第1197回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• イミフィンジの胃・GEJ術前術後療法試験が成功　
• MOP・NOPアゴニストの二本目の第3相が成功　
• エンハーツの胃癌二次治療試験試験が成功　
• ゾレアが食物アレルギー試験で経口減感作療法に勝つ　
• 抗TSLP抗体の第3相CRSwNP試験が成功　
• ヘプシジン類縁体の第3相瀉血依存真性多血症試験が成功　
• JNJ、カッパ・オピオイド受容体アンタゴニストの鬱病プログラムを中止　
• ガザイバをループス腎炎に適応拡大申請　
• GSK、抗IL-5抗体を米国でも承認申請　
• MacTelの他家細胞療法が承認　
• 中国発の抗PD-1抗体が食道扁平上皮腫に適応拡大　
• ジェネンテック、皮下注用tPAが脳梗塞に承認　
• EUでオプジーボ・ヤーボイ併用が肝癌一次治療に承認　
• 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

【新薬開発】

イミフィンジの胃・GEJ術前術後療法試験が成功
（2025年3月7日発表）

アストラゼネカは抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）の第3相MATTERHORN試験で主目的を達成したと発表した。適応追加申請するのではないか。

この試験はステージIIからIVAの早期/局所進行性胃・GEJ（胃食道接合部）癌を対象に、FLOTレジメン（fluorouracil、leucovorin、oxaliplatin、docetaxel）による術前術後各2サイクルの化学療法にImfinziを追加し、その後もImfinziを10回投与する便益を偽薬追加と比較したもの。23年に副次的評価項目である術前投与によるpCR（病理学的完全寛解）率が19％と偽薬追加群の7％を有意に上回ったことが報告されたが、今回、EFS（無イベント生存期間、盲検独立中央評価）に統計的に有意且つ臨床的に意味のある差が確認された。データは公表されていない。副次的評価項目の全生存期間は未だ中間解析段階だが強い傾向が見られたとのこと。

リンク： 同社のプレスリリース


MOP・NOPアゴニストの二本目の第3相が成功
（2025年3月6日発表）

米国ニュージャージー州の未上場医薬品開発会社、Tris Pharmaは、TRN-228（cebranopadol）の二本目の第3相急性疼痛試験が成功したと発表した。米国で承認申請する考え。

ドイツのGrünenthalが創製したMOP（ミュー・オピオイド・ペプチド）とNOP（nociceptin/orphanin FQペプチド）の受容体の刺激剤。両方を作動することで鎮痛作用を増強し、オピオイドが生む幻覚や薬物依存などの副作用を緩和するアイディアだ。第3相は米国の施設で、ALLEVIATE1は腹部形成術後の中重度急性疼痛、2はバニオン（腱膜瘤）切除術後急性疼痛を対象に、前者は400mcgまたは200mcgを2日間、後者は400mcgを4日間、投与した。主評価項目はNRS（数値評価尺度）の4～48時曲線下面積。前者の試験では400mcg群の最小二乗平均値が偽薬を59.2下回り、後者では56.1下回った。後者はoxycodone（即時放出製剤）を一日4回投与する群も設定され、偽薬を有意に上回ったが、試験薬の数値が223.4であったのに対して250.4と数値上上回り、ポスト・ホック解析で最小二乗平均差27.0（95％信頼区間-54.3、0.4）、p=0.054と、あと一歩で有意差が出るところだった。

依存性試験もカプセル剤、新開発の点鼻用、ともに問題ない結果になった。慢性疼痛用途は、同社が入手する前に実施された第3相癌性疼痛試験、CORALが中止になったが、morphine延長放出錠と比べた非劣性解析は成功したようであり、同社は改めて第3相を開始する考え。

リンク： Tris社のプレスリリース


エンハーツの胃癌二次治療試験試験が成功
（2025年3月4日発表）

第一三共は、アストラゼネカと共同開発販売している抗her2抗体薬物複合体、Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）の第3相DESTINY Gastric04試験が主目的を達成したと発表した。欧米日亜などの施設でher2陽性、治癒切除不能な進行/再発胃・胃食道接合部腺癌でtrastuzumab歴を持つ二次治療患者494人を組入れて、全生存期間をpaclitaxel・ Cyramza（ramucirumab）併用群と比較したところ、中間解析で統計的に有意かつ臨床的に意味のある差を付けた。

Enhertuは日韓で実施された3次治療試験に基づき、欧米でもher2陽性進行/再発胃癌に適応拡大が既に承認されており、3次治療に限定されなかったので、今回の対象患者はオン・レーベルだ。それでも、2次治療において単剤ではなく2剤併用群を上回るエビデンスができたのはポジティブだ。尤も、長い目で見れば、一次治療試験で抗her2抗体ベースのレジメンに勝つことがEnhertuの目標だろう。

