第1147回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• 世界初、ブタ腎を人に移植　
• SFTSの概要　
• オプジーボとヤーボイの併用が肝細胞腫に有効　
• 先端巨大用新薬、新患試験も成功　
• GSKの抗PD-1抗体、内膜腫化学療法併用試験で良好な成績　
• MSD、リムパーザのキイトルーダ併用試験がまたフェール　
• エンスプリングの筋無力症における効果はそれほどでもない　
• ALK阻害剤を米国でも承認申請　
• HDAC阻害剤をデュシェンヌ型筋ジストロフィーに承認　
• ETR阻害剤が難治高血圧症に承認　
• アイクルシグが新患Ph+ALLに加速承認　
• 異染性白質ジストロフィーの遺伝子治療が承認　
• EMA、パキロビッドの薬物相互作用を改めて警告　
• 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

【今週の話題】

世界初、ブタ腎を人に移植
（2024年3月21日発表）

マサチューセッツ総合病院は、世界で初めて、ブタの腎臓を末期腎不全の患者に移植したと発表した。異種移植に伴う強い拒絶反応を緩和するために、eGenesis社がCRISPR-Cas9技術で遺伝子編集したEGEN-2784腎臓を用い、術後の免疫抑制剤として抗C5抗体ravulizumab（アレクシオンのUltomiris）やEledon Pharmaceuticals（Nasdaq：ELDN）が開発している抗CD40リガンド抗体tegoprubart（USAN/INN）を用いている。EGEN-2784はグリカン抗原の生成に関わる3遺伝子をノックアウトし、拒絶反応の制御に関わる人の7誘導遺伝子を導入し、ブタ内在性レトロウイルスを不活化したもので、同社によると、これら三種類の改変は同社独自の技術とのことだ。

ブタ臓器の異種移植は、昨年、University of Maryland Medical Centerで二件の心臓移植が施行されたが、1～2ヶ月後に一人はブタ・サイトメガロウイルス感染症で、もう一人は拒絶反応により、物故した。今回の患者は52歳の男性で、18年に死体腎移植を施行したが23年に透析を再開、バスキュラ・アクセスにおける血栓症などの治療が必要になっているとのこと。セカンド・チャンスがある分、心移植より条件がよさそうだ。

eGenesisは日本企業とも協業している。

リンク： マサチューセッツ総合病院のプレスリリース
リンク： eGenesisのプレスリリース


SFTSの概要
（2024年3月21日作成）

重症熱性血小板減少症候群（SFTS）はフレボウイルス属のウイルスによる感染症。中国や日本など、東アジアで報告されている。マダニが媒介する。人から人へ感染するリスクが指摘されて来たが、今回、感染者から医療従事者への感染症例が報告された。国立感染症研究所の解説などに基づき疫学的な特徴をまとめた。

2010年前後に中国で報告・同定され、日本では2013年に4類感染症指定され、全数報告されるようになった。感染症発生動向調査によると、今年1月末までの報告数は939症例、うち死亡例は104人（11％）だが、報告後の死亡は含まれていないのでもっと多い可能性がある。実際、人口動態調査によると13～22年のSFTSによる死亡者数は155人、感染症発生動向調査の1.6倍となっている。感染報告数に関しても漏れがあっても不思議ではない。

国立感染症研究所が感染症発生動向調査を元にまとめた資料を見ると、感染者の性別は男女ほぼ同数、死亡数も大差ない。メジアン年齢は75歳、死亡例では80歳。年代別には70代以上が7割近くを占め、死亡率は11％、50～60代は3割弱、死亡率6％、40代以下は5％で死亡はゼロ。季節は3～9月、特に5～8月の報告数が多い。地域別には九州が4割を占め、以下、中国地方が3割弱、四国が2割弱、近畿1割、中部2％、関東は1％未満。

2013～15年は161人中41人（25％）が死亡したが、21～23年は359人中29人（8％）と、報告数が倍増した一方で死亡率は低下している。しかし、人口動態調査による死亡数を分子として試算すると概ね2割前後で推移しており、改善しているようには見えない。

