【ニュース・ヘッドライン】
- COVID-19：レムデシビルに続きオルミエントの試験が成功
- COVID-19：アクテムラの第3相が三度目の正直で成功したが...
- COVID-19：ナノ技術とAIで感染検査を20秒に短縮
- COVID-19：アストラゼネカ、英国でワクチンの第3相再開を断行
- COVID-19：ワクチンの信頼を取り戻せ！
- ESMO：テセントリクの乳癌試験の成績は区々
- 抗ネクチン-4ADCの市販後確認試験が成功
- CDKL5欠乏障害の第三相が成功
- ノバルティス、ベオビュの糖尿病性黄斑浮腫試験が成功
- ニーマン・ピック病C型用薬の承認申請が受理
- ND4変異によるLHONの遺伝子療法がEUで承認申請
- マリンクロット社、1型肝腎症候群用薬がFDAに承認されず
- CHMP、肺炭疽治療薬などの承認を推奨
【今週の話題】
COVID-19：レムデシビルに続きオルミエントの試験が成功
（2020年9月14日発表）
インサイト（Nasdaq：INCY)とイーライリリーは、NIAID（米国立アレルギー・感染症研究所）が主導するACTT-2試験で、Olumiant（baricitinib、オルミエント）が主目的を達成したと発表した。詳細はNIAIDが論文・学会発表する予定。両社は別途、第三相試験を実施しているが、その結果を待たずに米国でEUA（非常時使用認可）に向かう可能性がありそうだ。
Olumiantはインサイトが創製しイーライリリーと共同開発販売しているJAK1/2阻害剤。17～18年に日米欧で中重度活性期リウマチ性関節炎の治療薬として承認された。
ACTT-2試験はCOVID-19に感染し放射線学的所見や酸素飽和度低下、呼吸困難などを伴う入院患者1000人超を日米欧などの医療施設で組入れた二重盲検無作為化割付対照試験。ACTT-1試験でギリアドのVeklury（remdesivir、和名ベクルリー）がメジアン罹患期間を4日間短縮する成果を上げたことを受けて、更にOlumiantを追加する効果を検討した。Vekluryは添付文書通りに初日は200mg、2日目以降は100mgを一日一回、最大10日間静注した。Olumiantは4mgを一日一回、最大14日間、経口投与した。
主評価項目のtime to recoveryと、副次的評価項目の症状改善が共に成功した。前者は退院までの罹患期間を比較するもので、医療介入は不要になったが感染管理のために入院を継続した症例や、在宅酸素や活動制限付きの退院も、退院とカウントした。メジアンで1日の群間差があった由。後者は、COVID-19の臨床試験で広く用いられている8段階の病状評価の改善度合いを第15日に評価した。
メジアン罹患期間が1日しか違わないというのは残念ではある。数値が大きくないというだけでなく、誤差の影響が危惧されるからだ。個々の症例データは日数単位ではなく時間単位なのだろうが、例えば退院許可を出すのが他の患者の緊急対応により遅れたり、夜分で担当医が不在だったり、夜が明けるまで待ったりすることがあったとしても不思議はない。現下の医療施設の状況下では通常以上に『ノイズ』の影響を考慮すべきだろう。
尤も、メジアン1日の意味は入院期間が短くなりがちな中等症の患者と長期化しがちな危機的患者では違ってくる。ACTT-1試験でも重症度毎のサブグループ分析の数値は区々だった。サブグループのデータがが注目される。
尚、Olumiantの承認用量は米国は一日2mg、日本は4mgで開始して応答なら2mgに減量、EUでは4mgが標準で応答なら2mgに減量してもよい、となっている。米国が低量なのはFDAが深刻な感染症や腫瘍、血栓のリスクを懸念したためだ。
さて、JAK1/2阻害剤はインターロイキン受容体の細胞内シグナル伝達を阻害する。IL-6受容体ブロックするActemra（tocilizumab）やKevzara（sarilumab）の第3相COVID-19試験がフェールしたのに、何故、その川下をブロックする薬が成功したのか？こうなると思い起こされるのはLancet誌に掲載されたRichardsonらの論文だ。SARS-CoV-2はACE2受容体に結合して細胞内部に入り込むが、このエンドサイトーシスの制御に係るAAK1（AP2関連プロテイン・キナーゼ）を阻害する既存薬をBenevolentAI社のシステムで探索したところ、baricitinibがヒットしたというのだ。サイクリンG関連キナーゼというエンドサイトーシスの制御に係るもう一つの酵素も阻害することが分かった。
もしこれが作用機序だとすると、他のJAK阻害剤も有効なはずと即断はできないことになる。
リンク： イーライリリーのプレスリリース
COVID-19：アクテムラの第3相が三度目の正直で成功したが...
