【ニュース・ヘッドライン】
- COVID-19関連：
- 呼気による感染検査がEUA
- コミナティを5～11歳のブースターに申請へ
- 英国で第6のワクチンが承認
- BA.2に弱いため抗体医薬の認可申請を断念
- その他の領域：
- PI3K阻害剤の加速承認がまたもや返上に
- 抗生剤のサブスクはハウ・マッチ？
- CD3/CD20二重特異性抗体の承認申請を視野
- オプジーボの肺癌切除前投与試験の学会/論文発表
- IL-2とオプジーボの併用開発を断念
- 中国発の抗PD-1抗体をEUで承認申請
- 高アルギニン血症治療薬を承認申請
- レルゴリクスの適応拡大は遅延しそう
【COVID-19関連】
呼気による感染検査がEUA
（2022年4月14日発表）
FDAはInspectIR SystemsのCOVID-19 BreathalyzerをEUA（非常時使用認可）した。呼気を検査してCOVID-19感染を診断する。鼻や喉のサンプルを取るのはクシャミの飛沫を浴びたりリスクを伴うし、幼児は嫌がって取れないかもしれないので、補完性が高そうだ。。所要時間は3分と早い。
2409人の試験で感度（陽性サンプルの的中率）が91.2％、特異度（陰性サンプルの的中率）が99.3％だった。感染率がたった4.2％のユニバースで行われた試験では陰性反応的中度（陰性判定の的中率）が99.6％だった。
FDAによると、GC-MS（gas chromatography gas mass-spectrometry）技術を用いて化学物質を抽出・特定し、SARS-CoV-2感染に付随する5種類のVOC（揮発性有機化合物）を検出する。
検出された場合は推定陽性と判定され、改めてPCR検査などで確認することになる。陰性であった場合でも即断せず、行動履歴や臨床兆候・症状など総合的に判定する。いつもの注意書きではあるものの、一次スクリーニング色が強そうだ。
供給や処理能力は案外で、機器の生産ペースは週100台、一台当たり検査能力は一日160件とのこと。イベント会場の入場者チェック等には不十分だ。
説明書の類はまだFDAのサイトにも同社のホームページにもアップされていない。同社HPで紹介されているInspectIR PNY-1000が上記製品に当たるのではないかと思われるが、機内持ち込み可能サイズのスーツケース型機器で、ストローのようなものを差し込んで10秒ほど息を吹き込む。消毒した上で排気するのか、機器内に貯め込むのかは不明。
リンク： FDAのプレスリリース
リンク： InspectIR Systemのホームページ
コミナティを5～11歳のブースターに申請へ
（2022年4月14日発表）
BioNTech（Nasdaq：BNTX)とファイザーは5歳以上12歳未満の小児にCOVID-19ワクチンComirnaty（tozinameran）をブースターショットした試験が良好な結果になったと発表した。米国などでレーベル変更申請を行う考え。
この第2/3相試験はプライマリー接種を終えてから6ヶ月経った5～11歳の140人が対象。用量はこの年齢層のプライマリー接種と同じ10mcg。1ヶ月後の中和抗体GMT（幾何平均力価）をプライマリー接種完了1ヶ月後のデータと比較したところ、野生株に関しては6倍に増加した。注目のオミクロン株に対するGMTはサブグループ30人のデータしかないようだが、36倍に増加した。
解釈は難しい。GMTとワクチン効率がどの程度パラレルに動くのかよく分からないからだ。そもそも、液性免疫が経時的に減衰しても細胞性免疫が維持され重症感染を防ぐことができるなら必ずしもブースターが必要とは限らない。重症化リスクが低いオミクロン株流行下では尚更だ。COVID-19ワクチン接種後にごく稀だが心筋炎を発症することがあり、リスクは20代以下の方が高いことも考慮しなければならない。一方、ある種の持病を持っている人は重症化リスクが相対的に高い。三密環境でクラブ活動などを行う人たちは感染リスクが高く、その分、重症感染症のリスクも高まるだろう。便益と危険のバランスはワン・サイズ・フィット・オールで考えるべきではない。 別件だが、先日New England Journal of Medicineに掲載されたOffit医学博士の論考を読んで、改めてそう思った。
リンク： 両社のプレスリリース
リンク： P. Offitのエディトリアル（NEJM）
英国で第6のワクチンが承認
（2022年4月14日発表）
スイスのワクチン会社、Valneva SE（Euronext Paris：VLA）は、VLA2001が英国で条件付き承認されたと発表した。18～50歳が対象。英国では既にmRNAワクチンが二品、アデノウイルス系ベクターのワクチンが二品、そして全長スパイク蛋白を抗原とするワクチン一品が承認されているが、不活化ウイルス・ワクチンは初めて。