抗ウイルス薬の便益は確立していないが、中国ではribavirinが治療ガイドラインに収載されているようだ。favipiravirは新型インフルエンザが流行した時に備えて日本で承認され、中国でも開発されているが、北京の施設で2名に5日間投与したところ寛解したという症例報告があり、臨床試験中である模様。

エボラほどではないが致死率が高いようなので、誰か治療薬の開発に手を上げないものか。



注：上記の報告数や死亡数は発病年が不明なものを除外している。
データ出所：報告数と死亡数は感染症発生動向調査、発病年ベース。SFTS死亡数は人口動態調査、死亡年ベース。

リンク： 国立感染症研究所の解説ページ

【新薬開発】

オプジーボとヤーボイの併用が肝細胞腫に有効
（2024年3月20日発表）

抗PD-(L)1抗体の進行肝細胞腫試験は成功したり失敗したり区々で、同じような薬がなぜ違った結果になるのか理解に苦しむ。今回は朗報で、ブリストル マイヤーズ スクイブは、Opdivo（nivolumab）を抗CTLA-4抗体Yervoy（ipilimumab）と併用する便益を検討したCheckMate-9WD試験が中間解析で主目的を達成したと発表した。全身性治療を初めて受ける患者を組入れて全生存期間をVEGFR阻害剤のsorafenibまたはlenvatinibを投与する群と比較したところ、統計的に有意なだけでなく臨床的に意味のある差があった由。数値は記されていない。

sorafenib対照一次治療試験が成功した前例は、ロシュのTecentriq（atezolizumab）とAvastin（bevacizumab）の併用をテストしたIMbrave150試験が成功、全生存のハザードレシオは0.58だった。20年に米欧日で適応拡大が承認された。また、アストラゼネカのImfinzi（durvalumab）と抗CTLA-4抗体Imjudo（tremelimumab-actl）の併用もHIMALAYA試験でハザードレシオ0.78だった。米日欧で22～23年に承認された。Imfinziだけを投与した群のハザードレシオは0.86で非劣性に留まっており薬効面では併用がよさそうだが、深刻有害事象発生率が41％、致死的有害事象発生率も8％と忍容性が厳しいので、どちらが良いかは悩ましいところではないか。

リンク： 同社のプレスリリース


先端巨大用新薬、新患試験も成功
（2024年3月19日発表）

米国カリフォルニア州のCrinetics Pharmaceuticals（Nasdaq：CRNX）は、CRN00808（paltusotine）の第3相PATHFNDR-2試験が成功としたと発表した。維持療法試験も成功しており、今年下期に承認申請する考え。

非ペプチド系のソマトスタチン受容体2型アゴニストで一日一回経口投与型であることが長所。今回の試験は先端巨大症の治療を初めて受ける、または止めていた患者111人を組入れて奏効率（IGF-1水準がULN＜正常範囲上限＞の1倍以下に低下）を検討したところ、56％と偽薬群の5％を大きく上回った。PATHFNDR-1試験では注射用の既存薬であるoctreotideまたはlanreotideによる治療が奏功した患者58人を組入れてCRN00808にスイッチする群と偽薬にスイッチする群の奏効率を比較したところ、83％対4％とこちらも大きく上回った。

日本では三和化学がライセンス開発している。

リンク： Crineticsのプレスリリース


GSKの抗PD-1抗体、内膜腫化学療法併用試験で良好な成績
（2024年3月16日発表）

GSKは抗PD-1抗体Jemperli（dostarlimab-gxly）を化学療法と併用で進行/難治内膜腫のフロントライン・セラピーに用いる第3相試験、RUBYの追加データを公表した。一つは、carboplatinとpaclitaxelのレジメンにJemperliによる導入療法と維持療法を追加したパート1における全生存期間の解析。偽薬を追加した群と比べてハザードレシオは0.69だった。22年に公表されたPFS（無進行生存期間、担当医評価）のハザードレシオである0.64と大差ない。腫瘍細胞の遺伝子変異が多いdMMR/MSI-H型のサブグループにおける探索的解析では0.32、少ないMMRp/MSS型サブグループでは0.79と数値は悪くないが95％上限が1.044とはみ出している。PFSの解析では夫々0.28と0.76だった。

