第1190回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• 緑内障のニコチンアミド治療に学会が見解表明　
• セマグルチドの3倍量試験が成功　
• ベーリンガー、イクレペルチンの第3相三本がフェール　
• her2結合リステリア菌ワクチンを加速承認申請へ　
• 経口IGF-1R阻害剤の甲状腺眼症試験が成功　
• リブタヨのCSCC術後付随療法試験が成功　
• JNJ、TAR-200の承認申請に着手　
• Atara社、第3者の製造問題で承認取得が先送り　
• ダトロウェイが米国でも承認　
• カルケンスが未治療MCLに適応拡大　
• ルマケラスがKRAS G12C変異転移CRCに適応拡大　
• オンボーがクローン病に適応拡大　
• PRAC、semaglutideのNAIONリスクを検討開始　
• 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

【今週の話題】

緑内障のニコチンアミド治療に学会が見解表明
（2025年1月10日発表）

緑内障治療におけるニコチンアミド経口剤の有効性を示唆する臨床・前臨床論文が複数、刊行され話題になる中、AGA（米国緑内障学会議）とAAO（米国眼科学会）が共同で見解を表明した。臨床的便益が未確認であることや、3g/日以上を投与した試験で薬物誘導性肝障害のリスクが見られたことから、臨床試験で一日3g未満を投与し定期検査する場合などに限定するよう勧告した。

ニコチンアミドはビタミンB3の一種。疾病モデルマウスの試験で緑内障の発症を9割抑制し、ピルビン酸カルシウムと併用した小規模な試験で視野改善効果が見られたことなどが報告され、サプルメント好きなアメリカ人大衆の注目も集めているようだ。

しかし、共同声明によると、これまでの臨床試験で投与を受けた300人超のうち2人で薬物誘導性肝障害が発見された。一人はアメリカのカフカス系女性、もう一人はシンガポールの中国系女性で、肝臓病やリスク因子は持っていなかった。どちらも一日3g投与例だった。

両学会は、3g/日以上の摂取は臨床試験以外では推奨しない、3g未満の試験を行う場合もプライマリーケア医と連携して定期的に肝機能検査を行うべき、肝臓病（既往を含む）は接種してはいけない、等を勧告した。ニコチンアミドの代わりにナイアシンを用いないよう強力推奨した（同じビタミンB3だが薬物誘導性肝障害リスクが確認されている）。一般大衆に対しては、ニコチンアミド摂取中に症状が見られたら重症度に関わらず直ちにプライマリーケア医や緊急治療室に連絡するよう勧告した。

リンク： AGS-AAOポジション・ステートメント（Ophthalmology Glaucoma掲載予定稿）

【新薬開発】

セマグルチドの3倍量試験が成功
（2025年1月17日発表）

ノボ ノルディスクはsemaglutideの高量試験の結果を発表した。承認されている最大用量より体重減少効果が高そうだが、偽薬対照試験のようなので、上回ると宣伝できるのか良く分からない。投与中止例も含む数値と比べて見劣りするので、忍容性もそれなりに悪化した可能性がある。二型糖尿病の高量試験も進行中。もし承認されるようならイーライリリーの競合薬、Zepbound（tirzepatide）との効果の差をある程度埋めることができるだろう。

この後期第3相STEP UP肥満試験は成人の肥満症患者1407人を7.2mg群、偽薬群、または2.4mg群に無作為化割付けて週一回皮下注を生活習慣介入療法と共に72週間施行し、体重減少効果を比較した。主目的である7.2mgと偽薬群のTrial Product estimandベースの体重減少率（ベースラインは113kg）は各群20.7％と2.4％となり、有意な差があった。承認最大用量である2.4mg群は17.5％低下した。25％減量奏効率は夫々33.2％、0％、16.7％だった。

