第1059回

 

【ニュース・ヘッドライン】

• FDA、24/25シーズンのCOVID-19ワクチンにKP.2株を推奨　
• FDA、OTCアセトアミノフェンの警告を強化へ　
• 上海君実、抗PD-1抗体の肝細胞腫試験が成功　
• モデルナ、インフルエンザ兼COVID-19ワクチンの第3相成功　
• ファイザー、DMD遺伝子療法試験がフェール　
• コルスバ経口製剤の開発が成功せず、身売りも視野に　
• タグリッソをCRT後維持療法にも申請　
• FDA諮問委員会、リリーの抗Aベータ抗体を支持　
• BMS、NTRK遺伝子融合型固形癌に適応拡大　
• レットヴィモがRET融合陽性甲状腺癌に本承認　
• ケブザラが多関節型若年性特発性関節炎に適応拡大　
• PPAR作動剤が原発性胆汁性胆管炎用薬として承認　
• 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会　

訂正とお詫び：第1057回のCHMP決定に関する記事の中でアストラゼネカのFluenzについて誤認がありました。3価ワクチンを申請したのは4価配合の必要が無くなったからと推測されます。なぜFluenzだけアジェンダに上がったのか理由は解明できていません。いずれにせよ、お詫びして訂正します。

【今週の話題】

FDA、24/25シーズンのCOVID-19ワクチンにKP.2株を推奨
（2024年6月14日発表）

FDAは承認/EUA（非常時使用認可）されているCOVID-19ワクチンのメーカーに、2024/25年シーズンは、もし可能なら、KP.2株ベースが望ましいと通知した。もし可能なら、という文節が印象的だが、急変更であることや、全メーカーが対応できるとは限らないことに配慮したものと推測される。

既報のように、6月5日に開催されたFDA諮問委員会はJN.1系統に対応することを全員一致で推奨し、非公式ではあるが亜系統であるKP.2ではなくJN.1自体とすることに賛成した。翌日、FDAはJN.1ベースとするようメーカーに通知したが、一週間で方針転換した。

CDC（米連邦疾病管理予防センター）の推定によると、米国で6月8日に終わる2週間の感染例のうち、KP.3株が25％、KP.2株が22.5％と、半数近くを占めた。3ヶ月前には9割超を占めたJN.1は3.1％に低下している。方針転換はこれが理由かもしれない。尤も、メーカー側のin vitro試験ではJN.1ベースのmRNAワクチンでもKP,2ベースでも、JN.1、KP.2、KP.3株の何れにも有効と推定された。どちらでもよいと言えば言えないことはなく、難しい選択だった。

JN.1を選定した欧州等とは食い違ってしまった。また、抗原配合ワクチンを販売するNovavaxはKP.2対応ワクチンの開発が間に合っていない模様なので、米国ではKP.2ベースとJN.1ベースのワクチンが混在することになりそうだ。

リンク： FDAのリリース


FDA、OTCアセトアミノフェンの警告を強化へ
（2024年6月14日発表）

FDAはアセトアミノフェンを配合するOTC薬の添付文書に皮膚副作用警告を記載するよう命じる考え。広聴手続きとして命令案を公表した。文言は、

アレルギー・アラート：アセトアミノフェンは重度皮膚反応を起こすことがある。症状は皮膚発赤、水疱、発疹など。もし皮膚反応が発生したら、使用を止めて速やかに医療を求めること。

アセトアミノフェン服用者に稀だが重い皮膚副作用が発生することは周知の事実であり、FDAは13年に安全性情報を発出、17年には製薬業界向けガイダンスで上記文言の記載を推奨したが、その後もアセトアミノフェンと稀だが重度の皮膚反応の関連が見られるため、警告強化を決めたもの。

リンク： FDAのプレスリリース

【新薬開発】

上海君実、抗PD-1抗体の肝細胞腫試験が成功
（2024年6月11日発表）

Junshi Biosciences（上海君実生物医薬、HKSE：1877）は、toripalimabの第3相肝細胞腫一次治療試験、HEPATORCHで主目的を達成したと発表した。進行性患者をtaripalimab・bevacizumab併用群とsorafenib群に無作為化割付けしてオープン・レーベルでPFS（無進行生存期間、独立放射線学的評価）と全生存期間を比較したところ、どちらも事前に設定された統計学的閾値をクリアした。承認審査機関（複数）に適応拡大申請する考え。

