欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 ESMO：ゼローダとアバスチンの適応拡大試験 抗IL-17A抗体が乾癬性関節炎の試験も成功 ビリアード後継薬の第三相が成功 BMS、オプジーボを欧米で承認申請 アムジェン、急性リンパ芽球性白血病用薬を承認申請 CHMPが新薬5品などの承認を支持 セルジーン、Otezlaの適応拡大承認 【新薬開発】 ESMO：ゼローダとアバスチンの適応拡大試験 （2014年9月25日発表） ロシュはESMO（欧州臨床腫瘍学会）でXeloda（capecitabine、和名ゼローダ）とAvastin（bevacizumab、和名アバスチン）の適応拡大試験の結果を発表することを明らかにした。欧州時間本日28日に発表される。Xelodaのデータは大変良く、Avastinは統計的には有意だか効果自体は小さい。 XelodaのIMELDA試験は、her2陰性の転移性乳癌でdocetaxelとAvastinによる一次治療を受けて癌が進行しなかった患者に、AvastinとXelodaによる維持療法を施行して、Avastinだけの維持療法を受ける群とPFS（無進行生存期間）を比較したオープンレーベル試験。 結果は、メジアンPFSが各群11.9ヶ月と4.3ヶ月、ハザードレシオ（HR）は0.38、pは0.001未満となり成功した。転移性乳癌のPFSはあまりアテにならないが、二次的評価項目である全生存期間も夫々39.0ヶ月、23.7ヶ月、0.43、0.001未満と統計学的にも臨床的にも意味のある延命効果が見られた。 乳癌は効果の確立していない薬も含めて多数の選択肢があり、5次治療、6次治療を受ける患者も少なくないようだ。薬物療法のコースを終えて癌の進行をある程度制御できていたら、しばらく様子を見て、進行後に次の治療を開始するというのが一般的な方針で、抗癌剤の副作用から回復する時間的な余裕を与えるメリットもある。しかし、短期間で再燃する癌の場合は、そして、効果が大きい場合は、維持療法は有力な選択肢になる。 もう一本のTANIA試験は、転移性乳癌の一次治療でAvastinを併用した患者に二次治療を行う時に、もう一度Avastinを併用する便益を検討したオープンレーベル試験。主評価項目のPFSは6.3ヶ月と、化学療法だけの群の4.2ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.75、p=0.006...

【ニュース・ヘッドライン】 FDA諮問委員会がリクシアナを討議へ シャイア、Vyvanceをむちゃ食い障害に適応拡大申請 アストラゼネカ、末梢作用性オピオイド受容体アンタゴニストが米国で承認 イーライリリーの長期作用性GLP-1作用剤が米国で承認 ZydeligがEUでも承認 ノボの二型糖尿病用合剤がEUで承認 【今週の話題】 FDA諮問委員会がリクシアナを討議へ （2014年9月17日発表） FDAは、10月30日に心血管腎臓薬諮問委員会を招集して第一三共のXa阻害剤、Savaysa（edoxaban、和名リクシアナ）を討議することをFederal Register（米国の官報）で公表した。今年1月に非弁膜性心房細動の卒中予防、深静脈血栓・肺塞栓の治療、症候性静脈血栓塞栓の再発予防の三用途で承認申請されたもの。第三相試験の結果は既に学会・論文発表されているが、特に問題があるようには見えない。おそらく、二種類の用量の使い分けについて意見を求める意図ではないか。 第一三共の一般名の付け方は面白く、xabanはXa阻害剤の共通語幹だが、接頭辞のedoは江戸、つまり日本発のXa阻害剤という意味だろう。エフィエントの一般名であるプラスグレルは、プラビックス（一般名クロピドグレル）より優れた薬に育って欲しいという思いが日本人には伝わってくる。 三適応症のうち商業的に一番重要なのは心房細動だ。第三相のENGAGE-AF TIMI-48試験は米国の血栓学における共同治験グループであるTIMIが主導した2万人規模の試験で、30mgまたは60mgを一日一回投与する群とワーファリンを使う群の卒中・全身性塞栓イベントを比較した。 他のXa阻害剤や経口直接的トロンビン阻害剤の試験は夫々にデザイン上の短所を持っていたが、この試験は二重盲検で、二種類の用量をテストして至適用量をキチンと確かめると共に、体重60kg以下の患者や腎機能低下などの患者には投与量を半減する手法を採用した、過去の試験の集大成ともいうべき模範的なデザインだ。 結果は、脳卒中・全身性塞栓の年率発生率は30mg、60mg、ワーファリンが夫々1.61％、1.18％、1.50％で、両用量ともにワーファリン比非劣性だった。 主評価項目の解析が成功したためシーケンシャルに優越性解析に進み、有意差は無かったが、高用量はワーファリンより優...

