欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 MSD、癌患者向け帯状疱疹ワクチンの第三相が成功　 sapacitabineの第三相はやっぱりフェール　 ロシュ、ACE910の第三相で死亡例　 ファイザー、抗CD22抗体を承認申請　 ノバルティス、ジカディアを一次治療にも申請　 CHMPが遺伝子組換え型副甲状腺ホルモンなどの承認を支持　 セルジーン、レブラミドの新患維持療法が欧米で承認　 ロシュ、アレセンサがEUで承認　 EMAがSGLT2阻害剤の下肢切断リスクを通知　 【新薬開発】 MSD、癌患者向け帯状疱疹ワクチンの第三相が成功 （2017年2月24日発表） MSDは不活化水痘帯状疱疹ワクチンのV212の第三相試験が成功したことを発表した。自家造血幹細胞移植を受ける患者の帯状疱疹リスクを64％削減し、中重度帯状疱疹痛を69％、ヘルペス後神経痛を83％、抑制した。 癌の治療に伴い免疫力が低下した患者は帯状疱疹のリスクが高いが、同社の水痘帯状疱疹ワクチンであるZostavaxは生ワクチンなので使えない。V212に期待がかかるところだ。もう一本、血液癌や固形癌の患者を組入れた第三相も進行中。 リンク： MSDのプレスリリース sapacitabineの第三相はやっぱりフェール （2017年2月23日発表） Cyclacel Pharmaceuticals（Nasdaq：CYCC）は、CYC682（sapacitabine）の第三相試験フェールを発表した。二次的評価項目やサブセグメント分析に基づいて当局と相談する考えだが、楽観できないだろう。 03年に第一三共からライセンスした細胞周期調節剤で、第三相は高齢で強化療法不適な急性骨髄性白血病患者を組入れて、しばしばオフレーベル使用されるDacogen（decitabine）と併用する効果をDacogen単剤と比較した。14年に行われた中間解析で独立データ監視委員会が無益性を認定したが、治験続行は容認した。 今回の解析でも主評価項目である全生存期間はフェールした。一方、完全反応率や、階層化要素の一つである末梢白血球数が少ないサブグループ（全集団の2/3を占めた）における全生存期間は改善した模様だ。 末梢白血球数が多いサブグループは併用群のほうが生存期間が短か...

【ニュース・ヘッドライン】 筋ジストロフィーの「新薬」が販売中断に　 セルジーン、ozanimodの第三相多発性硬化症試験が成功　 MSD、抗HIV薬の第三相が成功　 MSD、アルツハイマー病用薬の第三相の一つを中止　 アストラゼネカ、PARP阻害剤の乳癌適応拡大試験成功　 tivantinib、肝細胞腫もフェール　 ルミセフが米国でも承認　 イーライリリーら、EUでJAK1/2阻害剤の承認を取得 【今週の話題】 筋ジストロフィーの「新薬」が販売中断に （2017年2月13日発表） 米国イリノイ州の希少疾患用薬会社、Marathon Pharmaceuticalsは、先日FDAに承認されたばかりのデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD)治療薬Emflaza（deflazacort）の販売を中断すると発表した。高薬価批判が原因のようだ。 DMDの治療にはステロイドがオフレーベル使用されている。代表的な製品であるprednisoneと比べてdeflazacortは副作用が少ないとされるが、米国では今月まで承認・販売されていなかった。発売は朗報だが年89000ドルという価格が反響を呼んだ。カナダなら1000～2000ドルで買える古い薬がなぜこんなに高価なのか、連邦議会議員が再考を促す書簡を送付する事態になった。 海外で安く入手できるといっても正式に承認されているわけではなく、厳格な審査で知られるFDAのお墨付きを得たことはエビデンス作りの観点から意義がある。しかし、価格を正当化するにはそれだけでは足りない。開発コストは画期的新薬より小さいだろう。投資リターンは、米国独自の制度である希少小児疾患用薬優先審査バウチャーを獲得できるので売却すればそれだけで数億ドル回収できるだろう。 前例を見ると、米国だけ未発売の薬を20年遅れ、30年遅れで発売したり、オフレーベル使用されている用途で少し異なった（知的所有権保護を受けることのできる）製剤を投入しても、失敗することが多い。お金をかけてエビデンスを構築すれば感謝されるが、既存のエビデンスのない薬や並行輸入品、調剤薬局品を使っている医師や患者は高価な「新薬」に中々乗り換えない。サリドマイドはFDAが厳格な処方制限を課したことが却って幸いしたが、日本はセルジーンとは異...