JemperliはPFSのデータに基づき適応拡大申請されたが、欧米とも、dMMR/MSI-H型の患者に限定承認された。dMMR/MSI-Hにおける便益は全生存期間を見てもそれほどでもないので、限定が維持されるのではないか。

もう一つの発表は、維持療法にPARP阻害剤Zejulaも併用したパート2の成績。メジアンPFSは14.5ヶ月、carboplatin・paclitaxel・偽薬群は8.3ヶ月、ハザードレシオは0.60で統計的に有意。MMRp/MSSサブグループでは各14.3ヶ月、8.3ヶ月、ハザードレシオ0.63と似たような結果になった。

dMMR/MSI-H型は変な蛋白が多く作られ免疫の注意を惹きやすいため、抗PD-(L)1抗体に応答しやすい傾向がある。MMRp/MSS型はその逆なので、PARP阻害剤も併用したほうが良いのかもしれないが、すごく変わるわけではなさそうだ。

アストラゼネカのImfinzi（durvalumab）とLynparza（olaparib）を併用したDUO-EでもMMRp相手には併用のほうが見栄えがしたが、dMMRが相手ならImfinziだけでもLynparza併用でも大差ないように見えた。

リンク： GSKのプレスリリース


MSD、リムパーザのキイトルーダ併用試験がまたフェール
（2024年3月21日発表）

MSDはアストラゼネカのPARP阻害剤Lynparza（olaparib）を同社の抗PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）や化学療法と併用した第3相KEYLYNK-006がフェールしたと発表した。両社は17年にLynparzaなどの共同開発販売で提携したが、既にKEYLINK-008試験と去勢抵抗性前立腺癌におけるKEYLINK-010試験がフェールしており、なかなか成果が出ない。

今回の試験はEGFR/ALK/ROS1阻害剤が適応にならない転移非扁平上皮非小細胞性肺癌の一次治療としてKeytrudaとpemetrexedおよびcarboplatin乃至はcisplatinによる導入療法を施行し、疾病安定化以上の反応があった672人をKeytruda・Lynparza併用群とKeytruda・pemetrexed併用群に無作為化割付けして、PFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）と全生存期間をオープンレーベルで比較したもの。Keytrudaを使うことには変わりはない。本試験はMSDが主導したためか、アストラゼネカはプレスリリースを出していない。

リンク： MSDのプレスリリース


エンスプリングの筋無力症における効果はそれほどでもない
（2024年3月21日発表）

ロシュ・グループの中外製薬はEnspryng（satralizumab-mwge）の第3相LUMINESCE試験で主目的を達成したものの、期待ほどではなかった旨、明らかにした。4月にANN（米国神経学会）で詳細を発表する予定。

Enspryngは同社のリサイクリング抗体技術を用いてIL-6受容体に結合・離散を繰り返すように改変した抗体医薬で、20～21年に日米欧で抗AQP4抗体を持つ視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発リスク抑制薬として承認された。今回の試験は12歳以上の全身型筋無力症患者188人を組入れて標準療法に追加する便益を検討した。

リンク： 同社のプレスリリース（和文）

【承認申請】

ALK阻害剤を米国でも承認申請
（2024年3月18日発表）

米国フロリダ州の未上場新興医薬品開発会社、Xcovery Holdingsは、X-396（ensartinib）を米国で成人のALK陽性転移非小細胞性肺癌に承認申請し受理されたと発表した。審査期限は24年12月28日。