（2020年9月18日発表）
ロシュは、Actemra（tocilizumab、和名アクテムラ）をCOVID-19肺炎の治療に用いたEMPACTA試験が成功したと発表した。ハザードレシオは0.56と大変良いがp値は0.0348なので、有意性はそれほど高くない。また、退院や症状改善を速める効果は見られず、28日死亡率は有意ではないとはいえ悪かった。他の第3相であるロシュのCOVACTA試験やイタリアのAIF主導試験はフェールしており、類薬の第3相も期待外れだったことを考えると、抗IL-6受容体抗体の有効性が遂に立証された、とは即断できないだろう。
COVID-19肺炎の重症例では炎症性サイトカインが増加するサイトカイン放出症候群がしばしば見られる。ActemraはIL-6の作用をブロックし炎症免疫反応を抑制する効果を持っており、3月に中国のCOVID-19治療ガイドラインに採用されるなど、期待されたが、よくデザインされた対照試験が成功したのは今回が初めてだ。
EMPACTA試験はSpO2が94未満で人工呼吸器装着は不要なCOVID-19肺炎患者389人を米国、南米、南ア、ケニアの医療施設で組入れて、人工呼吸器装着や死亡のリスクを28日間追跡した。特徴は、ヒスパニックやアフリカ系など少数民族が85％を占めること。米国で行われる試験は少数民族の比率が低いことが多く、欧州は人口自体が少ない。米国居住のアフリカ系の場合、半世紀前のスキャンダル（Tuskegee Syphilis Study：政府機関が梅毒のアフリカ系アメリカ人に無料で治療すると嘘を言って実際には最善治療を行わず病気の自然歴を研究した）も影響しているようだ。この試験は現状を改善し少数民族の医療を向上することを目指す運動の一環として行われた。
結果は、Actemra群の人工呼吸器装着・死亡率は12.2％、偽薬群は19.3％で、ハザードレシオは0.56、p=0.0348だった。一方、副次的評価項目の退院（または退院許可）までの期間や病状段階改善までの期間は大差なかった。
28日死亡率は各群10.4％と8.6％で数値上はActemraのほうが高いので、主評価項目の数値が良かったのは、おそらく、人工呼吸器装着が少なかった（装着までの期間が長かった）からだろう。病状がどのようになったら装着するかは国や医療施設によって異なる可能性があり、また、機器が空くまで待つようなこともあったかもしれないので、主観の入る余地が小さい死亡という評価項目と比べると迫力が弱い。
ギリアドのVeklury（remdesivir、和名ベクルリー）やステロイドのdexamethasone、そしてOlumiant（baricitinib）と、中等症・重症COVID-19に有効性を示す薬が増えてきたので、新規候補の第3相は、これらの薬と併用して効果をどれだけ上乗せできるかが問われることになる。Actemraもremdesivir併用試験が進行しているので、この試験が成功した段階で評価しなおせばよいだろう。
リンク： ロシュのプレスリリース
COVID-19：ナノ技術とAIで感染検査を20秒に短縮
（2020年9月10日発表）
英国のスタートアップ・ベンチャーであるiAbraは、20秒で結果が出るCOVID-19感染検査機器、VirolensをインテルやTTエレクトロニクスとともに開発した。RNAや抗体の判別ではなく、デジタルホログラフィック顕微鏡で唾液検体の4K画像を取得しAIに識別させる。ブリストル大学のウイルス標本で試験したところ、感度は99.8％、特異度は96.7％だった由。検査に特別なトレーニングは不要。3週間前からヒースロー空港で実地試験を行っており、今回、本格的にロールアウトした。
ディープラーニングや機械学習は高度になればなるほどブラックボックス化し、人間に理解できない事例が増える。将棋のプロ棋士がAIの指し手を鵜呑みにしないのは、全ての局面で単一の正解手が存在するとは限らないし、理解できない手を真似しても実力が向上したとは言えず、もしそれで負けたら悔しいからだ。指し手がAIの読み筋通りに進んだのに評価値が大きく変わることがよくあるが、変わった理由を説明できる人はいないだろうし、おそらく、理解しようとしても無駄だろう。AIの判定が正しくても間違っていても、人間に理解できるとは限らないので、依存するのは怖いところがある。
それでも、もし上記の感度、特異度が本当ならば、空港だけでなく競技場やイベント場、飲食店、医療施設、介護施設など多くの検査を短時間で処理する必要のある場所では活躍できそうだ。COVID-19対策のデジタル機器というと熱センサーが広く用いられているが、感染者ののうち発熱があるのはせいぜい5割程度、無症状感染者も含めれば1～2割だろうから、使わないよりは良い程度のものだろう。店舗などにおいてある殺菌剤も、コロナウイルスに効果があることが確立しているものならよいが、そうでなかったら、ボタンについているかもしれないウイルスに感染するリスクも考慮しなければいけない。AIがもし完璧でなかったとしても、現在行われている手法と比べれば、大きな前進だろう。