【ニュース・ヘッドライン】 リリー、抗癌剤の適応拡大試験成功 TesaroがOPKOの制吐剤を米国で承認申請 FDA諮問委員会がノボの体重管理薬を支持 FDA、第三の体重管理薬を承認 バクスターの原発性免疫不全症治療薬が米国で承認 イクスタンジの早期使用が承認 ランタスのバイオシミラーがEUでも承認 【新薬開発】 リリー、抗癌剤の適応拡大試験成功 （2014年9月12日発表） イーライリリーの抗VEGFR-2完全ヒト化抗体Cyramza（ramucirumab）は今年4月に胃癌の二次治療薬として米国で承認されたが、同時進行していた様々な第三相のうち、非小細胞性肺癌の二次治療試験に続いて結腸直腸癌の二次治療試験も成功したことが発表された。 5-FUとoxaliplatin、Avastin（bevacizumab）ベースの治療に再発・不応の患者を組入れて5-FUとirinotecanベースのFOLFILIレジメンと併用したところ、FOLFILIだけの群と比べて生存期間が有意に延長した。米国では1万人程度が対象になる模様だ。 Cyramzaの治療効果は決して大きくなく、胃癌も肺癌も全生存期間がメジアンで1.4ヶ月延びただけだった。今回の試験は1000人以上を組入れたので小さな差でも統計的に有意になる可能性があり、実際の数値が公表されるまでは何とも評価しようがないだろう。3月23日号で書いたように、ASCOは抗癌剤試験のハードルを引き上げることを提言している。近年の抗癌剤は高価で、命に係る副作用もあるので、承認されたとしても使われるとは限らない。 リンク： イーライリリーのプレスリリース 【承認申請】 TesaroがOPKOの制吐剤を米国で承認申請 （2014年9月8日発表） Tesaro（Nasdaq：TSRO）はNK-1受容体拮抗剤rolapitantを化学療法誘導性嘔吐の予防・治療薬として米国で承認申請した。同種の薬ではMSDのEmend（apripitant）が03年に承認されている。半減期が長く薬物相互作用が小さいことが長所だが、Emendの特許切れが近付いていることを考えれば、商業的には楽観できないだろう。 rolapitantはOPKO Health（AMEX：OPX）が09年にシェリング・プラウから資産を取得、翌年にTesaroに独占開発販売権を供与したもの...