一方、FDAが重視するTreatment Policy estimandベースの解析は、体重減が各群18.7％、3.9％、15.6％減だった。こちらの解析手法は、被験者が投与を止めたり承認されている薬にスイッチしたりした後のデータも対象としており、現実の医療で期待できる便益により近い情報が得られる。途中で止めてしまったら体重は元に戻るだろうから、結局、患者には副作用しか与えなかったことになるからだ。スイッチした薬のデータが反映されてしまうが、例えば、もしスイッチしなかった症例と同じ成果が上がったとした場合、初めからそちらの薬を使えばよかったという話になる。

イーライリリーはZepboundとWegovy（体重管理用semaglutideの米国におけるブランド名）の直接比較試験、SURMOUNT-5の結果を昨年12月に発表している。72週間の体重減が20.2％とWegovy群の13.7％を有意に上回った。このデータはTreatment-Regimen estimand（同社はこう呼ぶ）ベースなのでSTEP UP試験の対応するデータは18.7％と15.6％となる。群間差は6.5％対3.1％なのでZepboundはWegovyの7.2mgと比べて見栄えしないが、直接比較ではないことやSTEP UPは用量群間比較試験ではないことなどから、あくまで、見栄えがしないだけである。また、両試験とも、もう一つの重要な指標である忍容性のデータが未だ公表されていない。

リンク： ノボのプレスリリース


ベーリンガー、イクレペルチンの第3相三本がフェール
（2025年1月16日発表）

ベーリンガー・インゲルハイムは、BI 425809（iclepertin）の第3相CONNEXシリーズ試験が三本ともフェールしたと発表した。統合失調症における認知機能障害を改善する効果を偽薬と比較したが、主目的（Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia Consensus Cognitive Battery）も、副次的評価項目も、有意差がなかった。開発中止になるのではないだろうか。

GlyT1（glycine transporter type 1）を阻害する経口剤。NMDA受容体のコ・アゴニストであるグリシンの輸送体を阻害して濃度低下を防ぐ。第2相試験で10mg群と20mg群が良さそうな成績を上げたが再現されなかった。第2相は12週間投与したが第3相は10mgだけ設定し26週間投与した。

リンク： 同社のプレスリリース

her2結合リステリア菌ワクチンを加速承認申請へ
（2025年1月15日発表）

米国ニューヨーク州のOS Therapies（NYSE-A：OSTX）は、OST-HER2の後期第2相骨肉腫治療試験で主目的を達成したと発表した。FDAに加速承認を申請する考え。

弱毒化リステリア・モノサイトゲネス菌にher2の3種類のエピトープを融合したワクチン。18年にAdvaxis社（23年にAyala Pharmaceuticalsと合併し社名変更）からライセンスしたもの。今回の試験は12～39歳の難治骨肉腫で切除後に肺にだけ転移した患者39人を組入れて3週毎16回静注し、1年EFS（無再発イベント生存期間）率を他の臨床試験のデータと比較した。結果は、33％（39人中13人）対20％となり、p=0.0158だった。尚、女性19人では47％だったが男性20人は20％に留まった。副次的評価項目の3年生存率は未判明だが1年時点（91％対80％）や2年時点（61％対40％）では好ましい方向で推移している。

一本の試験でp=0.0158という成績では承認を取得するのは難しいので、希少難病であることをアピールすることになりそうだ。良く分からないのは対照群で、プレスリリースで引用されている下記論文は7本の研究者主導第2相試験の後顧的分析、EFSの出所と目されるAOST0221試験は今回と類似した患者が対象だが組入れたのは04～08年と古く、吸入用sargramostimのフェールした単群試験なので、自然歴でも偽薬群でもない。

リンク： OS社のプレスリリース
リンク： Lagmayらのポストホック解析論文抄録（J Clin Oncol 2016）


経口IGF-1R阻害剤の甲状腺眼症試験が成功
（2025年1月14日発表）

米国ミシガン州の未上場バイオ企業、Sling Therapeuticsは、J.P. Morganのヘルスケア・カンファレンスで、linsitinibの後期第2相/第3相甲状腺眼症（TED）試験で高用量群が主目的を達成したと発表した。年内にもう一本、第3相を開始する予定。既存薬と比べて特に効果が高いようには見えないが、経口剤であることや、半減期が短く忍容性に優れる可能性があることが注目点。