リンク： 第一三共のプレスリリース（和文）


ゾレアが食物アレルギー試験で経口減感作療法に勝つ
（2025年3月2日発表）

ロシュは、抗IgE抗体Xolair（omalizumab）が第3相食物アレルギー治療試験で薬効も忍容性も経口減感作療法（OIT：アレルゲンを少しずつ増量しながら与えて慣れさせる）を上回ったと発表した。24年に米国で1歳以上の食物アレルギーの治療薬として承認されるエビデンスとなった、第3相研究者主導試験OUtMATCH試験の第2ステージに当たる試験で、OIT群は有害事象による治験離脱が多かったことが影響したようだ。デザインが複雑なので、直接比較試験と呼べるかどうかは議論があるだろう。

第1ステージでは、ピーナツを含む3種類の食品アレルギーを持つ1～17歳の患者を組入れてXolairを2週毎または4週毎に16週間、投与し、アレルゲン・チャレンジ（アレルゲン摂取量を徐々に増やしていき耐容限界量を測定する）成績を偽薬群と比較した。結果は、ピーナツ蛋白の場合、68％の患者が600mgを摂取しても中等度以上のアレルギー反応を起こさなかった（偽薬群は6％）。カシューナッツは42％、牛乳は67％、卵は67％だった。この薬自体がアナフィラキシー・リスクを持つことを割り引かなければならないが、なかなかの効果だ。

第2ステージは全員にXolairを8週間投与した後に、継続投与する群とOITを施行してXolairは8週後に偽薬にスイッチする群に無作為化割付けして、52週後のアレルゲン・チャレンジ成績を比較した。継続投与群の36％がピーナツ蛋白2000mgなどのアレルゲンにアレルギー反応を起こさなかったが、OITスイッチ群は19％に留まり、オッズ比2.6、p=0.031だった。深刻有害事象発現率は各0％と30.5％、有害事象による治験離脱率は0％と22％だった。Xolairに不耐だった患者は無作為化割付け前にドロップしただろうから、有害事象データの差は過大表示されている可能性があり、そうなると、効果の差も過大があるかもしれないことが留意点だ。

更に、第3ステージで、Xolairを中止した後にアレルゲン・チャレンジを行ったところ、様々な食品について300mg以上を耐容できた患者の比率が38～70％と、良さそうに思える結果が出たが、摂取回避を再開した患者も多いと注記されているので、持続性が今一つだったのかもしれない。

米国で承認されている効能は、アクシデントで服用してしまった時のリスクを緩和するというもので、引き続き摂取しないよう努めなければならない。第3ステージが持続的な免疫寛容効果を支持するようなら朗報だが、そこまでではなさそうな印象だ。

リンク： 同社のプレスリリース


抗TSLP抗体の第3相CRSwNP試験が成功
（2025年3月1日発表）

アストラゼネカとアムジェンは、共同開発販売しているTezspire（tezepelumab-ekko）が第3相CRSwNP（鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎）試験で主目的を達成したと発表した。AAAAI（米国アレルギー・喘息・免疫学会）やNew England Journal of Medicineで結果を発表した。

抗TSLP（胸腺間質リンパ球増殖因子）抗体で、米欧日で重度喘息症などの症状管理薬として承認されている。適応拡大申請に向かうのではないか。

この試験は成人の重度CRSwNPで点鼻ステロイドで治療しても症状を管理できず、鼻ポリープの摘出術が適応になり、過去1年間に全身性ステロイド歴や手術歴がない患者を組入れて、210mgを4週毎皮下注する効果を偽薬と比較した。共同主評価項目のうち総鼻ポリープスコアは52週後に偽薬調整後で2.07点低下、平均鼻詰まりスコアは同1.03点低下した。高好酸球数の患者のほうが便益が大きかったが、低値サブグループでも便益があった。

AAAAIではGSKの抗IL-5抗体depemokimabのCRSwNP試験成績も発表された（後述）。

リンク： 両社のプレスリリース
リンク： Lipworthらの治験論文抄録（New England Journal of Medecine）


ヘプシジン類縁体の第3相瀉血依存真性多血症試験が成功
（2025年3月3日発表）

米国カリフォルニア州のProtagonist Therapeutics（Nasdaq：PTGX）と開発販売パートナーの武田薬品は、PTG-300（rusfertide）の第3相VERIFY試験で主目的などを達成したと発表した。瀉血依存真性多血症患者250人を組入れて標準的治療に加えて週一回、皮下注する効果を検討したところ、第20-32週にヘマトクリット値が回復し瀉血が適応でなくなった患者の比率が77％と偽薬追加群の33％を有意に上回った。副次的評価項目、かつEU向け主評価項目である32週間の平均瀉血回数も0.5回対18回で有意差を付けた。有害事象は注射箇所反応など。薬物関連深刻有害事象は発生しなかった。動物試験で良性悪性皮下腫瘍が発生し21年に短期的にFDAが治験停止を命じたことがあったが、今回の試験でも癌のリスクが高まるエビデンスはなかった。

