欧米の新薬開発動向

【ニュース・ヘッドライン】 ISIS、脊髄筋萎縮症治療薬の第三相ステージアップを決定 イーライリリー、抗VEGF受容体抗体の肺癌試験が成功 ノバルティスのSMO阻害剤も試験成功 オンコノヴァ、rigosertibはもう一つの第三相もフェール FDAがoritavancinの承認申請を受理 CHMP、モルキオA症候群治療薬などに肯定的意見 膿胞性線維症治療薬の対象人口が拡大 【新薬開発】 ISIS、脊髄筋萎縮症治療薬の第三相ステージアップを決定 （2014年2月21日発表） ISISファーマシューティカルズ（Nasdaq：ISIS）は、脊髄筋萎縮症治療薬ISIS-SMNRxの第三相試験を年央に開始することを決めた。後期第一相/第二相試験などで良好な忍容性と薬効の兆しが見られたため。 脊髄筋萎縮症は脊髄神経細胞の生存に必要なsurvival motor neuronという蛋白の遺伝子、SMN1の欠損が関与している。キャリアは50人に一人と多いが、両親から欠損遺伝子を引継ぐと発症し、SMNが殆ど作られないI型は平均余命2年以下、II型、III型でも生活機能に大きな障害が出る。罹患者数は日米欧で30000～35000人と推定されている。 ISISはアンチセンス薬という、遺伝子情報を元に蛋白が合成される過程を妨げる核酸医薬で独創的かつ圧倒的な実績を持ち、1998年にサイトメガロウイルスによる網膜炎の治療薬、Vitravene（fomivirsen）が、2013年にはホモ接合性家族性高脂血症治療薬、Kynamro（mipomersen sodium）が米国で承認された。 アンチセンスはRNA介入の一つで、標的RNA配列に類似した塩基配列を製剤化し、標的RNA配列と入れ替わらせる（相同組換）ことによって、機能しない蛋白を作らせる。Vitraveneはウイルスの発現を制御する蛋白を無意味化（アンチセンス）し、KynamroはLDL-C/VLDL-Cの一部であるApoB-100をアンチセンスする。ISIS-SMNRxは若干毛色が異なり、機能しない蛋白しか作れないSMN2にSMN1の代わりを務めさせる。 SMN2遺伝子は転写翻訳過程で一部のエクソンが無視されるため、SMNとは異なる蛋白しか作られない。ISIS-SMNRxはSMN2から転写されたRNAのスプライシングを変え、機能するSM...

【ニュース・ヘッドライン】 ギリアッドがC型肝炎治療用合剤を承認申請 FDA諮問委員会はcangrelorの承認を支持せず FDAはイグザレルトの適応拡大を認めず 米国でモルキオA症候群治療薬が承認 FDAがImbruvicaをCLLにも承認 FDAがオングリザの心不全リスクを検討へ 【承認申請】 ギリアッドがC型肝炎治療用合剤を承認申請 （2014年2月10日発表） ギリアッド（Nasdaq：GILD）はSovaldi（sofosbuvir）とGS-5885（ledipasvir）の合剤を米国で承認申請した。欧州などでも3月までに承認申請する予定。遺伝子型I型の慢性C型肝炎の治療薬で、一日一剤を最短で12週間服用するだけで済む。日米欧はI型感染者が多く、米国の場合75％を占める。 Sovaldiは米国で昨年12月に承認されたNS5Bポリメラーゼ阻害剤。GS-5885はNS5A複製複合体阻害剤で、どちらもI型C型肝炎ウイルスのゲノムに含まれる、宿主細胞内で複製・増殖するのに必要な酵素を阻害する。臨床試験ではribavirinを併用する群も設定されたが、一次治療でも二次治療でも奏効率は二剤併用と大差なかった。FDAからブレークスルーセラピー指定を受けており、優先審査を受けることになりそうだ。インターフェロンもribavirinも不要な、簡便な治療法が年内にも登場することになる。 アッヴィ（NYSE：ABBV）も3種類の新薬を併用するレジメンを6月までに承認申請する見込み。奏効率はこちらの方が若干高いように見えるが、どちらも90％以上なので大きな差がある訳ではない。アッヴィのレジメンは二種類の新薬とritonavirの合剤と一種類の新薬を併用するのでピル数が多く、また、おそらく、薬剤費も高くなるだろう。 アッヴィが3剤併用レジメンの開発を優先したのは将来的に3剤併用が主流になることを見越して先手を打つ狙いと推測されるが、ギリアッドの2剤併用の効果が予想以上に高かったために空振りに終わりそうだ。私自身、NS5A複製複合体阻害剤には注目していたが、ribavirin抜きでこんなに高い奏効率を達成できるとは思わなかった。 もう一つ、意外だったのは、NS5A複製複合体阻害剤の開発で先行していたBMSがギリアッドに抜かれてしまったことだ。BMSは抗PD-1モノクローナル抗体の承認...