TEDにおける炎症や眼球突出に関わるIGF-1Rを阻害する経口剤。アステラス/OSIが腫瘍領域で開発してきたASP-7487/OSI-906をライセンスした。今回のLIDS試験は診断から12ヶ月以内の活動期で手術や放射線療法歴を持たず急ぎ施行する必要もない患者90人を偽薬群、75mg群、150mg群に無作為化割付けして一日二回、24週間経口投与し、突出応答率（突出が2mm以上、減少した患者の比率）を比較した。結果は各群19％、39％、52％となり、150mg群は偽薬を有意に上回った（p=0.01）。小分子薬の試験が成功したのは初。

眼球突出はTEDの主症状。各群の平均ベースライン値に1～2mmの偏りがあることが気にかかる。

治療時発現有害事象（可能例を含む）の発生率は各群29％、43％、55％、治療時発現有害事象による投与中止率は6％、16％、31％、深刻有害事象の発生率は3％、ゼロ、7％だった。肝機能検査値異常が見られたが可逆的で総ビリルビンの上昇を伴なってはいなかった。

IGF-1R阻害に付随することが多い有害事象に関しては、難聴、耳鳴り、高血糖、生理周期異常の何れも偽薬群と大差なかった。QT延長も発生しなかった。尤も、一群30人程度のデータなので、もっと大規模な試験で確認が必要だろう。

TEDではHorizon Therapeutics（Nasdaq：HZNP)のTepezza（teprotumumab-trbw）が20年に米国で、24年には日本でも、TED治療薬として承認された。第3相で突出応答率は83％（偽薬群は10％）だった。承認段階で既知の副作用だったが、23年に改めて米国のレーベルに、聴力低下の警告・事前注意が追加された。

リンク： Sling社のプレスリリース
リンク： Sling社のプレゼン資料


リブタヨのCSCC術後付随療法試験が成功
（2025年1月13日発表）

Regeneron Pharmaceuticals（Nasdaq：REGN）は抗PD-1抗体Libtayo（cemiplimab-rwlc）の第3相皮膚扁平上皮腫（CSCC）術後アジュバント試験、C-POSTが中間解析で主目的を達成したと発表した。今上期中に米国などで適応拡大申請する考え。

この試験は、摘出術と術後放射線療法を終えたが再発リスクの高い415人を組入れて、当初は3週毎、12週経過後は6週毎に投与する効果を偽薬と比較した。メジアン24ヶ月追跡した最初の中間解析でDFS（無病生存期間）のハザードレシオが0.32と、臨床的にも意味のある便益が見られた。G3以上の有害事象の発生率は24％（偽薬群は14％）、有害事象による中止は10％（同1.5％）、各群2人が有害事象により死亡した。副次的評価項目の全生存期間の解析に向けて継続追跡中。

Libtayoは術前に投与した後期第2相でも病理学的完全反応率が51％（解析対象79人）と良好な成果を上げている。

他の抗PD-1抗体では、MSDのKeytruda（pembrolizumab）は類似した患者群の無再発生存期間を検討したKeyNote-630試験が昨年8月に無益中止となった。

リンク： Regeneronのプレスリリース

【承認申請】

JNJ、TAR-200の承認申請に着手
（2025年1月15日発表）

ジョンソン・エンド・ジョンソンは、TAR-200（膀胱内留置用gemcitabine）をBCG不応高リスク筋層非浸潤膀胱癌用薬として米国で承認申請に着手したと発表した。FDAのRTORプログラムに採用されたため、必要な資料を纏まったものから順に提出し、前倒しで審査を開始させる。

19年にTARIS Biomedicalを子会社化してパイプラインに追加した、シリコンチューブ型のデバイスを膀胱内に留置してgemcitabineを持続放出させる薬物機器複合体。エビデンスとなる第2相SunRISe-1試験の単剤投与コフォートで、完全反応率が58人中83％、1年反応持続率は75％だった（23年4月の米国泌尿器学会における発表による）。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認審査・委員会】