リンク： iAbraのプレスリリース
COVID-19：アストラゼネカ、英国でワクチンの第3相再開を断行
（2020年9月12日発表）
アストラゼネカとオックスフォード大学は、それぞれ、共同開発しているCOVID-19ワクチンの第3相を英国で再開すると発表した。英国は治験認可の早さや敷居の低さで知られている。他の国が直ぐに追随するかどうかは不透明だろう。
オックスフォード大学は、チンパンジーに感染するアデノウイルスを増殖不能化したものをベクターとしてRNAを送り込む技術を元に、ChAdOx1 nCoV-19を創製した。アストラゼネカがAZD1222という開発コードで共同開発している。5月に英国で第2/3相試験を開始、9月には米国でも第3相入りした。
ところが、9月6日に臨床試験を中断することになった。重要な副作用（ワクチンだろうが何だろうが、副反応ではなく副作用と呼ぶべきである）が発生したため、所定の手続きに則り、独立安全性評価委員会や承認審査機関（英国のMHRAなど）の審査を受けることになったからだ。
幸い、委員会もMHRAも治験再開を推奨、英国では再開が決定した。しかし、何が起きたのか、どう評価されたのかは公表されていない。米国側は、まだ有害事象症例の詳細情報を入手する段階のようだ。
ISRCTN治験登録サイトには第1/2相試験の参加者向け情報シートが過去のバージョンも含めて掲載されている。深刻反応に関する情報は今年7月30日付で改訂され、ボランティアの一人が神経学的症状を発現したため治験を中断したが、その後、当該ボランティアはワクチンとは関連のない神経学的疾患であることが診断されたことが追記された。
おそらく今回の事例を受けてだろう、9月20日付で再び改訂された。それによると、ボランティア（複数）が神経学的症状を発現したため治験を中断して独立的安全性検討を行った結果、ワクチンとの関連性がなさそうである、あるいは、ワクチンとの関連性の有無を断じるだけの十分な証拠がない、と見なされた。「彼ら」は被験者の密接なモニタリングを続けながらワクチン接種を続けるよう推奨した。
この記述を読むと、二例目に関してはワクチンの副作用である可能性が否定されていないようである。尚、「彼ら」が誰を指すのか不明だが、おそらく独立安全性監視委員会と薬品承認審査機関の両方が接種再開を支持したのだろう。
安全性が確認されなかったのに再開するのは乱暴なようだが、COVID-19が健康や経済、社会活動に大きな影響を与えていることや、二例目の転帰が悪くなさそうであること（既に退院したと報じられている）、そして、副作用リスクを探知するためには一定数以上の被害者が必要で、そのためには多くの被験者が必要であることなどから、やむを得なかったのだろう。
リンク： オックスフォード大学の発表
リンク： アストラゼネカのプレスリリース
リンク： ISRCTNレジストリー
リンク： 当該ボランティアに関するCNNの報道（9/17付）
COVID-19：ワクチンの信頼を取り戻せ！
（2020年9月17日アクセス）
米国のアンケート調査などを見ると、COVID-19ワクチンが接種可能になっても直ぐに打ちたい人は2割程度で、過半は、効果や安全性に関する情報が充実するまで様子見姿勢であるようだ。ロシアや中国が接種を開始し、トランプ大統領も11～12月の開始を示唆するなか、スピード最優先で安全性検証が疎かになる可能性を危惧する意見が政府高官の間からも出ていることが影響しているのだろう。政府に対する不信感に加えて、AZD1222の横断性脊髄炎様有害事象症例に関する報道も影を落としているのではないか。
ちょっとした切っ掛けで大衆の意識が変わる先例は、子宮頸がんワクチンなど、枚挙に暇がない。稀だが深刻な有害事象はある程度発現例が集まらないと副作用かどうか分からないのだから、AZD1222の件のように何とも言えない段階であれこれ報道したり議論したりしても我々一般人にはメリットがないのだが、今回は特に注目されるワクチンなので止むを得ない。
信頼を取り戻し、実用化後の接種率を上げるにはどうしたらよいか？政府は政府の責任を果たすとして、製薬会社が動き出した。まず、ワクチンの開発は政治的圧力ではなく科学に則って行うと宣言した。次に、Moderna（Nasdaq：MRNA)がmRNA-1273の第3相COVE試験のプロトコルを公表した。135ページの各ページにコンフィデンシャルと記されたままの資料で、中間解析も含めた詳しい解析計画なども掲載されている。
FDAはワクチン効率の信頼区間下限が30％を超えることを求めている。Modernaの解析計画では、最終解析はイベント数（偽薬群も含めたCOVID-19感染者数）が151件に達した時点で行い、点推定値が49.5％以上であればハードルをクリアできる。検出力は、ワクチン効率が目標通り60％であった場合、90％。