ALK阻害剤で、関連会社のBetta Pharmaceuticalsが中国で20年に承認を取得、今回の適応でも22年3月に承認された。第3相一次治療crizotinib対照試験でPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）のハザードレシオが0.51、メジアン値は25.8ヶ月と12.7ヶ月だった。

リンク： 同社のプレスリリース（Business Wire）

【承認】

HDAC阻害剤をデュシェンヌ型筋ジストロフィーに承認
（2024年3月31日発表）

FDAはイタリアのItalfarmaco GroupのDuvyzat（givinostat）を6歳以上のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）用薬として承認した。HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤で、HDACの過剰による神経再生の抑制や炎症のトリガーを緩和する。空腹時に経口液を一日二回、服用する。歩行可能で4段昇段テストの成績が8秒以内の、ステロイド治療を受けている患者179人を組入れた試験で、18ヶ月後の変化が1.25秒と偽薬群の3.03秒を下回った。有害事象は下痢や悪心嘔吐など。血小板減少やトリグリセライド上昇が見られるため治療開始前に検査する。QTc延長リスクがあるため同様な薬と併用すべきではない。欧州でも承認申請中。

リンク： FDAのプレスリリース


ETR阻害剤が難治高血圧症に承認
（2024年3月20日発表）

スイスのイドルシア（SIX：IDIA）はFDAがTryvio（aprocitentan）を成人の難治高血圧症に追加する薬として承認したと発表した。肺高血圧症治療薬Opsumit（macitentan）の類薬で、エンドテリン受容体AとBを阻害してアルドステロンの生成を抑制する、高血圧症治療では新規の作用機序を持つ。24年下期に発売する考え。

3種類以上の降圧剤を服用しても血圧を十分に管理できない患者を組入れた第3相試験で4週後の最大血圧（医療施設の自動測定器で評価）が15.3mmHg低下、偽薬群の11.5mmHg低下を上回った。有害事象は浮腫や貧血症など。過敏反応やアレルギー性皮膚炎に注意する。Opsumitと同様に催奇性があるため妊婦は禁忌で、REMS（リスク評価・緩和戦略）が採用された。

イドルシアはアクテリオン社が17年にジョンソン・エンド・ジョンソンに買収された時にスピンオフされた。JNJはTryvioを共同開発していたが承認申請後に解消、ライセンス収入や売上ロイヤルティの一部を取得する権利だけを保有している。

リンク： 同社のプレスリリース


アイクルシグが新患Ph+ALLに加速承認
（2024年3月19日発表）

FDAは武田薬品のbcr-abl阻害剤、Iclusig（ponatinib）を成人の新患フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病に用いる適応拡大を加速承認した。imatinib対照化学療法併用試験で、完全反応率（微小残存病変も検出不能）が30％対12％で上回った。

Iclusigは12年にチロシン・キナーゼ阻害剤抵抗性/不耐の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の治療薬として加速承認されたが、重篤な動脈静脈血栓症のリスクが顕在化したため、FDAが部分的治験停止命令を発出し販売が一時停止されたことがある。その後、幾つかの適応で応答後に用量を減らすスキームが導入された。今回の適応では45mgではなく30mg一日一回で開始し、化学療法と併用による導入療法に奏功したら15mgに減量する。

リンク： FDAのプレスリリース


異染性白質ジストロフィーの遺伝子治療が承認
（2024年3月18日発表）

Orchard Therapeutics（Nasdaq: ORTX）はFDAがLenmeldy（atidarsagene autotemcel）を早発性異染性白質ジストロフィーの治療薬として承認したと発表した。報道によるとWAC（卸向け価格）は425万ドルと、米国で最も高価に設定される予定。欧州ではLibmeldy名で20年に承認されている。

