【ニュース・ヘッドライン】
- リンヴォック、アトピー試験でデュピクセントに連勝
- サノフィ、BTK阻害剤の第3相ITP試験が成功
- GSK、抗PD-1抗体を遺伝子変異の少ない内膜腫にも承認申請
- 劣性栄養障害型表皮水疱症遺伝子治療用薬は承認遅延に
- CHMPが抗癌剤などの承認を支持
- ファイザーの血友病遺伝子治療も承認
- ピブメシリナムが米国でも半世紀遅れで承認
- 小児低グレード神経膠腫用薬が承認
- IL-15融合蛋白がBCG不応筋層非浸潤性膀胱癌に承認
- ビクタルビのレーベルに妊婦・新生児安全性試験のデータが収載
- COVID-19ワクチンの小児における安全性
- 当面の主なFDA審査期限、諮問委員会
【新薬開発】
リンヴォック、アトピー試験でデュピクセントに連勝
（2024年4月25日発表）
アッヴィはJAK1阻害剤Rinvoq（upadacitinib）がアトピー性皮膚炎の後期第3相/第4相LEVEL UP試験で奏効率がリジェネロン/サノフィのDupixent（dupilumab）を有意に上回ったことを明らかにした。4年前に開票した後期第3相試験でも有意に上回ったが、少なくとも今のところ、米国のレーベルにはデータが収載されていない。今度は収載されるのか、注目される。
今回の試験は12歳以上の中重度アトピー性皮膚炎で全身性治療に応答不十分または不適の患者を組入れて16週間治療し、全般的症状と掻痒が完治又はそれに近くまで改善した患者の比率を比較したところ、各群19.9％と8.9％となった。構成する尺度のうち、EASI90（症状兆候尺度が90％以上改善）は各群40.8％と22.5％、WP-NRS0/1（一番重い掻痒の尺度が解消/ほぼ解消）は30.2％と15.5％だった。
Rinvoqの米国のレーベルには、死に至る可能性のある感染症や心血管疾患に関する枠付き警告がある。Dupixentには無い。
リンク： アッヴィのプレスリリース
サノフィ、BTK阻害剤の第3相ITP試験が成功
（2024年4月23日発表）
サノフィはSAR444671（rilzabrutinib）の第3相慢性ITP（免疫性血小板減少症）試験で主目的を達成したと発表した。今年下期に欧米で承認申請する考え。データは学会で発表する。
20年にPrincipia Biopharmaを37億ドルで買収して入手したBTK阻害剤。選択性が高く、既存のBTK阻害剤より忍容性が優れる可能性がある。様々な疾病に開発され、最初に第3相に進んだ天疱瘡はフェール、アトピー性皮膚炎は第2相でフェールしたが、今回、やっと商業化の目途が立った。次は慢性特発性蕁麻疹と結節性痒疹の第3相を年内に開始する予定。
リンク： 同社のプレスリリース
【承認申請】
GSK、抗PD-1抗体を遺伝子変異の少ない内膜腫にも承認申請
（2024年4月24日発表）
GSKは抗PD-1抗体Jemperli（dostarlimab-gxly）の成人の内膜腫（子宮体癌）における限定を解除すべく米国で承認申請し、受理された。優先審査を受け、審査期限は8月23日。
Jemperliは欧米で成人のdMMR（ミスマッチ修復欠損）またはMSI-H（高頻度マイクロサテライト不安定性）の原発性進行・再発内膜腫のフロントライン治療に化学療法と併用することが承認/加速承認されている。化学療法・偽薬併用と比較した第3相RUBY試験では共同主評価項目のうち先に結果が出たPFS（無進行生存期間、治験医評価）のハザードレシオがdMMR/MSI-Hサブグループで0.28と大変良く、それ以外（MMRp/MSS）の患者を含むintent-to-treatベースでも0.64、MMRp/MSSだけの解析でも0.76（95％信頼区間0.592-0.981）と好ましい成績だったが、欧米とも、dMMR/MSI-Hに限定された。
その後、もう一つの主評価項目である全生存期間の解析が成功、昨年10月の発表によると、ハザードレシオはintent-to-treatで0.69、探索的なdMMR/MSI-Hサブグループの解析では0.32、同じくMMRp/MSSだけの解析は0.79（0.602-1.044）だった。
この内容で限定解除が認められるものなのか、よくわからない。最新の解析では95％上限が1を下回ったのだろうか？
リンク： 同社のプレスリリース
【承認審査・委員会】
劣性栄養障害型表皮水疱症の遺伝子治療用薬は承認遅延
（2024年4月22日発表）
Abeona Therapeutics（Nasdaq：ABEO）はEB-101（prademagene zamikeracel、通称 pz-cel）を劣性栄養障害型表皮水疱症（EB)用薬として米国で承認申請したが、PDUFA審査期限より1ヶ月早く審査完了通知を受領した。生産・試験方法に関するバリデーションが不十分と見なされた模様。