中間薬効解析は二回行われ、イベント数が目標の35％に到達した段階でワクチン効率が74.1％以上、または、70％に到達した段階で56.5％以上なら成功認定される。
Modernaは、早ければ11月、遅くとも12月には、効果が確認できると予想している。BioNTech/ファイザーは10月中を期待しているので1ヶ月前後のビハインドを意味する。
BioNtech/ファイザーもBNT162の第3相プロトコルを公開したと一部で報じられているが、当方は確認できなかった。アストラゼネカも公開する方向のようだ。
報道によると、ファイザーはワクチン承認後にDTC（一般消費者向け直接広告）も検討しているようだ。米国の場合、ワクチンや薬の広告は便益だけでなく危険も同等に開示する必要があり、日本のTVコマーシャルのように短時間すぎて消費者が読めないような広告は禁止されている。このため、自社ワクチンではなくCOVID-19の脅威や予防の重要性に重点を置く、疾病啓蒙型広告になるのではないか。
リンク： ModernaのCOVE試験情報サイト（プロトコルのリンクあり）
【新薬開発】
ESMO：テセントリクの乳癌試験の成績は区々
（2020年9月19日発表）
ロシュの抗PD-L1抗体、Tecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）は腫瘍浸透細胞がPD-L1高発現のトリプル・ネガティブ乳癌（TNBC)の一次治療にnab-paclitaxelと併用することが日米欧で承認されている。類薬の臨床試験が中々成功しない用途なので第3相のIMpassion130試験が成功したのは快挙だが、難点は、延命効果が確立していないことだ。ESMO（欧州臨床腫瘍学会）で全生存期間の最終解析結果や、nab-paclitaxelではなくpaclitaxelを併用した第3相、そして早期TNBCの第3相ネオアジュバント試験の結果が発表されたが、区々な結果になっている。
130試験はPD-L1陽性サブグループにおけるPFSのハザードレシオが0.60、メジアン値は7.4ヶ月と偽薬併用群の4.8ヶ月を上回った。全生存期間でも上回ったが、シーケンシャルな解析計画において上位に設定された全集団の全生存解析がフェールしたため、延命効果が統計学的に確立したとは言えない状態にある。最終解析ではPD-L1陽性サブグループのハザードレシオは0.67（95％信頼区間0.53-0.86）、メジアン値の絶対差は7.5ヶ月と、数値は悪くない。但し、中間解析の数値よりは悪化しており、全集団の解析では顕著な差はなかったようだ。
IMpassion131試験は切除不能/局所進行/転移乳癌の一次治療にpaclitaxelと併用したが、既報のように、フェールした。主評価項目であるPD-L1≧1％のサブグループにおけるPFSのハザードレシオは0.82（95％信頼区間0.60-1.12）に留まり、副次的評価項目の全生存期間の中間解析は数値上悪かった。今回、全生存期間のアップデート数値が発表されたが、前回より改善したとはいえまだ大きな寿命短縮効果が否定されていない。
最初の中間解析は死亡例が目標の21％に到達した段階で行われ、ハザードレシオが1.55であったことが今回、明らかにされた。酷い数値であり、FDAが9月に安全性通達を発出したのが頷かれる。アップデートは41％到達段階のもので、ハザードレシオ1.12（95％信頼区間0.76-1.65）と点推定値、95％上限共に改善したが、失望的であることに変わりはない。
ロシュのAvastin（bevacizumab）は転移乳癌の第三相でPFS延長効果が見られ米国で加速承認されたが、複数の市販後確認試験で延命効果が確認されなかったため、承認取消となった。現在は当時ほど審査が厳しくない（腫瘍学諮問委員会が厳しくないと書く方が正確かもしれない）が、今回の二本の全生存期間の解析結果は失望的で、少なくとも、諮問委員会に意見を求める展開にはなるのでないか。
最後に、早期TNBCのIMpassion031試験のデータも発表された。切除前にnab-paclitaxel、doxorubicin、cyclophosphamideで腫瘍縮小を目指すネオアジュバント療法に追加したところ、pCR（病理学的完全反応）が57.6％と偽薬追加群の41.1％を上回った。p値は0.0044でこの解析に割り当てられた閾値である0.0185を下回った。効果はPD-L1発現の有無に関連しなかった。適応拡大申請する予定。この試験は切除後のアジュバント療法における効果も検討するため、続行している。
類薬ではMSDのKeytruda（pembrolizumab）も早期TNBCのネオアジュバント試験が成功した。転移TNBCの化学療法併用試験は二次三次治療のKeyNote-119試験はフェール、一次治療のKeyNote-355試験は共同主評価項目のうちCPS≧10サブグループのPFSは成功したが、もう一つの全生存期間の解析は未だデータが成熟していないため、不明と、区々な内容。Tecentriqと似ている。