【ニュース・ヘッドライン】 イグザレルトの冠動脈疾患予防試験が成功　 アコーダ、吸入レボドパの第三相が成功　 インターセプト、組入れ遅延の対応策を公表　 アムジェン、パーサビブが米国でも承認　 EMA、ウプトラビの安全性検討を開始　 【新薬開発】 イグザレルトの冠動脈疾患予防試験が成功 （2017年2月8日発表） バイエルとジョンソン・エンド・ジョンソンは、Xarelto（rivaroxaban、和名イグザレルト）の冠動脈疾患予防試験、COMPASSが成功したと発表した。独立データ監視委員会が中間解析で主目的達成を認定した。詳細は今後、発表される予定。 Xareltoは両社が共同開発した経口Xa阻害剤。08年に欧州などで静脈血栓塞栓予防向けに承認された後、心房細動患者の脳卒中予防などに適応を拡大してきた。冠動脈疾患では急性冠症候群を発症してから数日経った亜急性期の患者を組入れたATLAS ACS2-TIMI 51再発予防試験が成功。FDAは承認しなかったが、EUは心臓バイオマーカー上昇例に用いることを認めた。 COMPASSは冠動脈疾患又は末梢動脈疾患で、DAT（dual antiplatelet therapy：アスピリンとADP受容体拮抗剤を併用する）が適応にならない患者27402人を、アスピリン群（100mg一日一回）、Xarelto群（5mgを一日二回）、併用群（Xareltoは半量）の三群に無作為化割付して、主要有害心臓イベント（心血管死、非致死的心筋梗塞または非致死的脳卒中）のリスクを比較した大規模アウトカム試験。 虚血性冠動脈・脳血管疾患の予防はアスピリンとPlavix（clopidogrel）のようなADP受容体拮抗剤が主役になる。何れも出血リスクを伴うので、患者毎に治療の便益とリスクを検討して、単剤か併用かを決める。リスクが特に高い患者、あるいは心房細動で脳卒中も予防する必要がある場合は、ワーファリンと三剤同時使用もオプションになるが、これまでに行われたアウトカム試験の結果は芳しくなく、二剤併用に留めたほうがよさそうだ。 ワーファリンと同じ抗血栓薬であるXa阻害剤を追加した試験も似たような結果になった。XareltoのATLAS試験は成功したものの、FDAや諮問委員会が指摘するよ...