【ニュース・ヘッドライン】 MSDが抗PD-1抗体でコラボ作戦 エーザイ、甲状腺癌用薬の第三相が成功 ファイザー、CDK4/6阻害剤の第二相乳癌試験が成功 新作用機序のIBS-d治療薬の第三相が成功 バイオジェン・アイデック、TecfideraがEUで承認 【今週の話題】 MSDが抗PD-1抗体でコラボ作戦 （2014年2月5日発表） MSDは抗PD-1抗体MK-3475（lambrolizumab）でBMS/小野薬品やレガンド側をブロックする抗体を開発しているロシュと激しい先陣争いを繰り広げているが、米国での承認申請は、先月、ローリング承認申請を開始し一歩先んじた。併用法の開発では抗CTLA4抗体Yervoy（ipilimumab）を商品化しているBMSの方が有利に見えるが、MSDが様々な企業とコラボ戦略を開始した。 昨年12月にGSKとVotrient（pazopanib、和名ヴォトリエント）など複数のコンパウンドの併用試験で提携したのに続いて、今回、三社とのコラボが発表された。まず、ファイザー。対象は腎細胞腫用薬Inlyta（axitinib、和名インライタ）やPF-05082566（抗ヒト4-1BB完全ヒト化アゴニスティック抗体）。 InlytaはVotrientと同じVEGF受容体阻害剤なので、どちらかと言えばついでなのだろう。ファイザーはSutent（sunitinib、和名スーテント）も持っているのでInlytaの位置付けは微妙であり、何か違った特徴を持たせる必要がある。MSDの狙いは4-1BB（別名CD137）だろう。活性化した免疫細胞が発現する共刺激受容体を、アゴニスティック抗体で刺激することよって、免疫を強化する。第一相段階のようだ。 次に、インサイト（Nasdaq：INCY）と、INCB24360（indoleamine 2,3-dioxygenase＜IDO＞阻害剤）併用で非小細胞性肺癌などの第1/2相試験を行う。IDOはトリプトファンの代謝酵素で、制御的免疫細胞が分泌して免疫活動を抑制する。様々な腫瘍で高度発現しており、腫瘍細胞が免疫監視を免れるのに貢献しているようだ。 更に、アムジェンとtalimogene laherparepvec併用で悪性黒色腫の第1/2相試験を行う。単純ヘルペスウイルスにGM-CSFの遺伝子を組込んだ遺伝子療法で、...