リンク： ロシュのプレスリリース
抗ネクチン-4ADCの市販後確認試験が成功
（2020年9月18日発表）
Seattle Genetics（Nasdaq：SGEN）とアステラス製薬は、抗ネクチン-4ADC（抗体薬物複合体）Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）の第3相EV-301試験が成功したと発表した。昨年、米国で加速承認された時のフェーズIIIコミットメントなので、FDAに提出して本承認切替を狙うとともに、他の国で承認申請に向かう考え。
Padcevは、第二相試験の反応率データに基づいて、局所進行/転移尿路上皮癌で白金薬及びPD-1/PD-L1阻害剤による治療歴を持つ患者に使うことが承認された。今回の試験の対象も同様で、600人の患者をPadcev群と化学療法群（docetaxel、paclitaxel、vinflunineのなかから担当医が選択）の全生存期間を比較した。結果は、ハザードレシオが0.70、p=0.001、副次的評価項目のPFS(無進行生存期間）も0.61でp値は0.00001を下回った。
リンク： SGENのプレスリリース
CDKL5欠乏障害の第三相が成功
（2020年9月14日発表）
Marinus Pharmaceuticals（Nasdaq：MRNS)は、CCD-1042（ganaxolone）の第三相CDKL5欠乏障害（CDD)試験が成功したと発表した。来年央に米国で、第3四半期にEUでも、承認申請する計画。承認まで早くても1年以上かかるが、今年第4四半期にEAP（承認前の薬を深刻な疾患の患者に提供する制度）を開始する考えだ。マーケティング提携も考えている模様だ。
CDDは能が正常に機能する上で必要なサイクリン依存性キナーゼ様5の遺伝子に変異があり、出生後早い段階で癲癇発作を示し、発達障害も現れる。X染色体上の遺伝子で患者は専ら女子。有病率は数万出生に一人と言われている。
ganaxoloneは中枢神経選択的に作用するGABA-Aポジティブアロステリックモジュレーター。GABA-A受容体のGABA結合部位とは異なる部位に結合し、GABAによる抑制的シグナルを増強する。
第三相では難治癲癇を伴う2～21歳のCDD患者101人をganaxolone群（一日1800mgを三回に分けて17週間経口投与）と偽薬群に無作為化割付して主要運動性癲癇頻度（28日間の中央値）をベースライン値と比較したところ、減少率が各群32.2％と4.0％となり、有意な差があった（p=0.002）。事前に設定された副次的評価項目の解析はトレンドに留まったようだ。
同社は難治癲癇重積症でも48時間点滴静注用製剤の第三相を開始する考え。また、PCDH19関連癲癇や結節性硬化症患者の癲癇を治療する第二相試験も実施中。
ganaxoloneは20年以上の臨床歴を持つ。Marinusは03年にPurdue Pharmaからライセンスした。静注用、カプセル、経口懸濁液の三種類の製剤がある。
同様なメカニズムの薬ではSage Therapeutics（Nasdaq：SAGE)のZulresso（brexanolone）が19年に米国で産後鬱の治療薬として承認された。60時間点滴静注する。SSRIなどと比べて作用のオンセットが早いことが特徴。通常の鬱病に関しては経口剤のSAGE-217（zuranolone）で第3相試験を行ったがフェール、追加試験の構え。
リンク： 同社のプレスリリース
ノバルティス、ベオビュの糖尿病性黄斑浮腫試験が成功
（2020年9月14日発表）
ノバルティスは、Beovu（brolucizumab、和名ベオビュ）の第3相糖尿病性黄斑浮腫試験二本のうちKITE試験が成功したと発表した。主評価項目である第52週の最高矯正視力（BCVA）がバイエルのEylea（aflibercept、和名アイリーア）と非劣性。副次的評価項目のうち中心窩領域網膜厚（CST) は有意に改善した。もう一本の結果を待って適応拡大申請するだろう。
BeovuはVEGF-Aに結合する抗体の可変領域短鎖フラグメント。19～20年に日米欧で新生血管を伴う加齢性黄斑変性の治療薬として承認された。6mgを最初の3ヶ月は毎月、その後は2～3ヶ月に一回、硝子体注射する。インターバルは網膜検査などに基づいて患者毎に決定するが、今回の試験では過半の患者が3ヶ月に一回で足りた。Eyleaは加齢性黄斑変性や糖尿病性黄斑浮腫に承認されている。2mgを最初の3ヶ月は毎月、その後は2ヶ月毎に硝子体注射する。
Beovuは米国承認後に網膜血管炎/網膜血管閉塞のリスクが表面化、発生率は低いものの、欧米の添付文書が改訂された。KITE試験では眼内炎症の発現率が両群大差なかったとのことだが、360人程度の試験なので、検出力が足りなかったのだろう。
リンク： ノバルティスのプレスリリース
【承認申請】
ニーマン・ピック病C型用薬の承認申請が受理