【ニュース・ヘッドライン】 抗PCSK9抗体の心血管アウトカム試験が成功　 HIF2-PH阻害剤の貧血治療試験が成功　 キイトルーダ、FDAが尿路上皮癌適応拡大申請を受理　 オプジーボ、FDAが尿路上皮癌適応拡大を承認　 キイトルーダ、EUも非小細胞性肺癌一次治療を承認　 エベロリムス、結節性硬化症の癲癇治療でEU承認　 【新薬開発】 抗PCSK9抗体の心血管アウトカム試験が成功 （2017年2月2日発表） アムジェンは、Repatha（evolocumab、和名レパーサ）の心血管アウトカム試験、FOURIERが成功し、主目的が達成されたと発表した。データは3月のACC米国心臓学会で発表される予定。 Repathaはプロタンパク転換酵素サブチリシン/ケキシン９型（PCSK9）を標的とする完全ヒト化抗体で、LDL受容体が零落しリソソームで分解されるのを妨げる。LDL-C値を50～60％削減する。スタチンの心血管アウトカム試験ではLDL-Cを下げれば下げるほど心血管リスクが低下する傾向が見られたため、高力価スタチン並みのLDL-C低下作用を持つPCSK9の治験結果が待望されていた。 FOURIERは、心筋梗塞、虚血性脳卒中、または症候性末梢動脈疾患でスタチンによる至適治療を受けLDL-Cが70mg/dL以上の患者27500人を組入れた第三相無作為化偽薬対照二重盲検試験で、140mgを二週間に一回または420mgを月一回皮注する群と偽薬皮注群の転帰を比較したもの。主評価項目は心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、不安定狭心症による入院、または冠血行再建術の複合評価項目。最初の三つのハード・エンドポイントだけをカウントする主要二次的評価項目の解析も成功した。 スタチンと同様にLDL-C低下と心血管リスク削減率が相関するとしたら、Repathaは40～50％のリスク削減率が期待できるのではないかと思われる。逆に、これくらいの効果がなかったら、価格を正当化できないだろう。 FOURIER試験の結果は3月17日のLate-Breaking Clinical Trialsセッションで発表される予定。抗PCSK9抗体は前臨床試験などで神経認知機能副作用の疑念が浮上したため、アムジェンは、FDAの要請に基づき...

【ニュース・ヘッドライン】 エーザイ、レンビマの肝癌試験成功　 CHMPがゼルヤンツなどの承認に肯定的意見　 【新薬開発】 エーザイ、レンビマの肝癌試験成功 （2017年1月25日発表） エーザイは、VEGFR阻害剤Lenvima（lenvatinib、和名レンビマ）の適応拡大試験成功を発表した。肝機能障害が比較的軽い（Child-Pugh分類A）切除不能肝細胞腫の一次治療試験で、延命効果がバイエルのVEGFR阻害剤Nexavar（sorafenib）と比べて非劣性だった。日米欧などで適応拡大申請に向けて当局と相談する考え。VEGFR阻害剤は腎細胞腫では多くの製品が承認されているが、肝細胞種で薬効を示したものは少ないため、承認されれば貴重な選択肢の一つになりうる。 リンク： エーザイのプレスリリース（和文） 【承認審査・委員会】 CHMPがゼルヤンツなどの承認に肯定的意見 （2017年1月27日発表） EUの薬品審査機関EMAの医薬品科学的評価委員会であるCHMPは、1月の会議で、ファイザーの抗関節薬Xeljanz（tofacitinib citrate、和名ゼルヤンツ）の新薬承認などに肯定的意見を纏めた。順調なら2～3ヶ月内にEU全域などで承認されることになる。 リンク： EMAのプレスリリース Xeljanzはインターロイキン受容体の細胞内シグナル伝達に係るJanus kinase（JAK）を阻害する小分子薬で、in vitroでは血液細胞特異的に発現するJAK3に選択的だがin vivoではJAK1も阻害する模様。米国では12年、日本でも13年に承認されたが、EUはCHMPが12年に否定的意見を出し遅れていた。臨床試験で用量・投与期間依存的な腫瘍リスクや深刻な感染症、胃腸穿孔が見られことが理由。今回、肯定的意見に転じた経緯は明らかではない。 リンク： EMAのプレスリリース リンク： ファイザーのプレスリリース 新薬はXeljanzのみ。適応拡大では、セルジーン（Nasdaq：CELG）のRevlimid（lenalidomide、和名レブラミド）の用法追加が肯定的意見を得た。多発骨髄腫の新患でASCT（自家幹細胞移植）を受けた成人の...