Atara社、第3者の製造問題で承認取得が先送り
（2025年1月16日発表）

Atara Biotherapeutics（Nasdaq：ATRA）はEbvallo（tabelecleucel）をEBV（エプスタイン・バー・ウイルス）陽性移植後リンパ増殖性疾患用薬として米国で承認申請していたが、審査完了通知を受容した。第3者製造者におけるFDA査察で指摘事項があったことだけが主因のようだ。解決に時間がかかる可能性があるのか、同社は財務アドバイザーに戦略オプションの検討を依頼した。身売りも選択肢に含まれる。当第1四半期中にめどが立たない場合はCAR-T開発プログラムを停止し、Ebvalloも承認に向けた活動以外は開発販売権を持つピエール・ファーブルに速やかに移管する考え。承認通知と審査完了通知で正に天国と地獄だ。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認】

ダトロウェイが米国でも承認
（2025年1月17日発表）

第一三共の抗TROP2抗体医薬複合体Datroway（datopotamab deruxtecan-dlnk）の共同開発販売パートナーであるアストラゼネカは、FDAから承認されたと発表した。成人の、ホルモン受容体陽性でher2は陰性（IHC法で0、1+、または2+且つISH法で陰性）の、切除不能または転移癌に対する内分泌療法と化学療法歴を持つ、乳癌に用いる。日本でも12月に類似した内容で承認、EUで承認審査中。

第3相TROPION-Breast01試験でPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）がメジアン6.9ヶ月と医師が選んだ化学療法（capecitabine、gemcitabine、eribulin mesylate、またはvinorelbine）を施行した群の4.9ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.63だった。学会発表時点では、共同主評価項目である全生存期間の解析は未成熟だが好ましいトレンドが示されているとのことだったが、レーベルにはハザードレシオ1.01、メジアン値は各群18.6ヶ月と18.3ヶ月と記されている。実薬対照試験なので悪くはないが、進行を抑制しても結局は同じことになり、見栄えが悪い。

試験薬群における間質性肺疾患/肺臓炎の発生率は4.2％、致死的症例は0.3％だった。

リンク： 同社のプレスリリース


カルケンスが未治療MCLに適応拡大
（2025年1月16日発表）

FDAはアストラゼネカのBTK阻害剤Calquence（acalabrutinib）を成人の自家造血幹細胞移植が適応にならない未治療のマントル細胞腫（MCL）にbendamustine及びrituximabと併用することを承認した。 65歳以上の患者を組入れた第3相ECHO試験でPFS（無進行生存期間、独立評価委員会方式）がメジアン66.4ヶ月と、上記二剤に偽薬を併用した群の49.6ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.73、p=0.016だった、深刻有害事象の発生率は69％、致死的有害事象（最終投与後30日以内に死去）の発生率は12％でCOVID-19に関連するものが6％と約半分を占めた。

Calquenceは17年にMCLの再発治療薬として加速承認されたが、上記試験の成功により、今回、本承認に切替えられた。

リンク： FDAのプレスリリース


ルマケラスがKRAS G12C変異転移CRCに適応拡大
（2025年1月16日発表）

FDAはアムジェンのLumakras（sotorasib）を成人のKRAS G12C変異陽性転移結腸直腸癌に適応拡大した。fluoropyrimidine、oxaliplatin、そしてirinotecanを含む化学療法歴を持つ患者に、同社の抗EGFR抗体Vectibix（panitumumab）と併用で、960mgを一日一回、経口投与する。第3相CodeBreak 300試験でPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）がメジアン5.6ヶ月と、医師が選んだ薬（trifluridineとtipiracilの併用、またはregorafenib）を投与した群の2.2ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.49だった。尚、240mgの低量をテストした群も偽薬比ハザードレシオ0.49で統計的に有意だったはずだが、最終解析はフェールしたようだ。また、全生存期間の延長効果は検出力不足により確認されていない。