（2020年9月16日発表）
デンマークのOrphazyme（Nasdaq Copenhagen：ORPHA）は、FDAがarimoclomolの承認申請を受理し、優先審査指定したと発表した。審査期限は21年3月17日。現時点では諮問委員会招集の考えはないようだ。年内に欧州でも承認申請の考え。
arimoclomolはハンガリーで発見され権利を取得したロサンジェルスのCytRXがBRX-220として開発したが、腫瘍学に集中することを決め、2011年にOrphazymeにライセンスアウトした。遺伝子を元に蛋白が作られる時の折り畳み異常に対処する、ヒート・ショック・プロテイン増幅作用を持つ、とされる。
薬効や安全性のエビデンスとなる第2/3相試験は、2～8歳のニーマン・ピック病C型患者50人を欧米の施設で組入れて、12ヶ月間に亘り試験薬又は偽薬を経口投与した。結果は、共同主評価項目の一つであるNPC-CSS（5ドメインのみの簡略版）の進行が0.5と偽薬群の1.9を下回ったが、p=0.0506で有意ではなかった。尚、4歳以上のサブグループ（44例）では0.1対2.1でp=0.0219、EMAが要求したmiglustatで治療を受けているサブグループの解析は-0.2対1.8でp=0.0071だった。
一方、FDAの要求で共同主評価項目に設定したCGI-I奏効率は、58.8％対56.3％で大差なかった。深刻有害事象の発生率は14.7％対37.5％でむしろ少なかったが、もし病気に係る症状の発現率が大きく低下しているようなら、副作用は薬効主評価項目ほど厳格に評価されないので信頼性が劣るとはいえ、ポジティブな材料になり得るだろう。有害事象による治験離脱率は8.8％対ゼロで、忍容性はこちらの数値のほうが適切に反映されているのではないか。
ニーマン・ピック病C型はライソゾーム疾患の一つで、コレステロール移送に係るNPC1/2遺伝子の欠損により組織にコレステロールが蓄積、肝脾腫やカタレプキーなどを発症する。欧米で1800人が罹患と推定されている。日本と欧州では経口グルコシルセラミド合成阻害剤Zavesca（miglustat）が承認されているが、便益は限定的で、CHMPは、当初、否定的意見を出した。
arimoclomolの便益も良く分からない。一本しかない小規模な試験で有意差が出なかったのだから、超希少疾患用薬でなければ申請却下されていただろう。NPC-CSSの5ドメイン版は、歩行、構語、認知、微細運動、咀嚼の5ドメインについて0（正常）から5まで5段階で評価する。治療効果は1～2ポイントなので、大きいとも小さいともいえるだろう。サブグループ分析ではもう少し良い数値が出ているが、サブグループ分析には悪魔が潜んでおり、ましてや、今回のような小規模な試験では、患者背景やドロップアウトの影響に偏りが出ていても不思議はないだろう。
arimoclomolは筋萎縮性側索硬化症で第3相、特発性封入体筋炎で第2/3相中で、どちらも21年上期に結果が判明する見込み。
リンク： Orphazymeのプレスリリース
ND4変異によるLHONの遺伝子療法がEUで承認申請
（2020年9月15日発表）
フランスのGenSight Biologics（Euronext：SIGHT）は、Lumevoq（lenadogene nolparvovec）をEUに承認申請した。遺伝子組換え型アデノ随伴ウイルス2型にヒトND4（NADH脱水素酵素4）のcDNAを導入した遺伝子療法で、ミトコンドリアのND4遺伝子変異によるレーバー遺伝性視神経症（LHON）の治療を目的に硝子体注射する。
LHONはミトコンドリア遺伝子変異による疾患で、多くが法律上の盲人になる。欧米の新患が年800～1200人の希少疾患。
リンク： GenSight社のプレスリリース
【承認審査・委員会】
マリンクロット社、1型肝腎症候群用薬がFDAに承認されず
（2020年9月14日発表）
ダブリン籍の製薬会社、マリンクロット（NYSE：MNK）は、terlipressinを1型肝腎症候群用薬として米国で承認申請していたが、審査完了通知を受領した。危険・便益バランスに係る情報が不十分と判定されたようだ。最初の承認申請から11年、第三相試験が三度目の正直で成功したのだが、ゴールできなかった。
terlipressinはV1選択的バソプレシン受容体作動剤。欧州の多くの国で肝腎症候群の主要な致死的合併症である食道静脈瘤の治療薬Glypressinとして承認されている。米国ではOrphan Therapeuticsが第三相試験を実施したがトレンドに留まり有意差は出なかった。09年に承認申請したが審査完了となった。権利を取得したIkaria社が第三相試験を実施したが、有意水準には届かなかった。
マリンクロットはIkariaを23億ドルで買収して入手。昨年、第3相CONFIRM試験が遂に成功した。反転率（血清クレアチニンが低位で安定し、腎移植なしで10日間以上生存している患者の比率）が29％と偽薬群の16％を上回り、p=0.012だった。一方で、臨床的な副次的評価項目では便益のトレンドが見られず、呼吸不全による死亡や敗血症による死亡が増加した。このため、心腎用薬諮問委員会の評価も賛成8人、反対7人と分かれた。