【ニュース・ヘッドライン】 抗PD-1抗体の競争は一進一退　 FDA、第二のGC-C受容体アゴニストを承認　 イムブルビカの適応拡大承認　 サノフィ、糖尿病コンビ薬がEUでも承認　 【新薬開発】 抗PD-1抗体の競争は一進一退 （2017年1月19日発表） BMS/小野薬品とMSDは抗PD-1抗体の開発販売でデッドヒートを繰り広げている。今週は三つの動きがあった。BMS/小野薬品のOpdivo（nivolumab）の肺癌一次治療用途での承認申請遅延、日本などでの胃癌試験成功、そして、MSDと特許紛争で和解して巨額の特許実施許諾料を確保、である。 非小細胞性肺癌の一次治療ではMSDに後れを取っている。Keytruda（pembrolizumab）はPD-L1高発現型にモノセラピーで承認、扁平上皮腫以外の患者をPD-L1ステータスを問わずに組入れた三剤併用試験も成功した。Opdivoは二次治療で承認されているが、一次治療はモノセラピー試験が白金ベース二剤併用を上回ることができずフェール。モノセラピー、Yervoy（ipilimumab）併用、白金ベース三剤併用を白金ベース二剤併用の標準療法と比較した第三相試験の結果が18年頃に判明するのを待っている状態だ。 このうち、Yervoy併用レジメンの開発方針について、BMSは、現時点では加速承認申請を見送る考えであることを明らかにした。承認申請用試験の厳格性を維持するために詳細は公表しないとのこと。おそらく、CheckMate-227試験のPFS（無進行生存期間）あるいはORR（客観的反応率）が著しく良ければそれに基づいて承認申請できるよう準備していたが、それほどでもなかったため、全生存期間の解析結果が出るまで待つ考えなのだろう。尚、227試験は日本の施設も参加している。 自社製品であるYervoy（ipilimumab）との併用レジメンの開発が成功すれば患者一人当り売上高を倍増できるので、大きな意義がある。Yervoyに関する見識ではMSDを上回るはずであり、併用法の開発自体にもアドバンテージがあろう。期待の用法だったのだがスムーズに進まず、結局、非小細胞性肺癌用途ではMSDに後れを取ってしまった。これまでの化学療法薬とは異なる独特の副作用を持つ免疫強化療法同士の...

【ニュース・ヘッドライン】 キイトルーダ、肺癌用途で更に用法追加申請　 ロシュ、Tecentriqの一次治療適応拡大を申請　 静注用rolapitantは審査完了通知　 ギリアドのベムリディ、EUでも承認　 【承認申請】 キイトルーダ、肺癌用途で更に用法追加申請 （2017年1月10日発表） MSDは、Keytruda（pembrolizumab、和名キイトルーダ）の用法追加申請がFDAに受理されたと発表した。転移性NSNSCLC（非扁平上皮性非小細胞性肺癌）の一次治療としてAlimta（pemetrexed）及びcarboplatinと併用するもの。審査期限は5月10日。承認されれば抗PD-1抗体の化学療法併用として初。非小細胞性肺癌用途における他社品との差を更に拡大できることになろう。 非小細胞性肺癌用途では単剤で一次治療又は二次治療を行うことが承認されているが、対象はPD-L1高発現癌に限定されている。一方、今回の申請はPD-L1不問であることが特徴。EGFRやALKに活性化変異のある癌は適応外。用量は200mg（3週間毎に点滴静注）で、最近の申請は体重相関（血中濃度重視）ではなく200mg決め打ちが多い。 承認申請のエビデンスとされたのはP1/2試験であるKEYNOTE-021試験の第2部、Gコフォートの反応率データ。三剤併用群のORRは55％、Alimta・carboplatinの二剤だけの群は29％、PFS（無進行生存期間）のハザードレシオは0.53、メジアン値は各群13.0ヶ月と8.9ヶ月だった。治療関連深刻有害事象の発生率は各39％と26％だった。クロスオーバーのためか、全生存期間は大差なかった。 リンク： MSDのプレスリリース リンク： Langerらの治験論文（Lancet Oncology誌） ロシュ、Tecentriqの一次治療適応拡大を申請 （2017年1月9日発表） ロシュは、Tecentriq（atezolizumab）の適応拡大申請がFDAに受理されたと発表した。局所進行性転移性尿路上皮腫の二次治療薬として承認されているが、承認されれば、cisplatinが不適な患者の一次治療に用いることが可能になる。第二相試験の反応率データに基づく申請。子の治験の登...