鉄が細胞外に排出されるのを抑制する肝臓ホルモン、ヘプシジンのミメティック。米国は二社で共同商業化、海外は武田が開発販売する。

リンク： 両社のプレスリリース


JNJ、カッパ・オピオイド受容体アンタゴニストの鬱病プログラムを中止
（2025年3月6日発表）

ジョンソン・エンド・ジョンソンは、JNJ-67953964（aticaprant）の第3相鬱病アジャンクト試験、VENTURAプログラムを中止すると発表した。安全性などは問題なかったが薬効が不十分だったため。ClinicalTrials.govを見ると、昨秋、VENTURA-1試験が完了しており、この成績が今一つだったのだろう。他の用途の探索は続ける考え。

イーライ・リリーがLY2456302として開発していたカッパ・オピオイド受容体アンタゴニストで、JNJは17年にCerecor（21年にAvalo Therapeuticsに社名変更）から一時金2500万ドル、承認時目標達成報奨金2000万ドルで完全取得した。Cerecorはニコチンなどの薬物依存を伴う鬱病を狙っていたようなので、JNJも視野に入れているかもしれない。

類薬ではNeumora Therapeutics（Nasdaq：NMRA）のNMRA-140（navacaprant）も一本目の第3相鬱病アジャンクト試験がフェールした。他の二本の参加施設や被験者を厳選するデザイン変更を行い、26年の開票を待つ。

リンク： JNJの声明（プレスリリースではない）

【承認申請】

ガザイバをループス腎炎に適応拡大申請
（2025年3月5日発表）

ロシュは欧米でGazyva（obinutuzumab）を活性期ループス腎炎に適応拡大申請したと発表した。米国では受理され、今年10月に審査結果が判明する見込み。第3相REGENCY試験で標準療法に追加する便益を検討したところ、第76週腎完全反応率が46.4％と偽薬追加群の33.1％を有意に上回り、第2相に続き二本目のエビデンスとなった。

Gazyvaは抗CD20抗体。米欧日で慢性リンパ性白血病などに承認されている。

リンク： 同社のプレスリリース


GSK、抗IL-5抗体を米国でも承認申請
（2025年月日発表）

GSKは、米国でGSK3511294（depemokimab）を好酸球性喘息症と鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（CRSwNP）の治療薬として承認申請し受理されたと発表した。審査期限は25年12月16日。日欧でも申請受理されている。

同社は抗IL-5抗体Nucala（mepolizumab）を好酸球性喘息症などの治療薬として販売しているが、depemokimabはフラグメント結晶化可能領域を改変して半減期を延長、皮下注頻度を毎月から半年毎に減らすことに成功した。好酸球性喘息症では中高量吸入コルチコステロイドを含む複数の薬を服用しても増悪を十分に抑制できない12歳以上の患者に、CRSwNPでは管理不十分な成人患者に、用いることを想定している。前者は成人患者を組入れた第3相で増悪の偽薬比率比が一本は0.42、もう一本は0.52だった。後者はAAAAIやLancet誌で52週全般的内視鏡的鼻ポリープスコアと49～52週鼻閉塞スコアが二本とも有意に改善したことが発表されたところ。

リンク： GSKのプレスリリース
リンク： 同、学会論文発表について（3/1付）
リンク： Gevaertらの治験論文（Lancet）

【承認】

MacTelの他家細胞療法が承認
（2025年3月6日発表）

米国ロード・アイランド州の未上場企業、Neurotech Pharmaceuticalsは、FDAがEncelto（revakinagene taroretcel-lwey）を特発性黄斑部毛細血管拡張症2型（MacTel）用薬として承認したと発表した。この中心視力が進行性に悪化する神経変性疾患の治療薬が承認されたのは米国初。6月に入手可能になる見込み。

黄斑部光受容体の生存・維持を促進するヒトCNTF（毛様体神経栄養因子）を放出するよう遺伝子操作された他家網膜色素上皮細胞を中空糸膜カプセルに封入したインプラント。第3相試験二本で、24ヶ月間のエリプソイド・ゾーン喪失が偽薬比有意に小さかった。一本ではベースライン値（メジアンで0.35mm2）が0.075mm2増加、偽薬群は0.166mm2増加し、群間差は-0.091mm2だった。もう一本は、各、0.48mm2、0.111mm2、0.160mm2、-0.049mm2だった。

