第1189回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• ファイザー、抗PD-1抗体のNMIBC試験が成功　
• 老視治療用合剤の第3相が成功　
• サークリサの皮下注用を承認申請へ　
• バイエル、NK1/3受容体拮抗剤の内分泌療法誘導性VMS試験が成功　
• マイクロバイオーム療法のaGvHD試験が成功　
• ベスレミの血小板血症適応拡大試験が成功　
• JNJ、抗EGFRxMET抗体とEGFR阻害剤の第3相で全生存の解析も成功　
• 二種類のeIF2BアクティベータのALS試験がフェール　
• シングリックスのプレフィルドシリンジを承認申請　
• モデルナ、次世代COVID-19ワクチンを承認申請　
• JNJの全身性筋無力症用薬が優先審査指定　
• メンケス病用薬を承認申請　
• HAEのアンチセンス薬を欧州でも承認申請　
• RSVワクチンの警告・事前注意事項にギラン・バレー症候群が追加　
• ピルビン酸キナーゼ欠乏症用薬の警告・事前注意事項に肝障害が追加　
• 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

【新薬開発】

ファイザー、抗PD-1抗体のNMIBC試験が成功
（2025年1月10日発表）

ファイザーは、PF-06801591（sasanlimab）の第3相筋層非浸潤性膀胱癌（NMIBC）BCG併用試験で主目的を達成したと発表した。承認申請に向かうのではないか。

PD-1を標的とするIgG4型抗体医薬で、2006年にジェネンテックのスピンアウトであるRinat Neuroscienceを買収した時に入手したパイプラインのようだ。分子量14.9kDa。類薬が多いせいか第3相治療試験は今回の、欧米中日などの施設が参加したCREST試験だけのようだ。パートAは摘出術を受けたが高リスクでBCG治療歴のない患者をsasanlimab（300mgを4週毎皮下注）・BCG併用群、BCG群、BCG短期コース群（週一回、25週でなく6週のみ)の3群に無作為化割付けした。主評価項目は併用群とBCG群のEFS（癌の進行や死亡などのイベント、治験医評価）。数値は発表されていない。この用途の第3相が成功したのは抗PD-(L)1抗体で初めて。

尚、本試験はBCG不応患者に単剤投与するパートBも設定されていたが、20～21年にMSDのKeytruda（pembrolizumab）が米欧で適応拡大した余波なのか、22年8月に、安全性問題ではない理由によるとして、打ち切られた。

リンク： ファイザーのプレスリリース


老視治療用合剤の第3相が成功
（2025年1月9日発表）

英国ロンドン籍のTenpoint Therapeuticsは、Brimochol PF（brimonidine tartrate、carbachol）の二本目の第3相老視治療試験で主目的などを達成したと発表した。25年上期に承認申請する予定。

緑内障治療に用いられているアルファ2受容体作動薬とニコチン/ムスカリン・アセチルコリン受容体作動剤の固定用量合剤で、一日一回点眼する。一本目のBRIO-I試験は米国の施設で182人を組入れて奏効率（両眼近見視力が15字以上改善し遠見視力は5字以上悪化しない）を夫々の配合成分だけを投与する群と比較したところ、有意な差があった（brimonidine比でp=0.039、carbachol比は0.006）。今回のBRIO-IIは米国の施設で629人を組入れて奏効率をcarbachol群や偽薬群と比較した（数値は未公表）。

一本目のbrimonidine比p値はそれほど低くない。二本目では評価されていないのでリスク因子になりうる。また、どちらも奏効率の実数は公表されていない。二本目は23年下期に開票する予定だったが1年以上遅れた。未上場企業のためか情報が限られており、不透明感が残る。

先月、シアトルのVisus Therapeuticsを吸収合併して入手した開発品。

リンク： 同社のプレスリリース（Business Wire）


サークリサの皮下注用を承認申請へ
（2025年1月9日発表）

サノフィは抗CD38抗体Sarclisa（isatuximab-irfc）の皮下注用新製剤の第3相で主目的を達成したと発表した。難治/再発性多発骨髄腫患者531人を組入れて、pomalidomideとdexamethasoneに皮下注用を併用する群と従来の静注用を併用する群のORR（客観的反応率）と定常状態最低血中濃度を比較したところ、非劣性だった。