栄養障害型EBは真皮と表皮をつなぐ係留線維の構成成分である7型コラーゲンの遺伝子、COL7A1に劣性/優性遺伝による機能喪失変異があり、水疱やびらんが生じやすく、感染症や扁平上皮腫のリスクを伴う。米国の推定患者数は3000人。EB-101は患者のケラチノサイトやその前駆細胞にex vivoでCOL7A1遺伝子を導入、培養して表皮シート化したもの。インディアナ大学と同社が夫々生産したレトロウイルス・ベクターを用いて11人の患者に導入した第3相VIITAL試験で持続的治癒率が81％と、非貼付部位の16％を大きく上回り、共同主評価項目であるWong-Baker FACES疼痛評価尺度も3.07低下対0.90低下で有意な差があった。
栄養障害型EBの治療薬は23年に米国でKrystal Biotech（Nasdaq：KRYS）の局所性遺伝子治療薬Vyjuvek（beremagene geperpavec-svdt）とChiesi Farmaceuticiの白樺抽出物Filsuvez（birch triterpenes）が承認されている。
リンク： Abeonaのプレスリリース
CHMPが抗癌剤などの承認を支持
（2024年4月26日発表）
EUの薬品審査機関であるEMAの医薬品科学的評価委員会、CHMPは、以下の新薬などの承認に肯定的意見を纏めた。順調なら2～3ヶ月以内にEU全域で承認されることになる。
リンク： EMAのプレスリリース
武田薬品がHutchmed（和黄医薬）からライセンスして承認申請したFruzaqla（fruquintinib）は汎VEGFR阻害剤。転移性結腸直腸癌で既に標準的な治療を受け終え、Lonsurf（trifluridine、tipiracil）またはStivarga（regorafenib）に不応または不耐の患者に用いる。臨床試験でメジアン生存期間が7.4ヶ月と偽薬群の4.9ヶ月を上回った。中国では18年、米国では昨年11月に承認され、日本でも申請中。
リンク： EMAのプレスリリース
SOBI（Swedish Orphan Biovitrum）がサノフィからライセンスして申請したAltuvoct（efanesoctocog alfa）は週一回静注用第VIII因子。A型血友病患者の出血の治療や予防に用いる。予防的投与を受けている重度患者を組入れた単群試験で年率出血率が治療前より77％低下した。23年に米国ではAltuviiio名で、日本ではオルツビーオとして、承認された。
リンク： EMAのプレスリリース
イドルシアのJeraygo（aprocitentan）は成人の抵抗性高血圧用薬。肺動脈高血圧治療薬macitentanの代謝物で、エンドテリンAとBの受容体を阻害する。三剤併用しても最大血圧が140mmHg以上の患者を組入れて追加投与した試験で第4週の血圧（オフィスで自動測定器を使用）が15mmHg低下し、偽薬群の11.5mmHg低下を有意に上回った。 主な有害事象は浮腫やヘモグロビン低下など。米国では3月に承認されたところ。
リンク： EMAのプレスリリース
Pierre FabreのObgemsa（vibegron）は成人の過活動膀胱症候群の対症療法。ベータ３アドレナリン受容体を作動し、血管収縮の抑制などに資する。日本ではキョーリンがMSDから権利を取得して開発、18年にベオーバ名で承認を取得した。米国では住友ファーマの子会社のUrovant SciencesがMSDからライセンスして20年にGemtesa名で承認を取得。Pierre FabreはUrovantから欧州などの権利をサブライセンスした。
リンク： EMAのプレスリリース
アストラゼネカのTruqap（capivasertib）は、転移性乳癌の約5割で異常活性化しているPI3K/AKT/mTORカスケードを抑制する汎AKT阻害剤。成人の内分泌療法歴のあるPIK3CA/AKT1/PTEN変異陽性、エストロゲン受容体陽性、her2陰性の局所進行/転移乳癌にfluvestrantと併用する。臨床試験ではメジアンPFS（無進行生存期間）が7.3ヶ月と偽薬・fluvestrant併用群の3.1ヶ月を上回った。米国では昨年11月、日本では今年3月に承認。Astex社（現在は大塚製薬子会社）との創薬提携を通じて創製した。
リンク： EMAのプレスリリース
適応拡大等が支持されたのは以下の通り。
【承認】
ファイザーの血友病遺伝子治療も承認
（2024年4月26日発表）
ファイザーはFDAがBeqvez（fidanacogene elaparvovec-dzkt）を中重度B型血友病の治療薬として承認したと発表した。血液凝固第IX因子の欠乏を補うために、活性の高いPadua変異型第IX因子の遺伝子を、病原性を持たないアデノ随伴ウイルスRh74のカプシドと肝臓特異的プロモータを用いて、患者に導入する。臨床試験では投与後第12週からメジアン1.8年間の追跡期間における出血頻度年率が2.5回と、第IX因子などによる治療を受けていた頃の4.5回から大きく減少した。尚、22年12月のプレスリリースでは各1.3回と4.4回となっているが、観察期間が12ヶ月と今回のデータより短いことが関係しているのかもしれない。有害事象はトランスアミナーゼ上昇など。上記ウイルスに対する抗体を持つ患者は適応外。