英国の施設で18歳以上の4012人を組入れて4週おいて2回筋注した臨床試験では、中和抗体GMT（幾何平均力価）比がVaxzevria（アストラゼネカ）群を有意に上回った。抗体陽転率は両群とも95％超で非劣性だった。探索的評価項目とされたCOVID-19感染は両群同程度。注射箇所反応は各群73％と91％、全身性副反応は70％と91％で発生した。
スパイク蛋白を高密度化した弱毒化全ウイルス抗原をベースに、アルミとDynavax社のCpG 1018（TLR9アゴニスト）を添加して抗原性を高めたもの。3月にバハレーンで初承認された。
リンク： 同社のプレスリリース
BA.2に弱いため抗体医薬の認可申請を断念
（2022年4月14日発表）
Adagio Therapeutics（Nasdaq：ADGI）は抗SARS-CoV-2抗体ADG20（adintrevimab）の治療、暴露後発症予防、暴露前予防試験が何れも成功し、FDAにEUA申請を相談したが、諦めた。変異株出現に備えてSARS-CoV-2だけでなくSARSなど同系統のウイルスにも有効な抗体をスクリーニングして開発したが、オリジナルのオミクロン株には力価を維持するものの、BA.2中和力が十分ではないため。
BA.2は既存の抗SARS-CoV-2抗体でも有効なものは限られており、新たな選択肢が必要だ。尤も、オミクロン株は重症化率が低いので、抗SARS-CoV-2抗体や小分子抗ウイルス薬で重症化予防する便益も小さくなる。
リンク： 同社のプレスリリース
【今週の話題】
PI3K阻害剤の加速承認がまたもや返上に
（2022年4月15日発表）
米国ニューヨーク州の新興製薬会社、TG Therapeutics（Nasdaq：TGTX）は、PI3Kデルタ阻害剤Ukoniq（umbralisib）の加速承認を自発的に返上し、新開発の抗CD20抗体TG-1101（ublituximab）の承認申請も撤回したと発表した。この二剤の併用試験で死亡リスクが高まる懸念が浮上したため。PI3K阻害剤は加速承認後の薬効確認が果たせず返上が相次いでいる。この二剤は来週22日に、他の案件はその翌日に、腫瘍学薬諮問委員会に上程される予定だったが、前者はキャンセルされた。
Ukoniqは12年にスイスのRhizen Pharmaceuticalからライセンス、21年にORR（客観的反応率）データに基づき辺縁帯リンパ腫の二次治療と濾胞性リンパ腫の4次治療に用いることがFDAに加速承認された。
安全性懸念が浮上したのは第3相UNITY-CLL試験。上記二剤を併用するU2レジメンの慢性リンパ性白血病におけるPFS（無進行生存期間、独立評価委員会判定）をGazyva（obinutuzumab）とchlorambucilの併用と比較するもの。以下は紆余曲折するが、中間解析は成功した。未治療患者ではハザードレシオ0.546、難治再発患者では0.60と有意に上回った。
一方、深刻有害事象は各群46％と23％、有害事象による治験離脱は17％対8％と忍容性は見劣りした。
副次的評価項目の全生存期間は検出力不足であるため21年3月の承認申請時点では未実施だったようだ。FDAの要請で行ったところ、ハザードレシオ1.23と好ましくない数値が出た。しかし、COVID-19関連の死亡を除くと1.04と大差なかったようだ。その後、追跡不能例を減らすべく追加調査したところ、1.23より改善したとのこと。
ところが、再びアップデートしたところ値が悪化、今回の決断に至ったと会社側は説明している。
ORRは癌が縮小すれば奏効とされるが、患者にとって癌の縮小は手段に過ぎず、目標は苦痛なく生き続けることだ。患者の40％で癌が消滅したが残りの60％は副作用で死亡した、という極端なケースもありえないとは限らないのだから、ORRを奏効率と呼ぶのは過大表示である。PFSはマシだが、今回のような例もあるので過信できない。
尚、TG-1101は再発型多発硬化症の維持療法薬として別途承認申請中で、審査期限は9月28日。
リンク： 同社のプレスリリース
抗生剤のサブスクはハウ・マッチ？
（2022年4月12日発表）
英国の医薬品等に関する費用対効果評価機関、NICEは、多剤耐性菌用抗生物質二品をサブスクリプション方式で調達する場合の妥当な支払額に関する草案を発表した。メーカー側との協議を経て最終決定する。QALF（質調整生存年）で表現しているため金額は不明だが、各剤年1000～2000万ポンド程度と推測される。
対象となるのは塩野義製薬のFetcroja（cefiderocol、米名Fetroja）と欧州ではファイザーが販売するZavicefta（ceftazidimeとavibactamの合剤、米国などではアッヴィのAvycaz）。3年契約+7年延長オプションで調達する場合、前者のQALFは970以上、後者は580以上が適正と推定した。
