欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 GSKとノバルティスがアセットスワップ ワーファリンの遺伝子検査は不要？ ALSの臨床試験がまたフェール アッヴィがC型肝炎の多剤併用療法を承認申請 キュービストが複合セファロスポリンを承認申請 CHMPがグラクソの抗癌剤などの承認を支持 FDAがイーライリリーの抗癌剤を承認 JNJの抗IL6抗体がキャッスルマン病に承認 【今週の話題】 GSKとノバルティスがアセットスワップ （2014年4月22日発表） グラクソ・スミスクラインとノバルティスは、グラクソがノバルティスに腫瘍学製品を145億ドル+達成報奨金15億ドルで売却し、ノバルティスはワクチン事業（インフルエンザ関連を除く）を52.5億ドル+達成報奨金18億ドル+売上ロイヤルティで売却、更に、両社のOTC事業をグラクソが63.5％保有する合弁会社化することで合意した。伸び悩んでいる事業を売却し得意分野を増強する。 ノバルティスはサンドとチバガイギーが95年に合併して以来、トップに君臨したダニエル・バゼラが退任し、新経営陣の下、事業領域の見直しを進めている。バゼラは医師出身で医療に必要なもの、社会的責任を果たすために必要な事業は網羅するという志から、呼吸器疾患やウイルス病、ワクチン事業などに積極的に取り組んできたが、カイロン社を買収して本格参入したワクチン事業は未だ大きな成果を上げていない。 グラクソは元々は吸入用薬や抗ウイルス薬など特殊医薬品を志向しニッチ分野で高いシェアを取る戦略だったが、歯磨きやスポーツ飲料、OTC薬など幅広い事業分野を持っていたスミスクラインと合併して以来、多角化経営を受け入れるようになった。新薬開発では高リスク高リターンのプロジェクトと低リスク低リターン・プロジェクトを組み合わせるポートフォリオ戦略を採用したが、前者は殆どがフェールし、二番煎じ、三番煎じの新薬を数多く発売する結果になった。 腫瘍学は殆どの大手製薬会社が最も重視する領域の一つで、研究が進み新薬開発のタネが数多く発見されている。価格が高く利益率が著しく高い。手放すのはもったいないようにも見えるが、グラクソは一部の製品を除けば先行品との差別化ができないものばかりなので拘る必要はないと判断したのだろう。新薬発売が活発な分、併用試験の費用もかさむ。研究開発は続けるので将来、本格復帰するかもしれないが、よ...

【ニュース・ヘッドライン】 FDAが子宮筋腫の腹腔鏡下細切除去術に関して警告 遺伝子組換え型VW因子の第三相試験が成功 ILC：INT-747の第三相試験結果 MSDの経口減感作療法用薬が米国で承認 GSKのGLP-1作用剤が米国でも承認 アーゼラをCLL一次治療に使うことが承認 Gardasilの割安コースがEUで承認 【今週の話題】 FDAが子宮筋腫の腹腔鏡下細切除去術に関して警告 （2014年4月17日発表） FDAは、子宮筋腫の治療法の一つである腹腔鏡下電動細切除去術について安全性情報を発出し、施行しないよう促した。未発見の子宮肉腫細胞を切除し腹腔や骨盤に散らばしてしまうリスクがあるからだ。FDAの推定では、筋腫を治療するために子宮・筋腫摘出術を受ける女性の350人に一人の割合で、平滑筋肉腫などの子宮肉腫が発見される。米国では子宮筋腫を治療する目的の子宮摘出術が年間に25～30万件施行されており、うち10％強が腹腔鏡下電動細切除去術。体の負担が小さい好ましい治療法と考えられていただけに、驚きだ。 この問題に関しては複数の研究論文が刊行されており、様々な学会も声明を出している。FDAの警告は遅すぎたと言えるかもしれないが、研究者やメーカーから様々なデータを得ることのできるFDAがこのような結論を出したことは重要だ。FDAは、もし施行する場合は患者にリスクを伝えるよう勧告しており、医療過誤訴訟リスクを考えると励行せざるを得ないだろう。 FDAによると、一部の医療施設・医師は標本袋の中で細切することによって拡散を防ぐ手法を採用している由。言及しているだけなので効果に関する十分なエビデンスは持っていないのだろうが、どうしても施行しなければならない場合はオプションの一つになるかもしれない。 リンク： FDAのプレスリリース（主要学会の声明のリンク有） 【新薬開発】 遺伝子組換え型VW因子の第三相試験が成功 （2014年4月16日発表） バクスター（NYSE：BAX）は、BAX 111の第三相試験成功を発表した。遺伝子組換え型のフォン・ヴィレブランド因子で、フォン・ヴィレブランド病患者の出血治療に成功した。 フォン・ヴィレブランド病は遺伝性の男女両性が罹患する疾患で、フォン・ヴィレブランド因子の不足または機能不全が原因で出血時の血栓形成が上手く行かない。罹患率は100人...