G12C変異は結腸直腸癌の3～5％で見られる。Lumakrasはこの変異を標的とする阻害剤。

リンク： FDAのプレスリリース


オンボーがクローン病に適応拡大
（2025年1月15日発表）

イーライリリーは、Omvoh（mirikizumab-mrkz）が米国で成人の中重度活性期クローン病に適応拡大したことを発表した。抗IL-23p19サブユニット抗体で23年に日欧米で中重度活性期潰瘍性大腸炎に初承認された。クローン病におけるエビデンスはステロイドと免疫調停薬に十分応答しなかった患者を組入れたVIVID-1試験で、1年後のCDAI症状寛解率が53％と偽薬群の36％を有意に上回り、共同主評価項目の1年内視鏡的応答率の解析も46％対23％となり成功した。尚、偽薬群は12週時点で応答が見られなかった場合は試験薬にスイッチするプロトコルとなっており、実際に40％がスイッチしたため、偽薬群のデータは誇張されている。

23年10月に同社が発表した共同主評価項目の定義と数値はレーベル記載値と異なり、CDAI寛解率が45.4％（偽薬群は19.6％）、内視鏡的応答率は38.0％（同9％）となっている。この違いは、おそらく、イーライリリーがEfficacy Estimandという試験薬だけの違いを評価する手法を重視し、12週時点で応答が見られず試験薬にスイッチした患者を除外して解析したのに対して、FDAがTreatment Policy Estimandを重視して二次治療に進んだ患者のデータも反映させたからだろう。イーライリリーは糖尿病薬の試験成績に関しては両方のアプローチによるデータを公表しているが、当試験では在来薬ではなく試験薬にクロスオーバーしたので、23年10月時点では製薬会社が好むアプローチの数値だけを発表したのだろう。

もし会社発表値だけが主評価項目であったとすれば、レーベル記載値は後顧的主評価項目ということになるのだろうか？

リンク： 同社のプレスリリース
リンク： 同（クローン病試験の結果について、23年10月12日付）

【医薬品の安全性】

PRAC、semaglutideのNAIONリスクを検討開始
（2025年1月17日発表）

EUの薬品承認機関EMAにおけるファーマコビジランス委員会、PRACは、ノボ ノルディスクのGLP-1作用剤semaglutideについて、NAION（非動脈炎性前部虚血性視神経症）のリスクに関する検討を開始したと発表した。既報の通り、デンマーク薬品庁が12月に検討要請した。デンマークやノルウェー、ハーバード大学などの後顧的研究でリスクが2～7倍と推定された。デンマーク薬品庁によると24年7-12月の報告件数は19件とのことなので、未報告例もあるだろうが、頻度は高くなさそうだ。

リンク： PRACのプレスリリース（関連論文のリンクあり）

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA
25Q1推	第一三共のEnhertu（trastuzumab deruxtecan、her2低/極低転移性乳癌追加）
25年1月	ノボ ノルディスクのOzempic（semaglutide、FLOW糖尿病性腎症アウトカム試験追加）
25/1/25	エーザイのLeqembi（lecanemab、維持用量用量追加）
25/1/29	Stealth BioTherapeuticsのelamipretide（バース症候群）
25/1/30	VertexのVX-548（suzetrigine 、急性疼痛）
25/1/31	Axsome TherapeuticsのAXS-07（急性片頭痛）
25/2/8	大塚製薬のRexulti（brexpiprazole、PTSD追加）
25/2/14	GSKの髄膜炎菌A/B/C/W-135/Yワクチン
25/2/14	Bavarian NordicのCHIKV VLP（チクングニア熱ワクチン）
25/2/17	小野薬品のvimseltinib（腱滑膜巨細胞腫）
25/2/28	SpringWorks Therapeuticsのmirdametinib（神経線維腫症1型）
諮問委員会
25/2/5	DSRMAC/ADPAC：オピオイド過剰摂取に関する疫学研究成果について
25/2/24	CRDAC：ノバルティスのFabhalta（C3腎症適応拡大）

今週は以上です。