有害事象は結膜下出血、暗順応遅延など、警告・事前注意事項は重度視力低下（ETDRSチャートで15字以上）や感染症、網膜裂孔・剥離など。

リンク： 同社のプレスリリース


中国発の抗PD-1抗体が食道扁平上皮腫に適応拡大
（2025年3月4日発表）

BeiGene（百済神州、Nasdaq：BGNE；HKEX：6160）はFDAがTevimbra（tislelizumab-jsgr）の適応拡大を承認したと発表した。成人のPD-L1陽性（≧1％）切除不能/転移ESCC（食道扁平上皮腫）の一次治療に化学療法と併用する。中米欧日などの施設でPD-L1不問で組入れた第3相RATIONAL 306試験でメジアン生存期間が17.2ヶ月と偽薬・化学療法併用群の10.6ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.66と良好な成績を上げた、探索的解析で便益があるのは専らPD-L1≧1％の患者だけであることが判明し、他の抗PD-(L)1抗体と同様に、限定的な承認となった。

23年に適応拡大申請されたが連邦政府職員の渡航制限などの影響で治験実施施設の査察が遅れ、更に、この適応における抗PD-(L)1抗体全体の諮問委員会を経たため時間がかかり、後から申請された胃癌などにおける一次治療のほうが先に承認された。

BeiGeneは英語社名をBeOne Medicinesに変更する予定。

リンク： 同社のプレスリリース


ジェネンテック、皮下注用tPAが脳梗塞に承認
（2025年3月3日発表）

ロシュの米国子会社であるジェネンテックは、TNKase（tenecteplase）が成人の急性虚血性卒中（AIS)に適応拡大したと発表した。欧州では昨年1月に承認済み。25年前に成人の急性ST上昇心筋梗塞（STEMI)治療薬として承認されたtPA製剤で、同社のActivase（alteplase）がボラス静注後1時間以上の点滴が必要なのに対して、5秒間のボラス皮下注で済むのが長所。用量はSTEMIの半分なので、低容量版を発売する予定。米国では従来もAISにオフレーベル使用されていただろうから今更感もある。

欧州では24年1月に適応拡大済。tPAは頭蓋内出血リスクを伴うので発症後早期の、便益が期待できる時間内に投与する必要があるが、米国のレーベルはSTEMIに関してはできるだけ早く、AISは3時間以内としているのに対して、EUでは各6時間と4.5時間としており、若干の違いがあり、tPAの評価が一筋縄ではいかないことを示している。

リンク： ジェネンテックのプレスリリース


EUでオプジーボ・ヤーボイ併用が肝癌一次治療に承認
（2025年3月7日発表）

ブリストル マイヤーズ スクイブは、Opdivo（nivolumab）とYervoy（ipilimumab）を成人の切除不能/進行肝細胞腫の一次治療に併用することがEUで承認されたと発表した。米国でも承認申請中で審査期限は4月21日。

第3相CheckMate-9DW試験でメジアン生存期間が23.7ヶ月と医師が選んだ薬（被験者の85％がエーザイのlenvatinibを使用）の20.6ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.79、p=0.018だった。G3/4治療関連有害事象発現率は各群41％と42％で大差なかった。

リンク： 同社のプレスリリース

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA
25年3月推	アッヴィのABBV-399（telisotuzumab vedotin、cMET陽性非扁平上皮非小細胞性肺癌）
25/3/20	Elevar Therapeuticsのcamrelizumabとrivoceranib（肝細胞腫1L併用）
25/3/23	Alnylam社のAmvuttra（vutrisiran、ATTR-CM追加）
25/3/26	GSKのGSK2140944（gepotidacin、女性の非複雑尿路感染症）
25/3/27	Milestone PharmaceuticalsのCardamyst（点鼻用etripamil、発作性上室性頻拍）
25/3/27	Soleno Therapeuticsのdiazoxide choline（プラダー・ウィリ症候群）
25/4推	JNJのnipocalimab（全身性筋無力症）
25/4推	ノバルティスのatrasentan（IgA腎症）
25Q2	アストラゼネカのImfinzi（durvalumab、筋層浸潤膀胱癌）
25/4/2	Aldeyra TherapeuticsのADX 102（reproxalap、ドライアイ）
25/4/3	ExelixisのCabometyx（cabozantinib、神経分泌細胞腫追加）
25/4/18	RegeneronのDupixent（dupilumab、特発性慢性蕁麻疹追加）
25/4/21	BMSのOpdivoとYervoy（nivolumabとipilimumab、肝細胞腫一次治療追加）
25/4/26	TelixのPixclara（18F-floretyrosine、神経膠腫PET造影剤）
25/4/29	Abeona TherapeuticsのEB-101（prademagene zamikeracel、劣性栄養障害型表皮水疱症）
25/4/29	Stealth BioTherapeuticsのelamipretide（バース症候群）

今週は以上です。