【ニュース・ヘッドライン】 AACR：palbociclibが第二相試験で好成績 AACR:イーライ・リリーもCDK4/6阻害剤の第三相を開始 AACR：抗PD-1抗体の応答性もPD-L1に関連？ ACR:イクスタンジはアンドロゲン受容体変異に弱い? エイビリファイ メンテナの競合品が承認申請へ BMSがHCV複製複合体阻害剤を承認申請 【新薬開発】 AACR：palbociclibが第二相試験で好成績 （2014年4月6日発表） AACR（米国癌研究協会）でファイザーのPD-0332991（palbociclib）の第二相転移性乳癌試験の結果が発表された。PFS（無増悪生存期間）は対照群と比べて有意に伸びたが中間解析値ほどではなく、全生存期間の解析はフェールした。ベストケースでは第三相試験の結果を待たずに承認申請するシナリオも考えられたが、難しいだろう。それでも、第三相試験の成功を期待できる内容だ。 palbociclibはCDK-4/6阻害剤で、細胞周期がG1期からS期に進行するのを妨げ、細胞分裂を止める。この試験では、エストロゲン受容体陽性かつher2陰性の乳癌で転移後初治療を受ける閉経後女性165人を、ノバルティスのアロマターゼ阻害剤Femara（letrozple）だけを投与する群とpalbociclibを併用する群に無作為化割付し、PFSを比較した。palbociclibは125mgを一日一回、21日連続投与し7日間休むスケジュールで経口投与。 結果は、単剤投与群のPFSがメジアン10.2ヶ月、併用群は20.2ヶ月、ハザードレシオは0.488でp=0.0004となった。中間解析のメジアン7.5ヶ月対26.1ヶ月、ハザードレシオ0.37より若干後退したことになる。 この試験は第一部と第二部に分かれており、第二部は前臨床の所見に基づきCCND1増幅またはp16欠損の見られる症例だけを組入れたが、治療成績は向上しなかった。第一部の66人のPFSハザードレシオは0.299、p=0.0001。第二部の99人では0.508、p=0.0046で、数値上は第一部の方が高い治療効果を生んでいる。 全例を対象とした全生存期間解析は単剤投与群33.3ヶ月、併用群37.5ヶ月、ハザードレシオ0.813、p=0.2105となった。数値は合格点ぎりぎりか若干下回っており、統計学的な...

【ニュース・ヘッドライン】 ノバルティス、心不全治療薬の第三相が成功 アムジェン、ウイルス療法薬の全生存解析は惜しくも未達 GSK、癌治療用ワクチンの肺癌試験を中止 JNJ、プリジスタ配合剤を承認申請 アステラス、EUでイクスタンジの適応拡大申請 FDA諮問委員会が吸入用インスリンを支持 FDA諮問委員会がキュービストとDurataの抗生剤を支持 GSK、ヴォトレントの卵巣癌適応拡大申請を撤回 減感作療法用の舌下錠が米国にも上陸 バイエル、EUがAdempasを承認 【新薬開発】 ノバルティス、心不全治療薬の第三相が成功 （2014年3月31日発表） ノバルティスは、LCZ696の第三相試験のデータ監視委員会が中間解析で主目的達成と認定、繰上完了を勧告したと発表した。慢性心不全で駆出率減少の見られる患者8436人を組入れた大規模な試験で、心血管疾患による死亡あるいは心不全による入院のリスクをACE阻害剤enalaprilと比較したもの。データは未公表だが、もし標準療法やenalaprilの投与がキチンと行われているようならば、そして臨床的に意味のある治療効果が確認できたのならば、一歩前進だ。ノバルティスは当局と今後を相談する考え。 LCZ696は同社のDiovanの活性成分であるvalsartanとAHU-377を一つの分子にしたもので、服用後に分離し前者はアンジオテンシンII受容体拮抗剤として、後者は活性代謝物LBQ657が中性エンドペプチターゼ（NEP）阻害剤として作用する。第三相試験で用いられた200mg（一日二回服用）は、アンジオテンシンII受容体拮抗力ではvalsartanの320mg（一日一回）と同程度だが、降圧は上回る。 両群の血圧に差があった場合、アウトカム改善作用が降圧によるものなのか、試験薬の臓器保護作用によるものなのかが議論になるだろう。他の降圧剤の併用状況に偏りがあった場合、医師が各地域の治療ガイドラインに則った最適な治療を行ったかどうかも検証されることになるだろう。 NEP阻害剤はブラディキニンを増やすので血管浮腫に気を付ける必要がある。BMSが開発したACE/NEP阻害剤のVanlev（omapatrilat）は、稀だが深刻な血管浮腫が特にアフリカ系人種で見られたため、FDAが承認せず開発中止になった（死亡・心不全入院予防効果がenala...