【ニュース・ヘッドライン】 エボラウイルス疾患治療薬・ワクチンの開発・準備状況 デング熱ワクチンの第三相試験が成功 テバの抗IL-5抗体も第三相成功 Cometriqの前立腺がん適応拡大試験はフェール アクタビス、IBS-D治療薬と抗菌剤を米国で承認申請 アムジェン、高脂血症治療薬と悪性黒色腫用薬をEUに承認申請 抗PD-1抗体が米国でも承認 リオナが米国でも承認 TriumeqがEUでも承認 【今週の話題】 エボラウイルス疾患治療薬・ワクチンの開発・準備状況 （2014年9月3日発表） WHOは9月4～5日にエボラウイルス疾患の治療薬やワクチンの開発・臨床応用に関する会議を開催した。ウェブサイトにブリーフィング資料が公開されたので、纏めておこう。 一番残念だったのは、富山化学/富士フィルムのアピガン（ファビピラビル）がサル試験で良好な成績を残せなかったことが判明したことだ。生存できたのは6頭中1頭だけだった。用量を増やして追加試験中とのこと。 改めて日本の審査文書を読んでみると、なぜインフルエンザ治療薬として承認されたのか、良く分からない。日本韓国台湾で実施された第三相試験ではタミフルに対する薬効の非劣性は確立しなかった。承認された用量はこの試験の用量より多い。承認の条件としてこの用量で日本人の薬物動態試験と薬効確認試験の実施を求めており、極言すれば、承認しないのと大差ない扱いである。鳥インフルエンザが大流行した時に備えて取り敢えず承認したということなのだろうが、乱暴な話だ。 他の開発品は当面は数十～数百人分しか用意できないようなので、結局、頼りにできそうなのはエボラ感染から回復した患者の血漿だけのようだ。ウイルスを克服できたのだから十分な量の抗体があるはず、という考え方だが、この資料にはエビデンス不十分と記されている。将来性の点では、抗体カクテル療法に加えて、TekmiraのTKM-Eboraも良さそうだ。常温保存できることも好ましい。 治療に当たる医療従事者や患者の家族を守るためにワクチンも重要だ。GSKのチンパンジー感染型アデノウイルスを用いるワクチンが今月、第三相試験に向かう予定。NewLink Genetics（Nasdaq：NLNK）の子会社であるBioProtection Systemsが開発している弱毒化水疱性口内炎ウイルスを用いるワクチンも臨床入...

【ニュース・ヘッドライン】 ZMappのサル試験論文が公開 ESC：ノバルティスの心不全治療薬が場外ホームラン アムジェン、抗PCSK9抗体を米国で承認申請 アムジェン、Ifチャネル阻害剤が優先審査指定 ダクルインザがEUでも承認 レボレードが再生不良性貧血に承認 【今週の話題】 ZMappのサル試験論文が公開 （2014年8月29日発表） Mapp Biopharmaceuticalの子会社であるLeafBioがエボラ感染症治療薬として開発しているモノクローナル抗体カクテル療法、ZMappの非ヒト霊長類試験論文が、Nature誌のウェブサイトで公開された。Near-final versionと記されているので最終稿ではないのだろうが、謎に包まれていた概要が明らかになった。 ZMappはこれまでに7人に投与され、米国の医療従事者二人は回復、スペインの牧師とリベリアの医療従事者は死亡した。死亡率3割以下というのはギニア、シエラレオネ、リベリア3ヶ国における40～70％と比べて良好な成績だが、良くデザインされた対照試験ではないので薬効を評価するには不十分である。支持療法だけでも救命効果があるが現地ではリソース不足に陥っているという指摘もある。 だが、エボラのような突発的な、そして致死率の高い疾患で偽薬対照試験を行うのは非現実的であり、だからこそ、今回の試験は重要だ。FDAが非ヒト霊長類試験の成績に基づいてフルオロキノロンやグラクソ・スミスクラインのABthrax（raxibacumab）を肺炭疽の治療薬として承認した前例もある。 ZMappはカナダのDefyrus社がカナダ公衆医療庁からライセンスしMapp社にライセンスしたZMAbと、Mapp社がアメリカ陸軍伝染病医学研究所からライセンスしたMB-003の夫々に含まれるモノクローナル抗体を様々に組み合わせて最も効果の高いカクテルを開発したもの。3種類のキメラ抗体（13C6、2G4、4G7）をブレンドしている。ドイツのIcon Genetics社が開発したベクターを用いてベンサミアナタバコに遺伝子を導入、Kentucky BioProcessing社が培養量産した。 この試験では、エボラウイルスの一つであるZaire型Kikwit株をアカゲザルに感染させ、その3～5日後から3日毎に3回、ZMappを投与したところ、18頭...