　 【ニュース・ヘッドライン】 メディベーション/アステラスの抗癌剤の適応拡大試験が大成功 大塚とルンドベックの非定型向精神薬の第三相が成功 ファイザー、抗癌剤の第三相が二本フェール アヴェオ/アステラスの開発品の前途が更に暗くなった ノバルティスが第二のALK阻害剤を承認申請 FDA諮問委員会がMSDの第二の経口減感作療法も支持 米国で非24時間障害用薬が初承認 【新薬開発】 メディベーション/アステラスの抗癌剤の適応拡大試験が大成功 （2014年1月28日発表） メディベーション（Nasdaq：MDVN）と開発販売パートナーのアステラス製薬が2012年に発売したXtandi（enzalutamide）の適応拡大試験の結果が、米国臨床腫瘍学会泌尿生殖器癌シンポジウム（GU ASCO）で発表された。昨年10月の発表通りの良いデータで、開発が一歩先行しているジョンソン・エンド・ジョンソンのZytiga（abiraterone acetate）と比べて優っているように見える。 時間はかかるだろうが、将来的には黄体形成ホルモン放出ホルモンに代わって早期前立腺癌に用いられる可能性もありそうだ。 Xtandiはアンドロゲン受容体のシグナル伝達を阻害する経口剤で、ホルモン療法の一つ。前立腺癌は緩徐であることが多く、高齢者はLupron（leuprolide acetate、和名リュープリン）のような黄体形成ホルモン放出ホルモンで男性ホルモンの分泌を抑制することによって癌の進行を抑え、天寿を全うできる可能性がある。 しかし、ホルモン療法に反応しなくなる患者もいて、CRPC（去勢抵抗性前立腺癌）と呼ばれる（ホルモン療法は薬物去勢療法とも呼ばれるのでこのような言い方になる）。PSA値が著しく上昇すると要注意で、具体的なタイミングについてはコンセンサスは無いようだが、早い段階で次の治療に進む方向に段々向かっている。他のホルモン療法薬も無効になり転移した場合、これまでは、症状が悪化した段階で化学療法を施行するパターンが多かった。多くの副作用を持つのでギリギリまで待機するのである。 XtandiやZytigaの最初の適応症は化学療法に反応しない患者を対象としていた。化学療法は英語でキモセラピー（chemotherapy）なので、ポスト・キモと呼ばれる。今回の適応拡大試験は症状がない、または...

【ニュース・ヘッドライン】 ランバキシーはAPIも米国輸入禁止に BMSのnivolumab開発計画に変調？ ロシュ、新しい作用機序の向精神薬の第三相試験がフェール CHMPがバイエルの肺高血圧症用薬などに肯定的意見 FDAはAMAGの静注用鉄の適応拡大を認めず EUがGSKのインテグラーゼ阻害剤を承認 【今週の話題】 ランバキシーはAPIも米国輸入禁止に （2014年1月23日発表） FDAは、第一三共の子会社であるインドのランバキシーがToansa工場で生産するAPI（医薬品の原体）に関して、米国での販売を禁止する処分を取った。他の国で製品化されたものも禁止。同工場は同社が米国で販売しているジェネリック薬の7割を担っており、大きな打撃だ。 同社はPaonta Sahibなど三工場で生産する医薬品についても米国輸入禁止処分を受けており、2012年にFDAと同意審決を結び、品質管理問題（cGMP問題）解消に向けて取り組んできた、筈だった。新たな問題が発覚したことは、事態が収拾に向かうどころか深刻化していることを示している。 FDAによれば、今月11日に完了した査察で、同工場の従業員が原料や中間体、そして完成したAPIが規格検査に合格しなかった場合に、許容可能な結果が出るように再試験を行ったり、不合格になったことを報告しなかったりしていた。ランバキシーは13日にFDAから第483書式（査察の所見や問題点を指摘する文書）を受領したことを発表したが、APIの対米輸出をストップしたことはFDAが23日に輸入禁止処分を発表した翌日まで、公表しなかった。 1月16日にはインドのビジネス・スタンダード紙が、他社のAPIを使って米国でDiovan（valsartan）のGE薬を発売する計画であることをスクープしたが、この動きもToansa工場産品の輸入禁止に備えたものだろう。 FDAの発表を受けてランバキシーや第一三共の株価が大きく下落した。両社はもっと早い段階で情報開示すべきだったし、株式市場も、cGMP問題は容易くは解決しないことを理解すべきだろう。 リンク： FDAのプレスリリース（1/23付） リンク： ランバキシーのプレスリリース（1/24付） リンク： 同（1/13付） リンク： ビジネス・スタンダード紙の関連記事（1/16付） 【新薬開発】 BMSのnivolumab...