中国で18年に初承認された抗PD-1抗体で、23年には米国でも転移/難治局所進行上咽頭腫の一次治療に化学療法と共に、そして二次治療以降に単剤で、用いることが承認された。

今回の試験は米国承認の根拠となった試験と同様に中国、台湾、シンガポールの施設で実施されたが、治験登録（ClinicalTrials.gov）を見ると、FDAが規制する薬品の研究か、という問いにこちらの試験は否と記されている。おそらく、米国で適応拡大申請する意図はないのだろう。

リンク： 同社のプレスリリース（Globe Newswire）


モデルナ、インフルエンザ兼COVID-19ワクチンの第3相成功
（2024年6月10日発表）

モデルナは、mRNA-1083の第3相試験二本で主目的を達成したと発表した。承認申請に向かおう。

同社のCOVID-19ワクチンSpikevaxと、年内承認申請予定の新規季節性インフルエンザ・ワクチンmRNA-1010の成分を配合した混合ワクチンで、一本は65歳以上を組入れて中和抗体価をSpikevaxとサノフィのFluzone HDの併用と比較、もう一本は50～64歳を対象にSpikevaxとGSKのFluarixの併用と比較した。どちらも非劣性解析が成功し、優越性解析も成功した。

65歳以上の試験ではインフルエンザA(H1N1、A(H3N2)、B/ビクトリア、COVID-19 XBB.1.5株におけるGMR（幾何平均比）が各1.15、1.06、1.12、1.64だった。50～64歳では各1.41、1.38、1.22、1.31だった。B/山形株にも非劣性だったが、流行しなくなったため、WHOなどが2024/25シーズン以降は対応不要と断じている。

COVID-19 JN.1株やKP.2株に対してはどうなのか不明だが、もし対応しているならば、接種が一回で済めばそれに越したことはないので、二種混合、RSV含めた三種混合が実用化されれば都合がよい。

リンク： 同社のプレスリリース


ファイザー、DMD遺伝子療法試験がフェール
（2024年6月12日発表）

ファイザーはデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の遺伝子療法であるPF-06939926（fordadistrogene movaparvovec）の第3相CIFFREO試験で主目的も主要副次的目的も達成できなかったと発表した。サレプタ・セラピューティックス（Nasdaq：SRPT）のElevidys（delandistrogene moxeparvovec-rokl）も加速承認後薬効確認試験がフェールしており、結局、この種の治療は効果がそれほど大きくないのだろう。

PF-06939926は、DMD患者が欠乏するジストロフィンの遺伝子の代わりに短いがある程度機能するミニジストロフィン遺伝子をAAV9（アデノ随伴ウイルス9型）をベクターとして患者の筋細胞に導入する。上記試験は日本を含む10以上の国で4～7歳の歩行可能な、AAV9中和抗体を持たない患者99人を組入れて、52週間の粗大運動機能の変化を偽薬と比較した。主評価項目はNSAA（North Star Ambulatory Assessment）、副次的評価項目は起立時間（time to rise from floor）や10メートル歩行走行テスト。

20年の投与開始以降、筋力低下副作用や死亡例が報告され治験停止やプロトコル変更が実施された。試験薬群の投与が完了した後にも第2相試験の被験者が一名死亡し、偽薬群のクロスオーバーが中断されている。死亡2例の試験薬との関連性は明らかではない。

Elevidysはマイクロジストロフィン増加というサロゲート・マーカーなどに基づき23年に米国で4～5歳限定で加速承認された。市販後薬効試験に当たるEMBARK試験では第2相と同様に4～7歳の歩行可能な患者を組入れて臨床的便益を偽薬群と比較した。主評価項目のNSAAも、副次的評価項目の起立時間や10メートル歩行走行テストもトレンドに留まり有意差はなかったが、サレプタは4～7歳に本承認するよう申請、6月21日までに結果が出る見込み。