【ニュース・ヘッドライン】 経口剤のファブリー病治療試験が成功 抗IL-17A抗体の乾癬試験がまた成功 ベータラクタマーゼ阻害剤配合剤の第三相が成功 PEG化第VIII因子のルーチン予防試験成功 ファイザー、CDK4/6阻害剤を承認申請 エーザイ、lenvatinibを欧米でも承認申請 ジェンザイム、経口ゴーシェ病治療薬が米国で承認 フルチカゾンの新分子が米国で承認 dolutegravir配合剤が米国で承認 エリキュース、静脈血栓塞栓治療に適応拡大 ランタスのバイオシミラーが仮承認 【新薬開発】 経口剤のファブリー病治療試験が成功 （2014年8月20日発表） アミカス・セラピュティクス（Nasdaq：FOLD)は、migalastatの第三相試験が成功したと発表した。酵素補充療法を受けている患者をmigalastatにスイッチする群と酵素補充療法を継続する群に無作為化割付して18ヶ月間治療したところ、腎濾過率の変化が両群同程度だった。GL-3削減効果を主評価項目とした偽薬対照試験はフェールしたので難しいところだが、今回の試験はEUのアドバイスに基づいて実施したものなので、少なくともEUで承認申請することは可能なのではないか。 ファブリー病はアルファ・ガラクトシダーゼAという酵素の遺伝子異常が原因でグロボトリアオシルセラミド（GL-3）が分解されず臓器に蓄積、機能障害を齎す。治療薬はジェンザイムの酵素補充療法、Fabrazyme（agalsidase beta）が2001～2004年に欧米日で承認された。二週間に一回点滴静注する。 アミカスは、折り畳み異常の蛋白に結合してその蛋白が働くべき場所（アルファ・ガラクトシダーゼAの場合はライソゾーム）に移行するのを助ける、ファーマシューティカル・シャペロンの開発に特化している。経口投与できることが長所で、migalastatは150mgを一日二回服用する。 ファブリー病の遺伝子変異は様々なタイプがありmigalastatに反応する患者としない患者があるようだ。第三相試験では事前にヒト胎児由来腎臓細胞アッセイを用いて薬物応答性を調べ、一定以上の改善を示した患者だけを組入れた。治験中にGLP（医薬品試験実施基準）に対応したアッセイが開発されたため途中で切り替えた。ファブリー病患者の3～5割が応答するようである。今回の試験は二...

【ニュース・ヘッドライン】 訂正とお詫び 心臓学会の注目演題 ヴァーテックスがテラプレビルを販売中止へ Kyprolis、サルベージ試験がフェール MSDの睡眠薬が米国で承認 二週間に一回のベータ・インターフェロンが米国でも承認 アバスチン、子宮頸癌で承認 【今週の話題】 訂正とお詫び 8月8日号の「エボラの拡大と治療薬の開発状況（続報）」で、リベリアの米国人医療従事者二名に用いられた抗エボラ抗体をZMAbと書きましたが、ZMappの誤りでした。お詫びして訂正します。ZMappはカナダのDefyrusが同国の公衆医療庁からインライセンスし、米国のMapp Biopharmaceuticalの子会社であるLeafBioにアウトライセンスしたものに、Mappの抗体医薬MB-003を組み合わせたもの。ZMAbもZMappも複数の抗体の組み合わせですが、二名及び死亡した牧師に用いられたZMappがどのようなカクテルなのかは確認できませんでした。 心臓学会の注目演題 今月末に始まるESC欧州心臓学会と11月のAHA米国心臓協会科学部会の演題が発表された。一番の注目は11月17日にAHAのLate-Breaking Clinical Trialsセッションで発表される、IMPROVE-ITの結果。MSDがシェリング・プラウを買収して入手したコレステロール治療薬Zetia（ezetimibe、和名ゼチーア）をsimvastatinと併用する効果を、simvasatinだけの群と比較する、亜急性期急性冠症候群の心血管アウトカム試験だ。 米独で承認されてから既に12年経っており、もし効果が確認されなかった場合は、メーカーとZetiaを患者に飲ませている医師の倫理が厳しく追及されることになるだろう。また、アムジェンやリジェネロン/サノフィなどが開発している新規作用機序コレステロール治療薬、抗PSCK9抗体の承認審査や承認後の普及にも影響するだろう。 LDL-C低下薬の心血管疾患リスク削減率はLDL-C低下率と相関すると考えられているが、この算式に基づいてZetiaのリスク削減率を推定すると10％程度になる。小さな差でも有意差を出すためにはイベント数（心筋梗塞や急性冠症候群による再入院、血管再開通術施行など）を増やす必要があり、そのためには、組入れ患者数や観察期間を長く設定する必要がある...