【ニュース・ヘッドライン】 tivantinib、減量して治験続行 MSDが抗PD-1抗体を他社に先駆けて承認申請に着手 FDA諮問委員会はイグザレルトの適応拡大を認めず FDA諮問委員会はMSDのPAR-1阻害剤を支持！ ギリアッドのHCVポリメラーゼ阻害剤がEUで承認 【新薬開発】 tivantinib、減量して治験続行 （2014年1月16日発表） アーキュール（Nasdaq：ARQL）は、ARQ 197（tivantinib）のライセンス先である第一三共と協和発酵キリンの第三相試験についてアップデートを行った。第一三共が欧米などで実施している肝細胞腫試験は投与量の減量により好中球減少症の発生率が低下することが確認されたため、データ監視委員会が治験続行を勧告。取り敢えず息が繋がった。協和の試験は安全性問題で中止されたが、組入れ済みの症例の解析結果が明らかにされた。 ARQ 197は小分子のc-MET阻害剤。EGFR阻害剤とのシナジーが期待されTarceva（erlotinib）併用で非扁平細胞性非小細胞性肺癌の第三相二次治療試験が実施されたが、中間解析で延命効果がTarceva単剤を上回る可能性は著しく低いと判定され、中止となった。 一方、協和が日本などアジア地域で実施した同様な試験は、間質性肺疾患が増加、目標症例数460名だったが組入れ中止となった。307名の解析が行われたが、メジアン生存期間12.9ヶ月とTarceva単剤群の11.2ヶ月と大差なかった。尚、欧米試験ではアジアほど多発しておらず、今回の試験でも、アジア人はEGFR誘導性間質性肺疾患の感受性が高いことが示唆された。いつまでも放置しないで、原因を探索すべきだろう。 第一三共が欧米などで実施中の第三相MET過剰発現型肝細胞腫試験は、データ監視委員会が好中球減少症の増加を懸念し、昨年9月に投与量を240mg一日二回から120mg一日二回に半減するプロトコル変更を行った。その後、所定の症例数に達するまでモニターしたところ、好中球減少症の発生率が低下したため、今回の続行勧告に至った。 第三相で用いられた錠剤と第二相試験のカプセル製剤の薬物動態の違いが影響したようだ。錠剤なら120mg一日二回でカプセルの240mg一日二回と同じ血漿濃度を達成できる由である。結局、今回のトラブルは生物学的同等性の検討が不十...

【ニュース・ヘッドライン】 Btk阻害剤Imbruvicaが抗CD20抗体に勝つ FXRアゴニストのNASH治療試験が成功 BMSがNS5A阻害剤をEUでも承認申請 第一三共がリクシアナを欧米で承認申請 FDAがアストラゼネカのSGLT2阻害剤を遂に承認 FDAが悪性黒色腫の新薬併用を承認 EUがアブラキサンを膵癌に承認 【新薬開発】 Btk阻害剤Imbruvicaが抗CD20抗体に勝つ （2014年1月7日発表） ジョンソン・エンド・ジョンソン（JNJ）は、Btk阻害剤のImbruvica（ibrutinib）がCLL（慢性リンパ性白血病）/SLL（小リンパ球性リンパ腫）の第三相二次治療試験でジェンマブ/GSKのArzerra（ofatumumab、和名アーゼラ）より高い効果を示したと発表した。独立データ監視委員会が中間解析でPFS（無増悪生存期間）が有意に長いと認定、Arzerra群の患者がImbruvica群にスイッチすることを認めるよう勧告したもの。データは未公表。 Imbruvicaは2013年6月に再発性難治性のマントルセルリンパ腫、CLL、SLLの三適応症で米国で承認申請され、優先審査指定を経て、4ヶ月後の11月に先ずマントルセルリンパ腫で承認された。2月にはCLL、SLLでも承認されるだろう。今回の試験でPFSだけでなく全生存期間でも有意に優れていたことは承認後の普及に追い風になる。 CLLは米国で年1.6万人が診断される。マントルセルリンパ腫は5000人なので市場が4倍に増加することになる。JNJはファーマサイクリクス（Nasdaq：PCYC）から開発販売権を取得するに当たって頭金1.5億ドル、開発承認達成報奨金8.2億ドル、利益折半という気前のよい条件を受け入れたが、今のところそれに相応しい結果が出ている。 ArzerraはロシュのRituxan（rituximab、和名リツキサン）と同じ抗CD20抗体なので、おそらく、ImbruvicaはRituxanと比べても優れているのだろう。但し、ロシュの第二世代品で昨年11月にCLLの一次治療薬として承認されたGazyva（obinutuzumab）とどちらが効果が高いのかは未だ分からない。 リンク： JNJのプレスリリース FXRアゴニストのNASH治療試験が成功 （2014年1月9日発表） インター...