【ニュース・ヘッドライン】 FDA諮問委員会はノバルティスの心不全治療薬を支持せず GSK、黒色腫併用療法のEU申請を撤回 バイオジェンの長期作用性第IX因子が米国で承認 EUが大日本/武田の向精神薬を承認 EUがGSKのGLP-1作用剤を承認 エグゼリキシス、CometriqがEUでも承認 ロシュ、リツキサンの皮注用製剤もEUで承認 【承認審査・委員会】 FDA諮問委員会はノバルティスの心不全治療薬を支持せず （2014年3月27日発表） FDA心血管腎臓薬諮問委員会は、ノバルティスが急性非代償性心不全治療薬として承認申請したRLX030（serelaxin）を検討し、全員一致で承認に反対した。審査官の懐疑的意見に賛同した格好だ。 RLX030はノバルティスが2010年に買収したCorthera社の遺伝子組換え型relaxin-2。Relaxinは妊娠によって増加する天然のペプチドホルモンで血管の受容体に結合して血管拡張させる。第三相試験では低血圧症のリスクに配慮して収縮時血圧が125mmHg以上の患者だけを組入れて48時間連続点滴静注し、息切れ症状改善効果を偽薬と比較した。 結果は、二種類の主評価項目のうち、5日間のビジュアル・アナログ・スケール（VAS)の推移を曲線下面積で評価した解析では有意に優れていたが、もう一つの、中程度以上の奏効率（Likertスコアを用いて6、12、24時間の症状を評価）はフェールした。副次的評価項目では、60日時点の退院・生存率や心血管死・心腎不全による再入院リスクの解析はフェールしたが、180日死亡率は7.2％対11.3％で有意差があった。 評価方法によって結果が異なるとなると、夫々の評価方法の妥当性と臨床的な意義を検討しなければならない。今回のVAS評価は、インピュテーション（打切り例のデータの扱い方）に不適切な点があった模様だ。群間差は息切れの悪化ではなく心不全症状が悪化した症例数に差が、利尿剤の増量で容易に対処できる程度の小さな悪化でしかなかった可能性がある模様。症状悪化と判定した根拠が記録されていないため、臨床的に重要なイベントが起きたのかどうか、判然としない憾みもあった。。 臨床試験の成果が現実の医療でも再現されるためには、試験は別々に二本、夫々できるだけ多くの施設が参加して行う必要がある。RLX030は曖昧な結果になっ...