米国オハイオ州のEnable Injections社のenFuseハンドフリーOBDS（on-body delivery system）システムを採用している。

類薬であるジョンソン・エンド・ジョンソンのDarzalex（daratumumab、hyaluronidase-fihj）は21年に皮下注用のDarzalex Faspro/ダラキューロ配合が承認されており、5年程度の遅れになる。

リンク： サノフィのプレスリリース


バイエル、NK1/3受容体拮抗剤の内分泌療法誘導性VMS試験が成功
（2025年1月9日発表）

バイエルはelinzanetantの第3相OASIS 4試験で主目的などを達成したと発表した。欧州などの施設（米国は参加せず）で乳癌のアジュバント内分泌療法によりVMS（血管運動症状；紅潮）を発症した患者474人を組入れて、第4週と第12週における中重度症状を偽薬と比較したところ、有意に改善した。数値は未発表。52週間継続追跡した安全性評価も良好だった模様。

NK1とNK3の受容体を拮抗する経口剤。閉経後VMSの治療用途で昨年8月に米国で承認申請された。23年承認のアステラスのNK-3受容体拮抗剤Veozah（fezolinetant）より2年以上遅れたが、今回の用途では先行している。

リンク： バイエルのプレスリリース


マイクロバイオーム療法のaGvHD試験が成功
（2025年1月8日発表）

フランスのMaaT Pharma （EURONEXT：MAAT）は、MaaT013の第3相GI-aGvHD（胃腸症状を伴う急性移植片対宿主病）3次治療試験で主目的を達成したと発表した。25年央に欧州で承認申請する予定。米国でも年内に第3相試験を開始する考えだ。

MaaT013は複数の健常者から採取した多様な微生物を含む浣腸用のマイクロバイオーム療法で、同社はMET（マイクロバイオーム・エコシステム・セラピー）と呼んでいる。今回のARES試験は独仏など欧州の50施設でステロイドとruxolitinibに不応不耐の成人患者66人全員に投与した。主評価項目の28日GI-ORR（胃腸全般的応答率、独立評価委員会方式）は62％（完全反応率は38％、VGPR（最良部分応答）率は20％）だった。胃腸以外における効果も見られた模様で、全臓器完全反応率36％、VGPR率18％だった（但し、具体的な評価基準は記されていない）。12ヶ月生存率の推定値は54％で、応答した患者では67％、不応例では28％だった。感染症リスクは高まらなかった。

前期第2相のHERACLES試験では24人のGI-ORR率が38％で、完全反応率は21％、VGFR率は8％、部分反応は8％だった。今回はだいぶ上向いたことになる。

米加欧州ではGI-aGvHDの三次治療患者が年3000人と推定されている。1年生存率は15％とのこと。

リンク： 同社のプレスリリース


ベスレミの血小板血症適応拡大試験が成功
（2025年1月7日発表）

ファーマエッセンシアはBesremi（ropeginterferonalfa-2b-njft）の第3相本態性血小板血症2次治療試験で実薬を凌ぐ効果を示したと発表した。PEG化インターフェロン・アルファ製剤で、欧米日で真性赤血球増加症（真性多血症）用薬として承認されているが、適応拡大申請に向かう考え。

今回のSURPASS-ET試験は174人の患者を組入れて12ヶ月間治療し、持続的応答率（modified European Leukemia Net基準、第9月と12月の二回とも応答）をanagrelide（シャイアのアグリリンの活性成分）と比較したところ、42.9％対6％で大きな差があった。治療関連深刻有害事象の発生率は2.2％対10％で下回った。