薬の評価は偽薬だけでなく現実とも比較する必要があり、大きな効果が望めないとしても、副作用がひどくない限り、患者が望むなら使うのを承認する手もある。アルツハイマー病薬Aduhelm（aducanumab-avwa）の加速承認を推進した神経科学部のヘッドは既に退任したのでme tooと叫んでも認められるとは限らないが、審査担当部署の抵抗を押し切ってElevidysを加速承認した生物学的製剤部門のヘッドは健在なので、もしかしたらファイザーも承認申請できるかもしれない。

リンク： 同社のプレスリリース


コルスバ経口製剤の開発が成功せず、身売りも視野に
（2024年6月12日発表）

Cara Therapeutics（Nasdaq：CARA）はdifelikefalinの経口投与用新製剤の第2/3相KOURAGE-1試験のパートAが期待外れの結果になり、開発を中止すると共に、株主に最善の戦略的オプションを検討すると発表した。背部錯感覚症の成人における中重度掻痒の改善を図ったが、3用量とも、第8週掻痒数値評価スケールが偽薬と大差なかった。2mgの第8週最大掻痒数値評価スケールの改善が偽薬を有意に上回ったPOC試験と食い違う結果になった。

末梢作用性カッパ・オピオイド受容体アゴニストdifelikefalinは透析期腎疾患患者の中重度掻痒の静注用治療薬として21年に米国でKorsuva名で、22年に欧州でKapruvia名で、23年にはライセンシーである丸石製薬のコルスバとして、承認された。米国ではメディケアを所管するCMSが22年4月から2年間、透析医療における包括払いの対象から除外する経過的薬剤費追加還元調整（TDAPA）を付与したが、既に終了したため需要の減少が危惧される。現状で唯一の臨床開発プロジェクトであった本試験のフェールにより、打つ手がなくなった。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認申請】

タグリッソをCRT後維持療法にも申請
（2024年6月10日発表）

アストラゼネカはTagrisso（osimertinib）の適応拡大をFDAに申請し受理されたと発表した。優先審査を受け、審査期限は今年第4四半期とのこと。

新患のEGFRにエクソン19欠損又はエクソン21のL858R変異を持つ切除不能ステージIII非小細胞性肺癌で、治癒化学放射線療法を受けた患者の維持療法を行うもの。第3相LAURA試験でPFS（無進行生存期間、盲検独立中央評価）のハザード・レシオが0.16、メジアン値は偽薬群の5.6ヶ月に対して39.1ヶ月と大変良かった。副次的評価項目の全生存期間は未成熟で、ハザードレシオは0.81（95％信頼区間0.42-1.56）と案外だが、偽薬群の8割が進行判定後に試験薬にクロスオーバーしたことが影響しているのかもしれない。

TagrissoはEGFR阻害剤。結合部位が類薬と異なるためEGFR阻害剤抵抗性の癌にも有効性が見られる。米欧日で15～16年に初承認。

リンク： 同社のプレスリリース

【承認審査・委員会】

FDA諮問委員会、リリーの抗Aベータ抗体を支持
（2024年6月10日開催）

FDAはPCNSDAC（末梢中枢神経系薬諮問委員会）を招集し、イーライリリーが早期症候性アルツハイマー病用薬として承認申請した抗アミロイドベータ（p3-42）抗体、LY3002813（donanemab）について意見を聞いた。FDA側の論点は多かったが、便益が示されているか、という質問にも、便益が危険を上回るか、という質問にも、11人全員が是と答えた。審査期限は今年第1四半期だったが超過しており、いつ結果が出るか不透明。諮問委員会から1ヶ月以内に期限が到来する場合は超過することが多いことから考えると、7月中旬以降になるのではないか。

第3相のTRAILBLAZER-ALZ2試験で76週時点のCDR-SBがベースラインの3.7から1.20低下したが、偽薬群の1.88低下より36％小さかった。論点は、第1に、この試験はPET検査でtau値が一定以下だった患者は除外していること。現実の医療で事前検査を義務付けるのは機会の面でも費用の面でも非現実的で、類薬であるエーザイ/バイオジェンのLeqembi（lecanemab-irmb）がtau検査不要であることを考えると、普及の妨げになる。かと言って、便益が確立していなのに適応とするのは大胆である。