リンク： 同社のプレスリリース
CHMP、肺炭疽治療薬などの承認を推奨
（2020年9月18日発表）
EUの薬品審査機関であるEMAの科学的評価委員会、CHMPは、9月の会合で、肺炭疽治療薬などの承認に肯定的意見を纏めた。順調なら2～3ヶ月以内にEU全域で承認されることになる。
リンク： EMAのプレスリリース
SFL Regulatory ServicesのObiltoxaximab SFL（obiltoxaximab）は炭疽菌毒素のPA（防御抗原）に結合する抗体医薬。臨床データは健常者における安全性だけで、薬効は霊長類試験の裏付けしかないが、稀にしか発生しない致死的な疾患であることに鑑み、例外的環境条項に基づく承認が支持された。抗生物質などの適切な医療と併用する。既存薬不適の場合は暴露後予防に用いることも可。
活性成分はElusys Therapeuticsが16年に米国でAnthimとして承認を得ている。SFLはスイスのSFL Pharmaのグループ会社と思われるが、Elusysとの関係は明らかではない。
サノフィのワクチン二品目も肯定的意見を得た。MenQuadfiは髄膜炎菌ワクチン。A、C、Y、Wの4種類の株の抗原を、ジフテリアトキソイドと結合したもの。12ヶ月児以上が適応になる。米国では今年4月に2歳以上に接種することが承認された。
Supemtekは細胞培養法による4価インフルエンザワクチン。詳細は明らかではないが、この商標はサノフィが17年に買収したProtein Sciencesが保有している模様なので、おそらく、13年に米国で承認されたFlublokと同じもの、つまり、バキュロウイルスをベクターとして抗原の遺伝子を昆虫細胞株に導入、培養したものと推測される。A型二種類とB型二種類の抗原を配合した4価版ワクチンは米国で16年に承認されている。
適応拡大では、イーライリリーのJAK1/2阻害剤、Olumiant（baricitinib、和名オルミエント）を全身性治療を必要とする中重度アトピー性皮膚炎に用いることが支持された。塗り薬は多いが経口薬が中重度アトピーに承認されれば初。
Olumiantは中重度活性期リウマチ性関節炎の治療に用いることが承認されている。インサイト（Nasdaq：INCY）がイーライリリーと共同開発販売している。
スウェディッシュ・オーファン・バイオビトラム（SOBI）のOrfadin (nitisinone)は29年前に米国で、EUでも15年前に、抗チロシン血症I型の治療薬として承認された古い薬だが、新たに、アルカプトン尿症の治療に用いることが支持された。100万人当たり1～4人の希少疾患で、スロバキアの一部地域にで比較的多い。ホモゲンチジン酸（HGA)の代謝酵素が欠乏し、尿中量が増加する。成人ごろから関節や心血管、泌尿器に合併症のリスクが高まる。Orfadinの臨床試験では尿中HGA量が99％減少した。
リンク： EMAのプレスリリース
リンク： SOBIのプレスリリース
抗癌剤では、まず、PARP阻害剤二剤を卵巣癌の一次治療後維持療法に用いることなどが支持された。
グラクソ・スミスクラインのZejula（niraparib、日本では武田薬品のゼジューラ）は、白金薬による一次治療に部分反応以上だった卵巣癌の維持療法に用いることが支持された。臨床試験ではメジアンPFSが13.8ヶ月と偽薬群の8.2ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.62だった。PARP阻害剤はBRCA1/2変異に高い効果を持つ傾向があるが、Tesaroは今回の用途ではBRCA1/2変異などの相同組換え修復欠損（HRD）のある癌に限定されてはいない。米国で今年4月に適応拡大した時も同じ。日本では今月、新薬として第二部会を通過したが、ここでも限定されていない。次項のLynparzaとの違いである。
ZejulaはMSDが発見、12年にTesaroにライセンスアウト、そのTesaroをGSKが19年に51億ドルで買収、と変遷した。現在は難治白金薬感受卵巣癌の白金薬治療後の維持療法、あるいは、HRD陽性卵巣癌の4次治療薬として、承認されている。
アストラゼネカのLynparza（olaparib、リムパーザ）は白金薬による一次治療に部分反応以上だった卵巣癌の維持療法に用いることが既に承認されているが、対象は、生殖細胞系且つ又体細胞系のBRCA悪性変異を持つ患者だけだ。今回、同様な患者にAvastinと併用する用法追加が支持されたが、対象は、HRD陽性に限定された。臨床試験ではメジアンPFSが22.1ヶ月とAvastinだけの維持療法の群の16.6ヶ月を上回り、ハザードレシオは0.59だった。HRD陽性で、Avastinを使いたい場合は、Lynparzaのほうがエビデンスがあり、また、Avastinを使う分、他のPARP阻害剤をAvastinなしで使うより効果が高いのではないだろうか。