リンク： 同社のプレスリリース（Business Wire）


JNJ、抗EGFRxMET抗体とEGFR阻害剤の第3相で全生存の解析も成功
（2025年1月7日発表）

ジョンソン・エンド・ジョンソンの抗EGFRxMET二重特異性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw）とEGFR阻害剤Lazcluze（lazertinib）の併用療法はEGFRにエクソン19に欠損またはエクソン21にL858置換のある局所進行/転移非小細胞性肺癌のフロントライン試験でPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）がアストラゼネカのTagrisso（osimertinib）を有意に上回り、24年8月に米国で、12月にはEUでも承認され、日本でも申請中だが、この試験の副次的評価項目である全生存期間の解析も成功した。統計的に有意かつ臨床的に意味のある差が見られた模様で、データは学会で発表される。

Tagrissoも同様な化学療法併用試験がPFS延長効果が確認され、昨年2月に米国で、7月にはEUでも適応拡大した。どちらも対照薬はTagrissoで、PFSを比べるとRybrevant・Lazcluze併用はハザードレシオ0.70、メジアン値は23.7ヶ月対16.6ヶ月、Tagrisso・pemetrexed・白金薬併用はハザードレシオ0.62、メジアン29.4ヶ月対19.9ヶ月だった。Tagrisso群の数値が3ヶ月違うので患者背景が異なる可能性があり、まあまあ同程度と考えておけばよいだろう。

一方、アストラゼネカのコンボは41％成熟時の第2次中間でハザードレシオ0.75（95％信頼区間0.57-0.97）と良さそうな成績を上げたが、副次的評価項目の成功判定基準はまだ満たしていないとのことだった。

リンク： JNJのプレスリリース


二種類のeIF2BアクティベータのALS試験がフェール
（2025年1月6日発表）

Massachusetts General HospitalのSean M. Healey and AMG Center for ALSは、Northeast ALS Consortiumと共に、HEALEY ALSプラットフォーム・トライアルを通じて様々なコンパウンドのALS（筋萎縮性側索硬化症）治療効果をテストしているが、なかなか良い結果が出ない。今回、二社が開発しているeIF2B（eukaryotic initiation factor 2B）アクティベータをテストしたレジメンFとレジメンGが何れも症状改善や延命に繋がらなかったことが発表され、7連敗となった。

一つはアルファベット社系バイオベンチャーであるCalico Life Sciencesがアッヴィと共同開発しているABBV-CLS-7262（fosigotifator）、もう一つはDenali Therapeutics（Nasdaq：DNLI）のDNL343。

過去の試験薬は、レジメンAがC5インヒビターzilucoplan（日米欧で抗ACgR抗体陽性重症筋無力症に承認）、Bはミエロペルオキシダーゼ阻害剤verdiperstat（バイオヘブン/アストラゼネカの開発品）、Cは金ナノクリスタル懸濁液CNM-Au8（Clene社）、DはドパミンD2スタビライザー pridopidine（Prilenia Therapeutics）、Eは静注用トリハロースSLS-005（Seelos Therapeutics）。

治療期間が24週と短く疾病装飾的薬には厳しそうだが、ALSは致死的疾患なので悠長なことは言ってられない。ホームページにはレジメンGまでしか載っていないが、挑戦を続けてほしいものだ。

リンク： Massachusetts General Hospitalのプレスリリース（fosigotifator）
リンク： 同（DNL343）

【承認申請】

シングリックスのプレフィルドシリンジを承認申請
（2025年1月10日発表）

GSKは帯状疱疹ワクチンShingrixのプレフィルドシリンジ版をFDAに承認申請し受理されたと発表した。審査期限は6月20日。17～18年に米日欧で承認された現行の製品は接種前に抗原製剤を専用液で溶解する必要がある。

リンク： GSKのプレスリリース


モデルナ、次世代COVID-19ワクチンを承認申請
（2025年1月6日発表）

モデルナは、mRNA-1283.222を米国で承認申請していたことを株主向け書簡で公表した。次世代型のmRNAワクチンで、23年に実施したBA.4/5株対応ワクチンの第3相試験でBA.4/5株や野生株に対する免疫応答が22/23年の予防接種に採用されたBA.4/5株対応Spikevax（mRNA-1273.222）と非劣性だった。優先審査バウチャを用いて優先審査指定を獲得、審査期限は5月31日となった。