第2に、この試験はアミロイド・ベータが除去されたら投与を止めるプロトコルを採用した。だが、離脱試験は実施されていないので、継続投与と比べて疾病進行リスクが高まらないか、心配だ。現実の医療では医療保険は歓迎するかもしれないが、患者は継続治療を望むかもしれないので、間に挟まれる医療従事者は説得する材料（エビデンス）を欲するだろう。

第3は、Leqembiと同様に、あるいはそれ以上の頻度で、ARIA（アミロイド関連画像異常）が見られること。第4に、本試験はiADR（アルツハイマー病統合評価尺度）という確立したとは言えない尺度を主評価項目としていること（本稿では話を単純化するために副次的評価項目のCDR-SBだけ記した）。

これらの不透明な点を踏まえて尚、諮問委員会は承認を支持した。LeqembiやAduhelm（aducanumab-avwa）の承認を強力に後押した神経科学部門のヘッド、Billy DunnはLeqembi加速承認を置き土産にFDAを去った一方で、諮問委員会のスタンスはAduhelmの諮問委員会の頃より軟化しているように感じられ、両者の立ち位置が逆転したような格好だ。

リンク： Alzforumの記事

【承認】

BMS、NTRK遺伝子融合型固形癌に適応拡大
（2024年6月13日発表）

ブリストル マイヤーズ スクイブは、FDAがAugtyro（repotrectinib）を局所進行/転移/切除不適なNTRK（Neurotrophic tropomyosin kinase receptors）遺伝子融合のある固形癌に加速承認したと発表した。12歳以上の、治療後に再発又は適切な薬がない患者が適応になる。臨床成績は、チロシン・キナーゼ阻害剤による治療歴を持たない患者40人のうち58％がcORR（確認客観的反応率、盲検独立中央評価）、完全反応は15％、反応持続期間のメジアン値は未達で1年持続率は83％だった。治療歴のある48人ではORR50％、完全反応なし、メジアン持続期間は9.9ヶ月だった。

尚、合計症例88人中、非小細胞性肺癌が35人、唾液腺癌が11人、軟組織肉腫9人、甲状腺癌9人だった。

22年にTurning Point Therapeuticsを41億ドルで買収して入手したROS1やTRK、ALKのチロシン・キナーゼ阻害剤。昨年11月に米国で成人の局所進行/転移ROS1陽性非小細胞性肺癌に承認され、日欧でも申請中。

リンク： BMSのプレスリリース


レットヴィモがRET融合陽性甲状腺癌に本承認
（2024年6月12日発表）

FDAはイーライリリーのRetevmo（selpercatinib）のRET融合陽性甲状腺癌における加速承認を本承認に切替えると共に、適応年齢下限を12歳から2歳に引き下げた。全身性治療を必要とする、放射性ヨード不応/不適の進行/転移性癌が適応になる。20年の加速承認時のORR（客観的反応率）解析対象は27人だったが、今回は65人に拡大した。

20年にはRET融合陽性転移非小細胞性肺癌とRET変異陽性進行/転移甲状腺髄様腫も同時に加速承認され、前者は、22年に本承認に切替わったが、この時もORR解析対象が105人から316人に拡大している。加速承認を受けた製薬会社は市販後薬効確認試験で延命またはそれに準じる便益を確認しなければならないが、RET阻害剤などの分子標的薬に関しては、ORR症例数を増やしてデータの信頼性を向上すれば十分のようだ。

尚、イーライリリーはRetevmoの複数の第3相が成功したと発表しており、やがて、全生存期間又は無進行生存期間改善作用が明らかにされるだろう。

リンク： FDAのプレスリリース


ケブザラが多関節型若年性特発性関節炎に適応拡大
（2024年6月11日発表）

Regeneron Pharmaceuticals（Nasdaq：REGN）は、抗IL-6受容体アルファ・サブユニット抗体Kevzara（sarilumab）を活性期pJIA（多関節型若年性特発性関節炎）に用いる適応拡大がFDAに承認されたと発表した。若年性と言っても適応になるのは体重63kg以上のみ。200mgを2週毎に皮下注する。DMARDs（疾患修飾性抗リウマチ薬）と併用可。