異染性白質ジストロフィーはアリールスルファターゼAの遺伝子の変異による常染色体性劣性遺伝病。脳や末梢神経、腎臓などにスルファチドが蓄積し、中枢・末梢神経に障害をもたらす。Lenmeldyはex vivo遺伝子療法で、患者のCD34陽性造血幹細胞と前駆細胞を採取し、レンチウイルス・ベクターを用いて正常な遺伝子を導入、培養した上で患者に戻す。臨床試験では、PSLI型（未発症乳幼児遅発型・・・生後30ヶ月以内に発症が予想される）ではデータのある14人全員が6歳時点で生存していた。自然歴における生存率は58％だった。PSEJ型（未発症早期若年型、30ヶ月超、7歳未満に発症と予想）とESEJ型（早期症候性早期若年型、30ヶ月超7歳未満に発症した）では運動機能の低下が自然歴より小さかった。有害事象は過敏反応など。臨床試験では確認されていないが、レンチウイルスを用いているため血液癌のリスクを15年以上観察するよう推奨されている。

希少遺伝子疾患の遺伝子療法で実績のあるSan Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapyが創製、GSKが他の薬と共に共同開発販売権を取得したが18年にOrchard社に資産譲渡した。Orchard社は昨年10月に協和キリンが買収した。

リンク： Orchard社のプレスリリース

【医薬品の安全性】

EMA、パキロビッドの薬物相互作用を改めて警告
（2024年3月21日発表）

EMAはCOVID-19治療薬Paxlovid（nirmatrelvir、ritonavir）の薬物相互作用リスクに関するDHPC（直接的医療従事者向け通知）を発出した。カルシニューリン阻害剤（voclosporin、ciclosporin、tacrolimus）やmTOR阻害剤（(everolimus、sirolimus）のような、Paxlovidと併用するとCYP3A相互作用リスクがあり、安全域が小さい薬と併用て、死亡を含む深刻な副作用に至った症例が報告されているため。

Paxlovidがritonavirを同梱しているのは3A4阻害作用を通じて抗ウイルス剤nirmatrelvirの作用を長期化する目的であり、3A4で代謝される他の薬を同時使用するとそちらの曝露も増加してしまうリスクがある。初承認時から広く知られたリスクだが、患者がどのような薬を服用しているのか患者自身の記憶に頼らなくても知ることができるようなシステムの無い国では、このような事故が起きてしまうのだろう。

リンク： EMAのDHPC（Paxlovid）

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA
24年3-4月	ロシュのRG6107（crovalimab、発作性夜間ヘモグロビン尿症）
24/3/26	MSDのMK-7962（sotatercept、肺動脈高血圧症）
24/3/27	AkebiaのVafseo（vadadustat、透析期CKDの貧血症）
24/3/31	Regeneron社のREGN1979（odronextamab 、一部のリンパ腫）
24/3/31	Esperion TherapeuticsのNexletolと配合錠（bempedoic acid、CVリスク抑制）
24年4-6月	ファイザーのPF-06838435（fidanacogene elaparvovec、B型血友病）
24年4月推	JNJのSkyrizi（risankizumab-rzaa、潰瘍性大腸炎）
24年4月推	JNJのBalversa（erdafitinib、FGFR陽性尿路上皮腫本承認切替）
24/4/2	Vanda PharmaceuticalsのFanapt（iloperidone、双極障害一型追加）
24/4/3	Basilea Pharmaceuticaのceftobiprole medocaril（黄色ブドウ球菌性菌血症など）
24/4/5	JNJのCarvykti（ciltacabtagene autoleucel、多発骨髄腫2～4次治療）
24/4/5	Supernus PharmaceuticalsのSPN-830（apomorphine、パーキンソン病）
24/4/5	ImmunoGenのElahere（mirvetuximab soravtansine-gynx、FRアルファ陽性白金抵抗性卵巣癌）
24/4/23	ImmunityBioのN-803（BCG不応筋層非浸潤性膀胱癌）
24/4/30	X4 PharmaceuticalsのX4P-001（mavorixafor、WHIM症候群）
24/4/30	Day One BiopharmaceuticalsのDAY101（tovorafenib、小児神経膠芽腫）
24/4/30	Neurocrine BiosciencesのIngrezza（valbenazine顆粒製剤、ジスキネジアなど

今週は以上です。