SARS-CoV-2のスパイク蛋白のうち、受容体結合ドメインとN端末ドメインだけを発現させるもの。冷蔵保存が可能になりそうで、有効期限も伸びそうだ。混合ワクチンもデザインしやすくなり、同社はCOVID-19とインフルエンザの混合ワクチン、mRNA-1083も25年に承認申請する計画だ。

リンク： 株主向け書簡


JNJの全身性筋無力症用薬が優先審査指定
（2025年1月9日発表）

ジョンソン・エンド・ジョンソンは8月に米国で、9月にはEUでも、胎児性FcRを標的とするアグリコシル化抗体、JNJ-80202135（nipocalimab）を成人の全身性筋無力症（gMG）用薬として承認申請したことを発表しているが、今回、米国で優先審査指定を受けたと発表した。通常は承認申請から60日以内にFDAから受理や優先審査指定の通知を受けるが、今頃になったのは受理が遅れたのか、それとも、指定の適否について見解の相違があったのだろうか？

第3相Vivacity-MG3試験で標準療法に十分応答しない成人の中重度gMG患者に2週毎点滴静注したところ、主評価項目であるAChR、MuSK、またはLRP4に対する抗体を持つ患者におけるMG-ADL（症状評価尺度）の改善が偽薬群を有意に上回った。

リンク： 同社のプレスリリース
リンク： 同（承認申請発表、24年8月29日付）


メンケス病用薬を承認申請
（2025年1月6日発表）

インドのZydus Lifesciencesの子会社であるSentynl Therapeuticsは、CUTX-101（copper histidinate）を米国でメンケス病用薬として承認申請し受理されたと発表した。優先審査を受け、審査期限は6月30日。

メンケス病は銅輸送ATPaseの一つであるATP7AのX染色体性劣性遺伝子疾患で、罹患率は新生男児1～4万人に一人と推定されている。食物中の銅が吸収されず重度中枢神経障害などが出現する。Nationwide Children's Hospitalで実施された単群試験二本で、1450mcgを12ヶ月児到達までは一日二回、その後は一回、皮下注したところ、生後4週以内（早産児は修正後）に投与を開始した31人ではメジアン生存期間が177ヶ月と自然歴対照群の16ヶ月を大きく上回り、4週以降に開始した35人も62ヶ月と自然歴対照群の17ヶ月を有意に上回った。有害事象は肺炎、痙攣、脱水など。

23年にFortress Biotech（Nasdaq：FBIO）の子会社のCyprium Therapeuticsから資産を買収したもの。Cyprium社は21年にローリング承認申請開始を発表しており、22年に完了するはずだったが、この4年間に何があったのだろう？

リンク： Sentynl社のプレスリリース


HAEのアンチセンス薬を欧州でも承認申請
（2025年1月6日発表）

大塚製薬はdonidalorsenを12歳以上の遺伝性血管浮腫（HAE)の再発予防薬としてEMA（欧州薬品庁）に承認申請したと発表した。HAE発作を誘導するPKK（prekallikrein）の遺伝子翻訳を抑制するアンチセンス薬で、米国ではライセンス元のIonis Pharmaceuticals（Nasdaq：IONS）が承認申請し11月に受理されている。

第3相のOASIS-HAE試験で81人の患者を偽薬、80mg8週毎皮下注、または80mg4週毎皮下注に無作為化割付けして25週間の発作頻度を比較したところ、各群の期間調整後発作頻度が2.26、1.02、0.44となり、8週毎投与群は偽薬比55％、4週毎投与群は81％、抑制した。主な有害事象は注射箇所紅斑や頭痛、上咽頭炎など。

リンク： 同社のプレスリリース

【医薬品の安全性】

RSVワクチンの警告・事前注意事項にギラン・バレー症候群が追加
（2025年1月7日発表）

FDAは、ファイザーのAbrysvoとGSKのArexvyの警告・事前注意事項としてギラン・バレー症候群が追加されたことを発表した。第3相試験に続いて、市販後にもごく稀だが報告されたため。ワクチンとの因果関係は明らかではない。