【ニュース・ヘッドライン】 ASCOが抗癌剤試験のハードル引き上げを提言 INT-747の明と暗 日本人ベンチャーの第三相が成功 ノボ、PEG化第VIII因子の最初の第三相が成功 インヴェガの三ヶ月製剤の第三相が成功 GSKの癌治療用ワクチンは肺癌もフェール トラクリアのアウトカム試験がフェール Xtandiをプリキモに適応拡大申請 CHMPが5種類の新薬の承認を支持 セルジーンの乾癬性関節炎治療薬が米国で承認 米国でもリーシュマニア治療薬が承認 ゾレアが米国でも特発性慢性蕁麻疹に承認 【今週の話題】 ASCOが抗癌剤試験のハードル引き上げを提言 （2014年3月17日発表） 米国臨床腫瘍学会（ASCO）が新薬の臨床試験のハードルを引き上げるよう提言した。遂にやったか、という印象だ。背景を私なりにまとめると、このようになる。 90年代の抗癌剤の試験は寿命を倍にすることを目指し、そこまで届かずにフェールするものが多かった。目標が高すぎて1.5倍に延びても統計的に有意にならなかったのである。2000年代に入り、大規模な試験を行って小さくても統計学的には有意な効果を確認する手法が普及、分子標的薬の進歩と相まって多くの新薬が続々と承認される黄金時代に入った。 しかし、選択肢が増えるにつれて、どのレジメンが最も優れているのか分からなくなってきた。薬物療法は単剤、二剤併用、三剤併用と強度を増してきたが、限界効用逓減法則に従い、一剤を追加することによる上乗せは次第に縮小。PFS（無増悪生存期間）が延びても寿命はあまり延びないケースも見られるようになった。現実路線が行き過ぎて、価格に釣り合わない小さな効果しか生まない薬が大量に発売される事態になったのである。 その一方で、発売から何年も経ってから、適切な患者に使えば大きな効果を生めることが判明するケースが現れた。例えばEGFR阻害剤。当初は効果も副作用も穏やかな薬と見られていたが、チロシンキナーゼ阻害剤はEGFR活性化変異のある腫瘍、モノクローナル抗体はrasに変異のない腫瘍だけに有効であることが判明。他の作用機序でも応答予測の研究が進み、ヘッジホッグパスウェイ阻害剤やALK阻害剤のように、初めから特定のタイプだけに発売される薬も登場した。 薬はどんな癌にも使えるのが理想で、特定の腫瘍に絞り込むことは該当しない患者を切り捨てることを...

【ニュース・ヘッドライン】 Walk, don't run PCRが子宮頸癌スクリーニングの第一選択に GSK、抗IL-5抗体の難治性喘息症試験が成功 GSK、Anoroの直接比較試験が成功 神経栄養薬の脊髄性筋萎縮症試験が成功 ネクサバールの肝細胞腫アジュバント試験はフェール BI/リリーのSGLT2阻害剤は承認遅延 エリキュースが米国でも関節置換術後の血栓症予防に承認 【今週の話題】 Walk, don't run STAP細胞の話は残念ですが、TVのバラエティ番組まで取り上げているのは、不祥事発覚後だけではなく、STAP細胞の発見が発表された当初から、異常でした。大きな発見が後に否定される、あるいは結論が出ないままあやふやになってしまうことは珍しくなく、例えば、慢性疲労症候群の患者からXMRVというウイルスを発見したという論文や、ポリフェノールの一種であるレスベラトロール類縁体がマウスの寿命を延ばしたという論文は、否定的な論文も多い。 ワクチンと自閉症の関連性を指摘した論文は、その後、撤回されました。日本絡みでもvalsartanの複数の試験論文や、ACE阻害剤とARBの併用で腎疾患の進行を防いだという論文が撤回されました。理研という権威ある研究機関の発表なのでマスコミも信用してしまったのでしょうが、結論を急いではいけない、真実を発見する道のりはゆっくり歩くのが王道であることを示しています。私も他人事ではありません。 PCRが子宮頸癌スクリーニングの第一選択に （2014年3月13日発表） 子宮頸癌のスクリーニングはパパニコロー検査よりもPCR検査を優先すべき、とFDAの医療機器諮問委員会が判定した。順調ならば、ロシュのcobas HPV検査が25歳以上の女性の子宮頸癌スクリーニングにおける第一選択として史上初めて、承認されることになる。ロシュが提案したプロトコルによると、検査で16型または18型（癌原性が高い）陽性であった場合は、パパニコロー検査は行わずに膣鏡診に進む。それ以外の高リスク型が陽性ならばパパニコロー検査を行う。陰性の場合は医師の判断に委ねる。 ロシュが実施したATHENA試験では、パパニコロー検査では正常、HPV検査では16型陽性と判定された女性の7人に1人の割合で、ハイグレードの子宮頸疾患が発見された。CIN3以上の疾患に関す...