欧米政府がサブスク方式を検討しているのは、新規抗生物質の開発にインセンティブを与えるためだ。NICEによると、2020年時点で臨床開発中の新薬のうち、免疫腫瘍学薬は1800品あったのに対して、抗微生物薬は41品のみだった。多剤耐性菌に有効な薬が登場しても、多用すると新たな耐性菌が生まれるので、重症で他に治療手段がない時以外は使わない方が良い。みんなが望む薬を開発しても使われないパラドックスを解きほぐすために、使用量に関わらず毎年一定額を製薬会社に支払う。
英国以外に米国などもサブスク方式を検討している。世界の抗生物質市場に占める英国のシェアは3％とのことなので、世界に広がれば各剤のサブスク収入が年10億ドル規模に達する可能性がありそうだ。米国の優先審査バウチャ制度を上回る大きなインセンティブになりうる。
リンク： NICEのプレスリリース
【新薬開発】
CD3/CD20二重特異性抗体の承認申請を視野
（2022年4月13日発表）
アッヴィとデンマークのジェンマブ（Nasdaq：GMAB）はDuoBody-CD3xCD20（epcoritamab）の第1/2相試験、EPCORE NHL-1の第1コフォートが良好な結果になったと発表した。承認審査機関に報告する考え。承認申請を打診するのだろう。
難治再発の大細胞型B細胞リンパ腫で二次以上の治療歴を持つ患者157人を組入れた単群試験で、ORR（確認客観的反応率、独立評価委員会方式）が63.1％、反応持続期間はメジアン12ヶ月だった。G3/4治療時発現有害事象は骨髄抑制が中心で、サイトカイン放出症候群は2.5％の患者でG3が報告された。尚、被験者の39％がCAR-T療法歴を持っていた。
細胞傷害性T細胞のCD3とB細胞のCD20を架橋する二重特異性抗体で、両社のこの分野における共同開発提携の成果。米国と日本市場は両社が共同で、他の地域はアッヴィが開発販売する予定。
類薬ではロシュが一足早くRG7828（mosunetuzumab）を濾胞性リンパ腫の三次治療薬として欧米で承認申請中。
リンク： 両社のプレスリリース
オプジーボの肺癌切除前投与試験の学会/論文発表
（2022年4月11日発表）
ブリストル マイヤーズ・スクイブはOpdivo（nivolumab）の肺癌ネオアジュバント試験の結果をAACR（米国癌研究会）とNew England Journal of Medicine誌で発表した。ステージIBからIIIAの切除可能非小細胞性肺癌を対象に、化学療法による術前付随療法に更にOpdivoを追加する効果を検討した無作為化割付オープンレーベル試験で、Opdivoは360mgを3週毎に最大3回投与した。尚、この試験はOpdivoとYervoy（ipilimumab）を併用する群も設定されたが、途中で組入れ中止となった。
主評価項目のうち、pCR（病理学的完全反応率、独立盲検評価）は化学療法だけの群が2.2％、Opdivo併用群は24％と大きな差があった。各群75％と83％の患者が摘出術に進んだ。もう一つのEFS（病気の進行や再発なく生存、独立盲検評価）もハザードレシオ0.63、97.38％信頼区間0.43-0.91、p=0.0052、各群のメジアン値は20.8ヶ月と31.6ヶ月だった。
このデータに基づき3月にFDAが適応拡大した。BMSは2月28日に申請し受理されたことを公表したが、FDAは4ヶ月以上前倒しで3月4日に承認したので、私たちにとっては一週間もしない光速承認だった。
この試験の特徴は様々なステージの患者をPD-L1不問で組入れたこと。FDAの承認内容も切除可能非小細胞性肺癌という幅広いものだったが、実際は、PD-L1陰性サブグループやステージIBやIIのサブグループのEFSハザードレシオは0.85～0.87とそれほど良くはなかったようだ。G3-4の治療時発現有害事象は大差なかったので、適応外にするほどでもないという判断なのかもしれない。
リンク： 同社のプレスリリース
リンク： Fordeらの治験論文抄録（NEJM）
IL-2とオプジーボの併用開発を断念
（2022年4月14日発表）
Nektar Therapeutics（Nasdaq：NKTR）とブリストル マイヤーズ・スクイブは、前者のNKTR-214（bempegaldesleukin）と後者のOpdivo（nivolumab）の併用試験を打ち切ると発表した。悪性黒色腫の第3相に続いて、腎細胞腫の第3相と膀胱癌の第2相がフェールしたため。
抗PD-1/PD-L1抗体の大成功を受けて、免疫チェックポイント阻害薬とシナジーを生みそうな作用機序の薬の開発が活発化、今年3月にはBMSのnivolumabと抗LAG-3抗体relatlimab-rmbwの同梱製品、Opdualagが米国で悪性黒色腫に承認された。