Lynparzaで驚くべきことは膵癌や前立腺癌などに用途を広げていることだ。今回、転移去勢抵抗性前立腺癌でenzalutamideやabirateroneのような比較的新しい薬に反応しなかった患者にゴナドトロピン放出ホルモン・アナログまたは精巣切除と併用することが支持された。生殖細胞系且つ又体細胞系のBRCA1/2変異を持つ患者に限定されており、今年5月に承認された米国より適応が狭くなっている。毎度毎度書いているが、PARP阻害剤の適応限定は製品や適応症によって区々なので大変分かり難い。
Lynparzaは06年にKuDOS社を買収して入手した。BRCA有害変異を持つ転移性乳癌の再発治療などにも承認されている。Zejulaの代わりとばかりに、MSDが17年以降、共同開発販売している。
今や適応拡大の常連となったPD-1/PD-L1阻害剤では、BMSのOpdivo（nivolumab、和名オプジーボ）とYervoy（ipilimumab、和名ヤーボイ）を化学療法（2サイクルに留める）と併用で転移非小細胞性肺癌の一次治療に用いることが支持された。EGFRやALKに変異のある癌は適応外。臨床試験ではメジアン生存期間が14.1ヶ月と標準的な化学療法の10.7ヶ月を上回り、ハザードレシオ0.69、p=0.0006だった。米国では5月に承認された。日本でも承認審査中。
次に、ロシュのTecentriq（atezolizumab、和名テセントリク）は全身的療法未経験の進行/切除不能肝細胞腫にAvastin（bevacizumab、和名アバスチン）と併用することが支持された。IMBrave150試験で全生存期間のハザードレシオが0.58、p=0.0006と、Nexavar（sorafenib）群より有意に優れていた。米国では5月に承認、日本は9月に第二部会で報告された。
次に、Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma FranceのVelphoro（sucroferric oxyhydroxide）を2歳以上の慢性腎疾患（ステージ4/5または透析期）の血清リン濃度の管理に用いることが支持された。リン吸着剤で、2歳以上のステージ4/5慢性腎疾患に承認されるリン管理薬は初。
リンク： EMAのプレスリリース
オックスフォード大学が主導した大規模COVID-19試験で良績を上げたdexamethasoneは、EU自身の要請に基づきEMAが適応拡大の適否を検討し、今回、12歳以上且つ体重40kg以上のCOVID-19感染症で酸素投与や人工呼吸器を必要とする患者に用いることを是認（endorse）した。経口、注射、点滴静注のいずれかの方法で6mgを一日一回、最大10日間、投与する。適応拡大を望む製薬会社はひな型に即してEMAあるいは加盟国にレーベル改訂を申請する。
リンク： EMAのプレスリリース
次に、小児適応が支持されたのは、大塚製薬の多剤耐性結核治療薬Deltyba（delamanid、和名デルティバ）、CSLグループのセキーラスの4価MDCK細胞培養型インフルエンザワクチンFlucelvax Tetra、エーザイの抗癲癇薬Fycompa（perampanel、和名フィコンパ）、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Nasdaq：VRTX）の嚢胞性線維症治療薬Symkevi（ivacaftor、tezacaftor）。
最後に、CHMPが7月に否定的意見をまとめた二剤について、承認申請者の要請により、再検討が決定した。一つはStemline Therapeutics（Nasdaq：STML)が芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）用薬として承認申請したIL-3・ジフテリア毒素融合蛋白、Elzonris（tagraxofusp）。希少疾患なので小規模な臨床試験しか行われておらず、致死的なこともある毛細血管漏出症候群のリスクも見られるが、米国では18年に承認されているので、意見が覆る可能性があるかもしれない。
もう一つは、スウェディッシュ・オーファン・バイオビトラム（SOBI）が難治原発性血球貪食リンパ組織球症（HLH)の治療薬として申請した抗インターフェロンガンマ抗体Gamifant（emapalumab）。米国では18年に承認されたが、CHMPは、エビデンスが単群試験で他の薬も同時使用されていたため評価が困難であることや、データの取得方法や管理方法に欠陥があることを問題にしており、肯定的意見に転じるかどうか不透明だ。
今週は以上です。
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