エビデンスは薬物動態/薬理学や安全性を検討した試験と他の類似疾患における治験実績のようだ。前者は17年に抗リウマチ薬として承認された時にコミットした小児試験で、治療に十分応答しない2～17歳の患者を組入れて、用量探索フェーズの結果を踏まえて検証的フェーズでは体重30kg以上の42人には3mg/kgを、10kg以上30kg未満の31人には4mg/kgを、2週毎に投与した。レーベルには薬効に関する記載はない。

レーベルによると、体重63kg未満の小児向けに承認されていないのは、承認規格が200mgのシリンジとオートインジェクターだけであるため。

リンク： 同社のプレスリリース


PPAR作動剤が原発性胆汁性胆管炎用薬として承認
（2024年6月10日発表）

イプセンは、FDAがIqirvo（elafibranor）を成人のPBC（原発性胆汁性胆管炎）治療薬として加速承認したと発表した。、UDCA（ursodeoxycholic acid）による治療に十分応答しない患者に追加投与、または、不耐患者に単剤投与する。

80mgを一日一回経口投与した第3相ELATIVE試験で52週生化学的反応率（ALP（アルカリフォスファターゼ）がULN（基準値上限)の1.67倍未満に低下するかベースライン比15％以上減少し、且つ、総ビリルビンがULN以下に低下）が51％と偽薬群の4％を大きく上回った。副次的評価項目の掻痒尺度の改善は有意水準には達しなかった。非代償性疾患を合併したり死亡したりするのを抑制する効果は確立していない。

非代償性肝硬変を合併する患者には推奨されない。警告・注意事項は筋痛/ミオパチー/横紋筋融解症、骨折、胚胎毒性・新生児発達障害、薬物誘導性肝障害、過敏反応、胆道閉塞。

フランスのGenfit（Nasdaq：GNFT）からライセンスしたPPARアルファ作動剤。欧州でも承認申請中。

リンク： 同社のプレスリリース

【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】

PDUFA
24/6/17	MSDのV116（21価肺炎球菌ワクチン）
24/6/21	SareptaのElevidys（delandistrogene moxeparvovec-rokl、DMD年齢制限解除）
24/6/21	BMSのKrazati（adagrasib、KRAS-G12C変異結腸直腸癌）
24/6/21	argenxのVyvgart Hytrulo（efgartigimod alfa and hyaluronidase-qvfc、慢性炎症性脱髄性多発神経障害を追加）
24/6/21	MSDのKeytruda（pembrolizumab、子宮内膜腫一次治療を追加）
24/6/26	Verona PharmaのRPL554（ensifentrine、COPD維持療法）
24/6/26	第一三共のpatritumab deruxtecan（EGFR変異非小細胞性肺癌3次治療）
24/6/28	ジェンマブ/アッヴィのEpkinly（epcoritamab-byspｍ濾胞性リンパ腫3次治療を追加）
24/6/30	Rocket PharmaceuticalsのRP-L201（marnetegragene autotemcel、重度白血球接着不全症1型）
24年7月推	JNJのRybrevant（amivantamab-vmjw、osimertinib歴のあるex19del/L858R NSCLCに適応追加）
24年7月推	ノボ ノルディスクのNN1436（insulin icodec、週一回投与用インスリン）
24年7月	BeiGeneのTevimbra（tislelizumab、未治療食道扁平上皮腫追加）
24/7/7/	Arcutis BiotherapeuticsのZoryve（roflumilast、ADの適応追加）
24/7/19	Phathom PharmaceuticalsのVoquezna（vonoprazan、症候性非びらん性胃食道逆流症を追加）
諮問委員会
24/7/25	ODAC：アストラゼネカのImfinzi（durvalumab、非小細胞性肺癌術前術後補助療法の追加）

今週は以上です。