic（semaglutide）がSUSTAIN-6試験で出した0.74、経口semaglutideがPIONEER 6試験で出した0.79（但し有意ではない）、グラクソ・スミスクラインのTanzeum（albiglutide）がHARMONY試験で出した0.78と比べて、見栄えしない。

ノボのVictoza（liraglutide）もLEADER試験のハザードレシオが0.87だった。。REWINDは9901人を5.4年間追跡した大規模な試験なので、フェークとは考えにくい。クラス間の格差はリアルなのか、もしフェークならどちらが真で、数値の差が出たのはなぜなのか、今後の検討が期待される

リンク： イーライリリーのプレスリリース

【承認】

ロシュ、抗CD79b抗体薬物複合体が米国で加速承認
（2019年6月11日発表）

ロシュのPolivy（polatuzumab vedotin-piiq）がFDAに加速承認された。再発難治びまん性大細胞型B細胞リンパ腫で、二種類の薬物による治療歴を持ち造血幹細胞移植不適な患者に、rituximab及びbendamustinと併用する。

B細胞非ホジキン型リンパ腫に特異的に発現するCD79bに結合する抗体と細胞毒を結合したもので、シアトル・ジェネティクス（Nasdaq：SGEN）とのコラボの産物。承認の根拠となった後期第一相/第二相試験では、完全反応率（独立評価委員会ベース）が40％と、rituximabとbendamustinだけのBRレジメンの18％を大きく上回った。メジアン生存期間は各12.4ヶ月と4.7ヶ月、ハザードレシオ（探索的解析）は0.42だった。

リンク： ロシュのプレスリリース

キイトルーダ、頭頚部癌一次治療に適応拡大
（2019年6月10日発表）

FDAは、MSDのKeytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）を転移・切除不能難治頭頚部扁平上皮種（HNSCC)の一次治療に用いる適応拡大を承認した。白金薬及びfluorouracilと併用する。PD-L1陽性（Combined Positive Scoreが1以上）ならモノセラピーも可。

エビデンスであるKEYNOTE-048試験では、EXTREMEレジメン（carboplatinまたはcisplatinをfluorouracil及びcetuximabと併用）に対する全生存のハザードレシオが併用群は0.77、p=0.0067だった。モノセラピー群（CPS≧1サブグループだけの解析）は0.78、p=0.0171だった。

今年のASCOで発表されたデータによると、CPSが20以上の患者のサブグループ解析は、併用群がメジアン14.7ヶ月、EXTREME群は10.7ヶ月、ハザードレシオ0.60だった。一方、モノセラピー群はメジアン14.9ヶ月でハザードレシオ0.61だった。併用群とモノセラピー群の比較は検討されていないが、見た目は大差なさそうだ。CPSが20以上ならモノセラピー、未満なら併用という使い分けになるのではないか。

尚、この試験におけるPD-L1発現評価は、階層化はTumor Proportion Score（閾値50）に基づいて行われたが、上記のように、サブグループ解析はCPSを使っている。元々はKeytrudaの他の試験と同じTPSを使う計画だったのを途中でCPSに変更したようだ。キットはどちらもPD-L1 IHC 22C3 pharmDXとのこと。

TPSで区切ったらどうなるのか、興味がある。PD-L1発現状況を検査するコンパニオン診断薬は薬品毎に異なり、互換性は100％ではないようだ。評価対象も腫瘍だけ、免疫細胞だけ、両方と色々あり、同じ癌でも会社によって違っていたりする。同じ尺度で評価したら結果がどう変わるのかは、今後の適応拡大余地を想像する上で、重要な手掛かりになり得る。

リンク： FDAのプレスリリース
リンク： MSDのプレスリリース




今週は以上です。