どちらもRSウイルスの宿主細胞に結合する部位の細胞融合前構造を抗原とするワクチンで、23～24年に米日欧で高齢者などのRSV予防薬として承認された。夫々の第3相試験で1～2万人に接種したところ、7日内の発症が1～2例あったため、市販後監視項目となった。FDAがメディケアのデータをもとに自己対照研究を行ったところ、接種後43-90日の期間と比べて1～42日間における超過リスクがAbrysvoは100万人当り9人、Arexvyは同7人と推定されたため、レーベル変更を要請した。

このデータは昨年10月のACIP（米国疾病予防管理センターのワクチン接種諮問委員会）でも議論されたが、帯状疱疹ワクチンのShingrixを二回接種した時のギラン・バレー症候群超過リスクは100万人当り3～6人とのことで、RSVワクチンが特に高いという訳でもなさそうだ。まあ、トランプ政権がどう解釈するかは、他の政策事案と同様に、予測不可能だが。

リンク： FDAのプレスリリース


ピルビン酸キナーゼ欠乏症用薬の警告・事前注意事項に肝障害が追加
（2025年1月3日発表）

米国マサチューセッツ州のAgios Pharmaceuticals（Nasdaq：AGIO）は、SEC（米国連邦証券取引委員会）を通じて公開した適時開示情報、8-Kで、22年に米欧でPK（ピルビン酸キナーゼ）欠乏症治療薬として承認されたPyrukynd（mitapivat）の米国におけるレーベルを改訂し、警告・事前注意事項として肝障害リスクを追加したことを明らかにした。別の疾患の臨床試験でPK欠乏症より高量を投与したところ肝障害が発生したため。対応として、最初の6ヶ月間とその後も必要に応じて肝機能検査を毎月実施し、異常値が検出されたら投与を中断または中止する。

PK欠乏症は赤血球が脾臓で補足分解され貧血や黄疸などを発症する。Pyrukyndは欠陥のあるPKに結合して安定化させる、アロステリック・アクティベータ。PK欠乏症向けの倍量を投与した第3相サラセミア試験でもヘモグロビン値や輸血依存を改善したが、301人中2人で6ヶ月以内に肝障害が発生した。この適応でも欧米で承認申請中。

リンク： 同社の8-K

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA
25Q1推	第一三共のEnhertu（trastuzumab deruxtecan、her2低/極低転移性乳癌追加）
25Q1推	アストラゼネカのCalquence（acalabrutinib、未治療マントル細胞腫追加）
25年1月	ノボ ノルディスクのOzempic（semaglutide、FLOW糖尿病性腎症アウトカム試験追加）
25/1/15	Atara Biotherapeuticsのtabelecleucel（リンパ増殖性疾患）
25/1/17	アムジェンのLumakras（sotorasib、KRAS G12C変異再発転移結腸直腸癌追加）
25/1/25	エーザイのLeqembi（lecanemab、維持用量用量追加）
25/1/29	第一三共のDS-1062（datopotamab deruxtecan、HR陽性her2陰性切除不能/転移乳癌）
25/1/29	Stealth BioTherapeuticsのelamipretide（バース症候群）
25/1/30	VertexのVX-548（suzetrigine 、急性疼痛）
25/1/31	Axsome TherapeuticsのAXS-07（急性片頭痛）
25/2/8	大塚製薬のRexulti（brexpiprazole、PTSD追加）
25/2/14	GSKの髄膜炎菌A/B/C/W-135/Yワクチン
25/2/14	Bavarian NordicのCHIKV VLP（チクングニア熱ワクチン）
25/2/17	小野薬品のvimseltinib（腱滑膜巨細胞腫）
25/2/28	SpringWorks Therapeuticsのmirdametinib（神経線維腫症1型）
諮問委員会
25/2/5	DSRMAC/ADPAC：オピオイド過剰摂取に関する疫学研究成果について
25/2/24	CRDAC：ノバルティスのFabhalta（C3腎症適応拡大）

今週は以上です。