14年にSpark Therapeutics（現在はロシュ・グループ）からライセンスしたもの。欧州でも承認申請中。
類薬はCSLがuniQure（Nasdaq：QURE）からライセンスして開発したHemgenix（etranacogene dezaparvovec-drlb）が22年に米国で、23年にはEUでも、承認されている。アデノ随伴ウイルスで肝臓特異的にPadua型遺伝子を導入する枠組みは共通。ファイザーは米国における価格をHemgenix並みの350万ドルとする模様。
リンク： ファイザーのプレスリリース
ピブメシリナムが米国でも半世紀遅れで承認
（2024年4月24日発表）
FDAは英国のUtility TherapeuticsのPivya（pivmecillinam）を成人女性の単純性尿路感染症治療薬として承認した。同薬に感受するEscherichia coli、Proteus mirabilis、そしてStaphylococcus saprophyticusによる感染が適応になる。臨床的・微生物学的複合反応率は偽薬対照試験で62％対10％、実薬対照試験では72％対76％だった。有害事象は悪心や下痢など。禁忌はベータ・ラクタム系抗菌剤に関する重度過敏反応歴、カルニチン欠乏症、ポルフィリン症。
活性成分はデンマークでは1970年代から尿路感染症の標準治療薬として用いられ、米国でもIDSA学会が、もし承認されているならばという前提付きだが、ガイドラインに収載している。日本でも既にGE化している。
同社はLEO Pharmaからライセンスしたpivmecillinamとその活性代謝物である皮下注用mecillinamを米国で開発販売すべく設立された会社。
リンク： FDAのプレスリリース
小児低グレード神経膠腫用薬が承認
（2024年4月23日発表）
FDAはDay One Pharmaceuticals（Nasdaq：DAWN）のOjemda（tovorafenib）を6ヶ月児以上の再発性小児低グレード神経膠腫（pLGG）向けに加速承認した。RAF阻害剤で、BRAFの遺伝子にV600E変異、遺伝子融合、または再編成のある患者が適応になる。pLGGはノバルティスのBRAF阻害剤Tafinlar（dabrafenib）とMEK阻害剤Mekinist（trametinib）の併用も承認されているが、適応は6歳以上のBRAFV600E変異に限られており、経口投与の頻度が週一回ではなく一日二回と多い。
第2相FIREFLY-1試験で評価対象76人中28人が部分反応（腫瘍が50％以上減少）、11人が小反応（25～49％減少）した。メジアン反応持続期間は13.8ヶ月だった。有害事象はラッシュなど。治療期間中は身長の伸びが抑制されるリスクがある。優先審査バウチャを取得した。第3相FIREFLY-2試験は米欧韓でフロントラインの患者を組入れてモノセラピーのORR（完全反応と部分反応）を医師が選んだ化学療法と比較している。
新薬開発は成人向けが先行することが多いが、Day Oneは小児向けを優先する開発方針を取っている。Ojemdaの過去の開発コードは DAY101、MLN2480、TAK-580、BIIB-024、AMG-2112819と多彩で、昔の経緯は把握できていないが、11年に武田薬品のミレニアム子会社がSunesis Pharmaceuticalsからライセンス、19年にDay Oneが武田やSunesisからライセンスした。
リンク： FDAのプレスリリース
IL-15融合蛋白がBCG不応筋層非浸潤性膀胱癌に承認
（2024年4月22日発表）
FDAはAltor BioscienceのAnktiva（nogapendekin alfa inbakicept-pmln）を成人のBCG不応筋層非浸潤性膀胱癌用薬として承認した。BCGと併用で尿路カテーテルを用いて膀胱内に投与する。週一回投与を6週間反復するインダクション（2回目可）を施行し、応答なら持続性を確かめながら最大37ヶ月間投与する。臨床試験ではCR（完全反応率）が62％、その48％が12ヶ月以上持続した。深刻有害事象発生率は16％で、血尿（3％）や心停止（1％）などが見られた。
IL-15のN72D変異体を、IL-15受容体アルファのsushiドメインとIgG1固定領域の複合体と、2対1の比率で結合したもの。NK細胞やCD8陽性細胞、メモリーT細胞を活性化し、免疫抑制的なTreg細胞は刺激しない。
Altor Bioscienceは17年にNantWorks傘下の企業に2.9億ドルで買収・合併され、更に21年に別の傘下企業に買収されたが、両社とも、ImmunityBio（Nasdaq：IBRX）に社名変更している。Altor社の名前を見たのは何年ぶりだろう？
リンク： FDAのプレスリリース
【医薬品の安全性】