IL-2は癌の微小環境でNK細胞やT細胞の量やPD-1発現を増強するためシナジーが期待されたが、品質の安定性に懸念が生じたり、順調には進まなかった。
リンク： 両社のプレスリリース
【承認申請】
中国発の抗PD-1抗体をEUで承認申請
（2022年4月6日発表）
ノバルティスはEUでtislelizumabを非小細胞性肺癌や食道癌向けに承認申請したと発表した。中国の百済神州（Nasdaq：BGNE）から日米欧市場などでライセンスした抗PD-1抗体で、米国でも承認申請中だが、EUのほうが適応症が多い。FDAは、中国だけで臨床試験が実施された、類薬が既に存在する抗癌剤に関して、厳しいスタンスを取っているが、EUはどう考えているのだろうか？
EUで申請した4種類の適応/用法のうち、局所進行性/転移性非小細胞性肺癌一次治療化学療法併用は、扁平上皮腫試験も非扁平上皮腫試験も中国だけで実施された。非小細胞性肺癌の単剤二次治療試験はグローバルだが、中国以外の施設はロシアや南米などだった。一方、切除不能難治/局所進行/転移食道扁平上皮腫の単剤二次治療試験は中国のほかにアメリカや日本、欧州なども参加している。米国で承認申請されtのは食道扁平上皮腫だけだ。
中国は複数の抗PD-1抗体が承認されていて価格競争力を武器に高いシェアを占めている。このうちInnovent Biologics（HKEX：01801）が開発したsintilimabはイーライリリーがライセンスして米国で進行/転移非扁平上皮非小細胞肺癌の一次治療化学療法併用薬として承認申請したが、FDAは批判的で、諮問委員会も大多数の委員が反対、今年3月に審査完了通知を受領した。中国で実施される臨床試験の厳格性や倫理性、外挿性等に関する懸念が背景のようだ。
リンク： ノバルティスのプレスリリース
高アルギニン血症治療薬を承認申請
（2022年4月12日発表）
米国テキサス州のAeglea BioTherapeutics（Nasdaq：AGLE）はAEB1102（pegzilarginase）を高アルギニン血症（アルギナーゼ1欠乏症）治療薬としてFDAに承認申請した。臨床試験では血漿アルギニンが大きく低下した。運動機能改善効果は確認されなかったが、希少疾患であることや、障害が比較的軽い患者では改善が見られたことなどから、承認される可能性がありそうだ。
高アルギニン血症は尿素サイクルの最終段階に登場する酵素、アルギナーゼ1の遺伝子の機能喪失変異による常染色体劣性遺伝性疾患で、アルギニンが分解されずに血中量が上昇する。治療しないと痙攣や発達遅滞を招く。AEB1102はPEG化遺伝子組換え型ヒト・アルギナーゼ1の酵素補充療法。2歳以上の32人を偽薬と2対1割付して24週間治療した第3相では、平均血漿アルギニン値が71％低下し、偽薬群の5％低下と大きな差があった。正常化達成率も91％対0％だった。
副次的評価項目の運動機能（GMFM-E）は4.2単位改善と偽薬群の0.4単位悪化を上回ったがp=0.1087とフェールした。
一方、GMFCS（Gross Motor Function Classification System：本来は脳性麻痺の運動機能障害をIからVの5段階で評価するもので小さいほど軽い）がレベルI-IIIの26人では三種類の運動機能検査の一つ以上が改善した患者の比率が偽薬群より多かった（65％対44％）。
EUでも年内に承認申請する計画。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認審査・委員会】
レルゴリクスの適応拡大は遅延しそう
（2022年4月12日発表）
住友ファーマの子会社であるMyovant Sciences（NYSE：MYOV）は武田薬品からゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤relugolixを欧米などでライセンス、前立腺癌用薬Orgovyxとして承認を取得するとともに、エストロゲンやプロゲスチンを配合したアドバック療法薬Myfembree/Ryeqoとして子宮筋腫による過剰出血に承認を獲得した。配合剤は子宮内膜腫に伴う疼痛治療薬として米国で適応拡大申請中で、審査期限は5月6日だが、遅れそうだ。FDAから、申請内容の欠陥が見つかったため承認審査の最終段階であるレーベルや市販後確認試験に関する協議に進めない旨の通知があったため。理由は不明。
この種の薬は連続使用期間に制限が付く。religolixは日本で武田がレルミナ名で販売しているが、連続投与は6ヶ月以内。一方、米国は、副作用軽減を狙い最初から配合剤を開発したことが奏功したのか、24ヶ月以内と競合品より長く使うことができることが特徴。
リンク： 両社のプレスリリース
今週は以上です。
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