ビクタルビのレーベルに妊婦・新生児安全性試験のデータが収載
（2024年4月26日発表）
ギリアド・サイエンシズは、HIV治療用配合剤、Biktarvy（bictegravir、emtricitabine、tenofovir alafenamide fumarate）の米国におけるレーベルに後期第1相妊婦・新生児安全性試験のデータが収載されたと発表した。抗HIV薬は胎盤を通過するものもあるので、薬剤選択の一助になる情報だ。
適応範囲に即して、薬物療法でウイルス抑制に成功していて配合3成分に抵抗性を持たない妊婦33人をBiktarvyにスイッチさせて経過を見たもの。ウイルス抑制が維持され、評価対象となった新生児29人に関しても、出生時と4～8週後のPCR検査でHIV-1が検出されなかった。母子ともに新たな安全性上の懸念は浮上しなかった。
リンク： 同社のプレスリリース
COVID-19ワクチンの小児における安全性
（2024年4月24日発表）
FDAが費用を負担した、COVID-19ワクチンの小児における稀な有害事象に関するコフォート研究の結果が論文発表された。既知のリスクである心筋炎/心膜炎に加えて、2～5歳児において癲癇発作のシグナルが見られた。交絡因子の未調整などの弱点があるため、更なる検討が必要とのこと。
この研究は、23年2～4月までの保険会社の還付請求データを元に、6ヶ月児から17歳までのワクチン接種者約410万人における21種類の有害事象発生状況をCOVID-19流行前と比較した。うち、統計学的シグナルが見られたのは、Comirnatyを接種した12～17歳における心筋炎/心膜炎と、Comirnatyを接種した2～4歳とSpikevaxを接種した2～5歳における癲癇発作だけだった。オッズは不明。
疫学研究では相対リスクを分析するのが一般的だが、受け止める側としては、例えミスリードのリスクがあるとしても、発生率自体の情報も欲しいところだ。熱性癲癇発作の発生数はComirnatyで7,932,684例中76例（10万人当り0.1）、Spikevaxは315,520例中37例（同1.17）となっている。2～5歳ではもっと高いのだろうが、頻発しているわけではないだろう。また、今回の分析対象は安全性だけで、便益は考慮していない。
リンク： Mao Huらの試験論文要旨（JAMA Network Open）
【当面の主なFDA審査期限、諮問委員会】
| 24年4月推 | ロシュのRG6107（crovalimab、発作性夜間ヘモグロビン尿症） |
| 24年4月推 | JNJのSkyrizi（risankizumab-rzaa、潰瘍性大腸炎） |
| 24年4月推 | JNJのBalversa（erdafitinib、FGFR陽性尿路上皮腫本承認切替） |
| 24/4/30 | X4 PharmaceuticalsのX4P-001（mavorixafor、WHIM症候群） |
| 24/4/30 | Neurocrine BiosciencesのIngrezza（valbenazine顆粒製剤、ジスキネジアなど） |
| 24/5/9 | ファイザーのTivdak（tisotumab vedotin-tftv、難治/転移子宮頸癌に本承認切替） |
| 24/5/12 | モデルナのmRNA-1345（RSVワクチン） |
| 24/5/13 | Dynavax TechnologiesのHEPLISAV-B（血液透析中の成人のB型肝炎予防を追加） |
| 24/5/14 | アセンディス・ファーマのTransCon PTH（palopegteriparatide、副甲状腺ホルモン低下症） |
| 24/5/16 | Elevar Therapeuticsのcamrelizumabとrivoceranib（肝細胞腫） |
| 24/5/23 | BMSのBreyanzi（lisocabtagene maraleucel、再発/難治リンパ腫） |
| 24/5/31 | BMSのBreyanzi（lisocabtagene maraleucel、再発/難治マントル細胞腫） |
| 24/6/4 | Catalyst PharmaceuticalsのFirdapse（amifampridine phosphate、LEMSにおける最大1日量を100mgに引き上げ） |
| 24/6/7 | GSKのArexvy（重症RSVリスクを持つ50～59歳に拡大） |
| 24/6/10 | Genfit/イプセンのGFT505（elafibranor、原発性胆汁性胆管炎） |
| 24/6/12 | アムジェンのAMG 757（tarlatamab、小細胞性肺癌3次治療） |
| 24/6/15 | BMSのAugtyro（repotrectinib、NTRK融合型固形癌に適応拡大） |
今週は以上です。
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